CN100393318C - 一种积雪苷外用无菌粉剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种积雪苷外用无菌粉剂，由积雪苷组成或与适宜的药用敷料组成的粉剂，制剂中含有效成分0.1%～100%的积雪草总苷(折纯)。制备方法是以药用积雪苷粉末为原料、溶于注射用水，粗滤，加入助溶剂，再加入活性炭，经脱炭过滤后，除菌过滤，添加注射用水至全量，搅均，分装于灭菌西林瓶中，冷冻真空干燥；也可采用灭菌法或大盘冻干法制成无菌粉。本发明在制备中加辅料更少，是一种疗效好、成本低，用于创面的无菌制剂，解决了药物稳定性问题，减少了药物分解产物，提高了药品的质量，延长有效期。便于室温贮藏，保障了人民用药安全，使该药物能在药厂大批量生产，运输方便。
Description
技术领域
本发明属药物制剂，涉及中药提取物的外用制剂，尤其涉及一种积雪草苷的外用固体无菌制剂及其制备方法。
背景技术
积雪草(Centella asiaticaL.Urban)为《中国药典》收载的常用中药，为伞形科积雪草属植物积雪草的干燥全草，始载于《神农本草经》，列为中品，具有清热利湿、解毒消肿的功效，临床上多用于治疗跌打损伤、皮肤病等。
积雪草产于我国的江苏、浙江、广东、福建、广西等多个省市，植物资源极为丰富。积雪苷是运用现代分离技术从中药积雪草中提取分离精制的植物有效成份——积雪草总苷，主含积雪草苷(asiaticoside)和羟基积雪草苷(madecassoside)，其成份的化学结构明确，现代药理药效实验证实，它具有以下功能：能促进伤口愈合，防止粘连，软化、缩小以至避免疤痕，恢复皮肤的平滑及弹性，淡化色素沉着等功能。其药理作用机理主要是激活皮肤上皮细胞，促进正常肉芽组织的形成，使创面迅速愈合；同时它对成纤维细胞的增殖有明显抑制作用，对无秩序的瘢痕疙瘩增生具有抑制和缓解作用，可防止粘连发生和缓解粘连的形成，以达到较好的治疗目的与效果。临床上它已有广泛应用，对静脉功能不良引起的长期不愈下肢溃疡、手术等造成的创伤和肌键粘连、灼烧等因素所致的伤面恢复后形成的增生性瘢痕疙瘩、炎症引起的损伤性粘连、其它因素产生的长期皮肤溃疡、以及硬皮病和皮肤淀粉样变性等均有显著的治疗效果。另外，积雪草总苷还有明显的镇痛和抗炎作用。
由此可见，积雪苷用途广泛，药用价值具有很大潜力，市场前景广泛，有开发利用价值。
以积雪苷为主的积雪草提取物制成的片剂和霜剂已在国内生产，用于促进伤口愈合和疤痕疙瘩的治疗等。片剂等制剂采用口服，不能使药物高浓度的集中在病灶部位，无法充分发挥药效；而霜剂(软膏或乳膏)不易在创面涂布，即使可以涂布也无法保证创面的清洁，易造成创面的感染，在临床上使用受到限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种积雪苷外用无菌粉剂，它是由积雪苷组成或与适宜的药用敷料组成的粉剂，制剂中含有效成分0.1％～100％的积雪草总苷(折纯)。
本发明的积雪苷外用无菌粉剂通过以下技术方案来实现：以药用积雪苷粉末为原料、溶于热的注射用水，溶解后进行粗滤，可减少后续工艺中过滤的操作难度，加入助溶剂，再加入0.1～5％的活性炭.经脱炭过滤后.经除菌过滤，在滤器上添加注射用水至全量，搅均，分装于灭菌西林瓶中，冷冻真空干燥24小时。真空压胶塞，轧盖，得到积雪苷无菌冻干粉剂。助溶剂选用十二烷基硫酸钠或乌洛托品。也可将积雪苷采用灭菌法或大盘冻干法制成无菌粉，在无菌的条件下分装制备而成。
本发明的积雪苷无菌粉剂，在制剂过程中添加辅料更少，是一种疗效好、成本低，用于创面的无菌制剂，解决了长期未能解决的药物稳定性问题，减少了药物分解产物，提高了药品的质量，延长有效期，使制剂的有效期从18个月延长至数年，增加了药物稳定性。便于室温贮藏，保障了人民用药安全，使该药物能在药厂大批量生产。运输方便，解决了药品的市场供应.从而方便了各级医疗单位临床用药的需要。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。
实施例1
制剂组成：62.5g积雪草总苷(折纯)、20.0g十二烷基硫酸钠，注射用水加至1000ml。
制备方法：称取积雪草总苷原料，加入80％的注射用水，加热搅拌使溶解，砂滤棒粗滤，再加入十二烷基硫酸钠，搅拌使溶解，用1mol/L HCl调节pH值至6.0，加入0.2％的针用活性炭，60℃保温30分钟，砂滤棒粗滤，补足溶液，0.45μm膜过滤，0.22μm微孔砂芯精滤，灌装，按设定的冻干曲线进行冻干(参见冷冻干燥表1)，压塞，轧盖，印字包装，产品全检合格后入库，即得外用冻干积雪苷，规格为0.25g/瓶。
