CN100406914C - 人工晶状体的钝化方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使人工晶状体表面钝化的方法，所述晶体表面包含反应性Brnsted位点。其常规方法在原始物质上产生改变，呈现与医疗助剂的不期望的相互作用。本发明的目的是描述一种以有利方式钝化和涂布人工晶状体的方法，该方法仅在原始物质上产生极小的改变。上述目的可如下实现：将人工晶状体浸入氟烷基硅烷溶液中，使表面的Brnsted中心因Si-O键的形成而被钝化，所述氟烷基硅烷具有通式R_F-(CH₂)_n-Si-(O-R)₃，其中，R＝H，CH₃，C₂H₅或C₃H₇，氟烷基基团R_F＝CF₃(CF₂)_m，其中m＝3到11，n＝0到4。

Description

人工晶状体的钝化方法

本发明涉及不可逆封闭人工晶状体(intraocular lens；IOL)表面反应性位点的方法。

保护晶体不被来自生物液体和医疗助剂的物质粘连在某些情况下是眼科学上必要的。人工晶状体的材料通常是基于PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)，硅氧烷的塑料，也可以基于其它塑料。绝大部分这类塑料材料具有以下共同特点，它们有部分位点由反应性位点选择性占据，其原因分别是生产过程或是暴露于环境。在这些位点，源自生物液体的物质，尤其是蛋白，以尚不完全为人所知的机制作为表面修饰物质沉积。蛋白和固态表面之间的相互作用尤其依赖于表面内/上的功能基团。在这些位点中，特别是

位点(中心)(例如OH，COO)，可以例如通过反射红外分光光度计量术确定。应用IR-显微镜术已确定OH-基团存在于PMMA晶体内/上以及硅氧烷晶体的内/上。上述两种材料都未显示理想结构状态的OH基团，但正如IR检测所证实的，在真正的结构中存在不同数量的OH基团。

人工晶状体中由其它物质产生的不希望有的占位所引起的另一问题与硅氧烷油粘着(其在硅氧烷油填塞过程中驻留在人工晶状体表面)的清除有关。

表面涂布是防止这种不希望有的沉积常用的方法。因此，可以不同方式应用一种连续的表面膜层涂布，形成至少一个单分子层，如以下实施例所示。

US-A-4,655,770(以下缩写为‘770)描述了对人工晶状体的涂布。

由PMMA制成的晶体的表面经臭氧处理而遭遇相对高浓度的羟基基团后，整个晶体被一种薄的惰性表面层涂布。氨基乙基-N-氨基丙基三甲基氧硅烷和全氟癸酸的反应产物以1∶3的比例作为钝化制剂来应用，其中氟化合物通过初步加工偶联到IOL上，这需要数种协同的化学反应，并且仅在所述表面包含足够OH基团时才能获得成功，所以，增加了臭氧预处理的步骤。

EP-B1-0487418涉及眼科学装置，该装置的表面已在由四氟碳和六氟化硫产生的CF₄-等离子体(plasma)中氟化。在氟化期间，由于表面区域的完全化学转化，表面的物理特性发生改变。

目前市场上氟涂布的晶体是通过CF₄-等离子体化学转化的，例如参照EP-B1-0487418。这样，聚合物的CH键被转化成CF键。因此，人们可以得到具有低表面能量的“特氟龙化”晶体。通过等离子体的处理，所述表面的粗糙性同时降低。

在等离子体处理过程中，多个原子层发生了化学改变。与PMMA相反，硅氧烷还包含Si-O键。这些硅氧烷-氧分子部分可被转化成挥发性的SiF₄。SiF₄的挥发干扰无扭曲的保护层的形成，或导致粗糙性增加。

另一可能性是用“特氟龙-AF”沉浸涂布PMMA晶体，参照WO92/10532。将该多聚全氟化合物溶解在惰性溶剂中，然后通过沉浸方式在表面形成薄层。待溶剂蒸发后，特氟龙层通过粘附作用粘着到所述表面。

但应用特氟龙-AF进行沉浸处理时，用来进行涂布的表面必须是粘着结合良好。硅氧烷中的OH基团(其可因例如制造条件而出现)会使该过程复杂化，因为这些基团具有亲水性。

本发明的目的是提供一种有利钝化和精制人工晶状体的方法，该方法仅对原材料产生极小改变，从而得以维持其优良特性。经过该钝化作用，生物液体，例如蛋白，脂肪等等所产生的占位以及细胞的沉积和增殖能以优于已知现有技术的方式得到预防，与医疗助剂的相互作用也可以得到预防。