本发明制备中，积雪苷的pH值为5.0-6.0，皮肤的pH值在4.5-6.0之间，因此样品的pH值宜呈弱酸性。加入助溶剂可使样品pH值有所上升；当加入活性炭吸附后，pH值也有上升。考虑以上情况，我们在加入助溶剂后，用1mol/LHCl调节pH值至6.0，再加入注射用活性炭吸附，滤过，结果样品pH值达到6.2左右，经加速和长期稳定性试验，结果样品pH很稳定。
冷冻干燥表1
实施例2助溶剂的选择
积雪草总苷含有许多水溶性较差的成分。当加热后，这些成分可以溶解在水中，冷却后又析出。将pH值调到碱性(pH＞9)虽也可以增加这些成分的溶解性，但是考虑到制剂对皮肤的刺激性，调pH值的方法难以在工艺中应用。因此，需要选用适当的助溶剂增加这些成分，特别是有效成分的溶解性。
对多种助溶剂进行了研究。研究方案及结果见表2：
| 助溶剂类别 | 总苷(折纯)加入量 | 助溶剂加入量 | 溶解体积 | 加热溶解情况 | 冷却析出情况 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2.5g | 1.0g | 40ml | 溶解 | 未析出，澄清 |
| 糖精钠 | 2.5g | 1.0g | 40ml | 溶解 | 析出 |
| 葡甲胺 | 2.5g | 1.0g | 40ml | 溶解 | 析出 |
| 乌洛托品 | 2.5g | 1.0g | 40ml | 溶解 | 稍有析出 |
| 柠檬酸钠 | 2.5g | 1.0g | 40ml | 溶解 | 析出 |
| 苯甲酸钠 | 2.5g | 1.0g | 40ml | 溶解 | 析出 |
| 硫脲 | 2.5g | 1.0g | 40ml | 溶解 | 析出 |
| 烟酰胺 | 2.5g | 1.0g | 40ml | 溶解 | 析出 |
| 聚乙二醇4000 | 2.5g | 1.0g | 40ml | 溶解 | 析出 |
| 氨基胍 | 2.5g | 1.0g | 40ml | 溶解 | 析出 |
可见，十二烷基硫酸钠和乌洛托品对积雪草总苷有一定的助溶作用，其它试剂的助溶作用较弱或者没有。进一步对比，十二烷基硫酸钠较乌洛托品的助溶作用更为明显。乌洛托品为防腐药，十二烷基硫酸钠可用作外用制剂的辅料，处方决定选用十二烷基硫酸钠做助溶剂，处方加入量参照FDA对外用辅料的要求＜1.47％。
实施例3制备方法研究
积雪草总苷成分复杂，本发明先用热的注射用水溶解后进行粗滤，可减少后续工艺中过滤的操作难度。后续步骤基本参照中药冻干粉制剂的工艺。
按选定制剂组成及其方法制备三批样品，重现性好，批间一致，达到生产的要求，结果参见表3。
主要设备：Lyo-7.5型冷冻干燥机(上海东富龙科技有限公司)
DGS8/2灌装加塞机
ZG-300轧盖机
表3
| 批号 | 050601 | 050701 | 050702 | 050703 |
| 批量(ml) | 4000 | 4000 | 4000 | 4000 |
| 灌装量(ml) | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 理论量(瓶) | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 实际量(瓶) | 982 | 952 | 937 | 961 |
| 成品率(％) | 98.2 | 95.2 | 93.7 | 96.1 |
实施例4稳定性影响因素研究
1.取实施例1制备的积雪苷外用冻干粉剂，按中国药典2005年版二部附录XI X C药物稳定性试验指导原则进行影响因素考察(高温试验，温度60℃；高湿度试验，相对湿度90％±5％；强光照射试验，照度4500LX±500 Lux，考察指标为性状，pH值，含量和无菌，并与0天作比较。结果见表4：
表4
由上述试验发现，在市售包装条件下，样品在高温、高湿及光照条件下均较稳定。
2.溶液的稳定性
取实施例1制备的积雪苷外用冻干粉剂，溶于10ml无菌水中，分别放于强光4500lx，高温60℃，放置5、10天，考察其性状，pH值，含量和无菌，结果见表5：
表5
结果，强光和高温10天样品溶液稳定。
实施例5
制剂组成：62.5g积雪草总苷(折纯)，注射用水加至1000ml。