本发明权利要求1的方法解决了上述问题。优选实施方案在从属权利要求中限定。

本发明方法的有效主要基于两种机制，即对最终出现的活性表面基团，如OH基团的封闭，和通过选择性氟化作用所产生的杀菌，疏水和疏油特性。由于对

位点的封闭，表面能量因其极性部分的还原(reduction)而降低，但不必对整个表面进行涂布或改变。

而且，本发明是基于这一发现，即用保护性基团仅特异性封闭这些位点就基本足以实现对人工晶状体的钝化，所述位点具有由于制造或储存条件产生的活性表面基团，例如OH或COOH。

已发现上述目标可以通过封闭人工晶状体表面的反应性位点/中心来实现，该方法的特征是将人工晶状体沉浸在如下通式的氟烷基硅烷溶液中：R_F-(CH₂)_n-Si(OR)₃，其中残基R选自下组：H，CH₃，C₂H₅或C₃H₇，氟烷基残基R_F选自CF₃(CF₂)_m，其中m＝3到11，n＝0到4，表面的

位点/中心通过与所述保护性基团结合，形成Si-O键而被钝化。

保护性基团本身具有杀菌、疏油和疏水特性。

与此相关的是，人工晶状体可以是硅氧烷晶体或由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或丙烯酸类树脂所组成的晶体。包含氟烷基硅烷的溶液在使用时略微酸化，溶液中氟烷基硅烷的重量在0.5-2％之间，优选在0.8-1.2％之间。尤其优选的是氟烷基硅烷，其中R_F＝CF₃(CF₂)₅，n＝2，R＝CH₂CH₃。优选，沉浸进行的方式使处理后人工晶状体表面的氟含量在2％-15％之间。本发明的方法，即表面钝化或表面区域的钝化可分别在无任何预处理的情况下进行。

对于氟烷基硅烷，已证明Huls AG的十三氟基三乙氧基硅烷，(商标为Dynasilan

)是适合的。然而，也可用其它的氟烷基三烷氧基硅烷。将晶体浸入含乙醇且略微酸化的1％十三氟辛基三乙氧基硅烷溶液中进行钝化，然后空气干燥。钝化基本含有以下反应：

a)水解硅烷以形成高反应性的硅烷醇基团，

b)使存留的硅烷醇基团与结合到所述表面的OH基团快速反应，在表面形成Si-O共价键。

因此，成功钝化的前提是在任何情况下表面内/上有OH存在。这些OH基团，其中包括COOH的OH基团，可充当十三氟辛基三乙氧基硅烷的锚定点。通常认为，表面内/上包括OH基团的所有材料都适宜于这种沉浸涂布。通过用Dynasilan进行沉浸涂布，氟烷基残基可以偶联到PMMA晶体和硅氧烷晶体的表面。这些保护性的基团被不可逆地化学固定到支持物上，并且由于其特定结构而具有高度的抗性。涂布后表面内/上的氟的含量最可能取决于表面内/上的起始OH基团数量，但比完全涂布所需的值低。

用十三氟辛基三乙氧基硅烷涂布硅氧烷晶体的效力可通过APM(原子显微镜)证实。用Gynasilan涂布对硅氧烷晶体表面粗糙性的改变可以忽略不计。根据现有技术，例如EP-B1-0487418，用十三氟辛基三乙氧基硅烷涂布后，氟结合的类型与结合条件相对应，所述结合条件是在对PMMA人工晶状体进行CF₄等离子体处理后确定的。在十三氟辛基三乙氧基硅烷涂布的表面中，氟的量可高达到CF₄等离子体处理后所得氟量的1/3(36％)。然而，需要注意的是等离子体处理会引起表面的完全变形，而使用十三氟辛基三乙氧基硅烷的情况中仅仅化学活性表面区域(OH)被中和并被不可逆地封闭。

根据用APM图片证实的涂布效力，不得不在本文再次提出，用Dynasian涂布所致的IOL表面粗糙性的改变是可以忽略不计的。

AFM图片中的不同通常是由制备方法所致。然而，涂布或未涂布的晶体可重复地显示完全不同的行为，可用例如BSS(平衡盐溶液)漂洗显示。如果未涂布的硅氧烷晶体用BSS漂洗，那么洗过后BSS小滴仍会粘着在表面上，并通过水分蒸发由所述小滴形成晶体。对已经涂布的晶体而言，即使经过同样的处理，BSS溶液也会滴落下来。当与原始的状态相比较时，所述表面保持不变。晶体的形成被完全阻止。在本发明中可显示，硅氧烷晶体也可以获得表面的精制和钝化。通过简单的沉浸处理，硅氧烷和PMMA的表面都同样可得到良好修饰，而所述表面的化学组成中的缺陷可被特异性地中和。这样以来，就有可能钝化或精制刚性的以及易变形的IOL的表面。

与US-A-4,655,770的主题不同，用本发明的方法完全有可能钝化替代PMMA而作为晶体材料的硅氧烷。用本发明的方法，通过简单的沉浸步骤可实现不同的精制。具体地，可获得具有低能量的表面，其防止细胞的沉积；还可实现光学精制，其中仅仅是特定的位点被钝化，最初人工晶状体的所有有利特征被保留。进一步地，通过偶联到晶体的化合物可获得杀菌的作用。所述人工晶状体表面被化学稳定。本发明的方法可进一步地广泛应用于多种不同的材料，因为不是材料本身，而是真正结构中存在的

位点/中心用于偶联。

本发明方法的另一优点，具体地针对文献‘770的优点是，通过选择性地封闭IOL表面独立存在的

位点/中心，可实现在分子水平上的选择性精制。这样带来的优点是，生理学上可能很关键的分子或分子聚集物从参与化学反应的表面区域长期以较低水平或极微量以及甚至是完全忽略不计的量扩散。由于完全覆盖约10埃至约1μm的厚度，与例如文献‘770的权利要求34相比，可以得出这样的结论，即来源于涂布层的上述物质发生显著长时间的扩散。另外需强调的是，在硅氧烷晶体的情况下，具有明显厚度的附加层对所述晶体的机械特征有不利影响。与PMMA晶体相比，硅氧烷晶体是可变形的或能够折叠，在操作时可以以折叠状态导入，在到达其最终的位置后自我解除折叠。这一过程中所必需的高度变形性当然可通过另外涂布一层完全包绕IOL的涂层而改变，所述涂层可达到如‘770中的10μm厚，从而强烈损害上述变形性。由于强机械压力，所述涂层可产生裂缝，甚至可断裂。

另外，本发明的优点还在于IOL是植入物，这是一种常规手术中最常用的，并因此需要大量提供。因此，通过使用本发明的方法，特异性精制制剂的用量远比完全涂布IOL的用量少，与文献‘770的方法相反，也不必另外进行表面预处理，这种预处理不适用于本发明。

进一步发现应用本发明所使用的氟烷基硅烷类型可以使晶体具有杀菌特性。

为了保证批次的稳定性和批次的一致性，还为了确定植入物制备的必需步骤，不仅必需使佐剂的使用次数(number)和使用量最小化，还必需把通常必不可少的制备步骤限制到最少，与例如文献‘770公开的方法相比，本发明可实现上述目标。

总之，本发明的方法节约成本，不需要完整的反应性表面，不在反应性表面上遗留钝化介质的分解产物。

因此，本发明的方法具有极大的优点，即不必应用表面层，也不必用臭氧腐蚀或通过化学引发过程来进行表面预处理，取而代之的是IOL材料表面的实际结构中存在的OH基团被氟烷基硅烷化合物特异性封闭，即在

中心进行特异性封闭。这样，在所述表面和氟硅烷之间形成了共价键。偶联到所述表面的化合物不仅封闭了导致不期望的相互作用的表面位点，而且还通过单分子组件引起局部疏水化和疏油化而增强了该作用，从而额外抗御上述物质的攻击，并因此被称为保护性基团。

以下实施例用以非限制性描述本发明。

实施例

实施例1

用IR显微镜可确定PMMA和硅氧烷晶体中的OH基团。通过用Dynasilan沉浸涂布，可将氟烷基残基偶联到PMMA晶体和硅氧烷晶体表面。所述涂层是被化学固定到支持物上，并因此具有高度抗性。用XPS检测对该沉浸方法所产生的表面改变进行分析。一些检测结果列于下表：

表1

1：处在Fls或Ols结合状态

为说明用Dynasilan进行氟代硅烷涂布的有效性，在有Dynasilan的情况下进行细胞培养试验。以下是用兔晶体上皮细胞进行的生长试验。

表2

用或不用Dynasilan

涂布的72小时后，多类IOL上的细胞数

(第一轮实验)

表3

用或不用Dynasilan涂布的72小时后，多类IOL上的细胞数

(第二轮实验)

实施例2

用PMMA，硅氧烷和丙烯酸类树脂制备用Dynasilan涂布，温育在含有表皮葡萄球菌(staph epid.)(需氧菌)和疮疱丙酸杆菌(propionibact.acnes)(厌氧菌)的细菌悬液中(108KBE/ml)。然后用标准漂洗方法和超声处理从晶体上除去粘着的细菌，在琼脂板上进行连续稀释后温育并定量，对两种细菌来说，对晶体的钝化导致细菌数量的下降，在硅氧烷晶体上下降54％，在PMMA晶体上下降53％，在丙烯酸类树脂晶体上下降31％。

Claims (15)

1.一种钝化人工晶状体的表面的方法，所述表面包含

位点，该方法的特征在于将人工晶状体浸入到如下通式的氟烷基硅烷溶液中：

R_F-(CH₂)_n-Si(OR)₃，

其中残基R选自：H，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，氟烷基残基R_F是CF₃(CF₂)_m，其中m＝3到11，n＝0到4，由此硅烷通过形成硅烷醇基团而被水解，所剩余的硅烷醇基团通过形成共价的Si-O键与附着在晶状体表面的OH-基团反应，所述表面上的位点通过形成Si-O键而被钝化，按照X射线光电子能谱的测定，人工晶状体的钝化表面具有的氟含量按重量计为：2％≤氟含量＜15％。

2.依照权利要求1的方法，其特征在于所述人工晶状体是硅氧烷晶体。

3.依照权利要求1的方法，其特征在于所述人工晶状体用丙烯酸类树脂制成。

4.依照权利要求3的方法，其特征在于所述人工晶状体用聚甲基丙烯酸甲酯制成。

5.依照权利要求1-4的任一项的方法，其特征在于所述溶液被酸化，并按重量包含0.5％至2％的氟烷基硅烷。

6.依照权利要求1-4的任一项的方法，其特征在于所述溶液被酸化，并按重量包含0.8％至1.2％的氟烷基硅烷。

7.依照权利要求1-4的任一项的方法，其特征在于R_F＝CF₃(CF₂)₅，n＝2并且R＝CH₂CH₃。

8.依照权利要求1-4的任一项的方法，其特征在于所述

位点由OH-基团形成。

9.依照权利要求1-4的任一项的方法，其特征在于

位点由COO-基团形成。

10.人工晶状体，在该人工晶状体表面有氟烷基团，并且该人工晶状体是浸入到如下通式的氟烷基硅烷溶液中的人工晶状体：

R_F-(CH₂)_n-Si(OR)₃，

其中残基R选自：H，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，氟烷基残基R_F是CF₃(CF₂)_m，其中m＝3到11，n＝0到4，由此硅烷通过形成硅烷醇基团而被水解，所剩余的硅烷醇基团通过形成共价的Si-O键与附着在晶状体表面的OH-基团反应，所述表面上的

位点通过形成Si-O键而被钝化，按照X射线光电子能谱的测定，人工晶状体的钝化表面具有的氟含量按重量计为2％≤氟含量＜15％。

11.依照权利要求10的人工晶状体，其特征在于所述人工晶状体含有丙烯酸类树脂。

12.依照权利要求11的人工晶状体，其特征在于所述人工晶状体含有聚甲基丙烯酸甲酯。

13.依照权利要求11或12的人工晶状体，其特征在于R_F＝CF₃(CF₂)₅，n＝2并且R＝CH₂CH₃。

14.依照权利要求10的人工晶状体，其特征在于晶体包括硅氧烷。

15.依照权利要求14的人工晶状体，其特征在于R_F＝CF₃(CF₂)₅，n＝2并且R＝CH₂CH₃。