制备方法：称取积雪苷原料，加入80％的注射用水，加热搅拌使溶解，砂滤棒粗滤，用1mol/L HCl调节pH值至6.0，加入5％的针用活性炭，60℃保温30分钟，砂滤棒粗滤，补足溶液，0.45μm膜过滤，0.22μm微孔砂芯精滤，灌装，按设定的冻干曲线进行冻干(参数参见表1)，压塞，轧盖，印字包装，产品全检合格后入库。
实施例6
制剂组成：0.5g积雪草总苷(折纯)、45.5g甘露醇，注射用水加至1000ml。
制备方法：称取积雪草总苷原料，加入80％的纯化水，加热搅拌使溶解，砂滤棒粗滤，再加入甘露醇，搅拌使溶解，用1mol/L HCl调节pH值至6.0，加入1％的针用活性炭，60℃保温30分钟，砂滤棒粗滤，纯化水补足至1000ml，0.45μm膜过滤，0.22μm微孔砂芯精滤，灌装，按设定的冻干曲线进行冻干(参数参见表6)，压塞，轧盖，印字包装，产品全检合格后入库。
冷冻于燥表6
实施例7
制剂组成：22.5g积雪草总苷(折纯)、20.0g乌洛托品，注射用水加至1000ml。
制备方法：称取积雪草总苷原料，加入80％的注射用水，再加入乌洛托品，搅拌使溶解，用1mol/L HCl调节pH值至6.0，加入0.5％的针用活性炭，60℃保温30分钟，砂滤棒粗滤，补足溶液，0.45μm膜过滤，0.22μm微孔砂芯精滤，灌装，按设定的冻干曲线进行冻干(曲线参数参见表6)，压塞，轧盖，印字包装，产品全检合格后入库。
实施例8分装灭菌法
取积雪草苷粉碎、对粉碎后的原料再进行过80目筛。过筛后的原料分别装入洁净容器中，配料、混粉，取样检测，出料、用自动粉剂包装机进行分装。Co-60辐照灭菌。印字包装后即得。
实施例9大盘冻干无菌分装法
取积雪草苷1000g用40-80℃5-20L热水溶解，趁热过滤，滤液中加入十二烷基硫酸钠，采用冻干机冷冻干燥。在局部100级的洁净条件下取出干燥品粉碎、过筛、过筛后的原料分别装入洁净容器中，进行分装。印字包装后即得。
实施例10
外用冻干积雪苷对疤痕增生裸鼠模型的疗效和安全性研究
1、材料来源
(1)取实施例1制备的积雪苷外用无菌粉剂，
(2)人增生性疤痕取材于杭州117医院整形外科手术，
(3)裸鼠，单纯T淋巴细胞缺陷型，6～8周，由浙江省试验动物中心提供。
2、主要试剂及仪器
(1)RPMI1640(美国GIBICO)
(2)小牛血清(华美公司提供)
(3)透射电镜(Philps CM10)
(4)青霉素、链霉素等为普通化学纯试剂
3、方法
(1)将手术切下的疤痕切割为5mm×7mm×2mm小块，立即置于RPMI1640+双抗(青霉素100)组织培养液的无菌瓶中；3h后在无菌条件下，将疤痕组织移植于6周龄裸鼠北部肩胛内侧皮下，4周后疤痕生长并保持原有特性，无明显推行性及排异反应，供试验用。
(2)将外用冻干积雪苷配置成下列浓度积雪苷无菌溶液：1.0mg/ml，5.0ug/ml，25mg/ml，250mg/ml。
(3)将疤痕组织大小一致的动物分成5组，每组9只，1～4组为治疗组，分别给予不同浓度的外用冻干积雪苷无菌溶液，第5组为对照组，仅给予0.9％生理盐水，每天3次，连续给药时间为15天。
(4)观察并记录疤痕大小，形态及电镜检查，并进行t检验。
(5)用药前后分别检测裸鼠血、尿常规，血生化、功能等。
4、结果
4.1、外用冻干积雪苷溶液作用后对疤痕大小和形态的作用，参见表7，
表7外用冻干积雪苷溶液作用后裸鼠疤痕大小的测定和形态的观察
*与对照组(第5组)比较。
4.2、外用冻干积雪苷溶液作用后对裸鼠血、尿常规，血生化、功能的测定用药15天后，45只裸鼠全部成活，用药过程中局部无红肿、溃烂、皮疹，血常规、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酐、钾、钠等检测无异常。
5、讨论与分析
通过对疤痕增生裸鼠模型直接给予不同浓度的外用冻干积雪苷溶液，观察其疤痕生长情况和毒性作用，可以得出以下结论：
(1)外用冻干积雪苷对疤痕增生裸鼠模型的疤痕增生有明显的改善作用；
(2)外用冻干积雪苷对疤痕增生裸鼠模型的疤痕增生改善作用呈正向浓度依赖；
(3)给予常规治疗剂量的10倍，没有发现毒性作用。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (3)
1.一种积雪苷外用无菌粉剂，其特征是：制剂由有效成分积雪苷与十二烷基硫酸钠组成，制剂中含折纯重量百分比为0.1％～100％的积雪草总苷。
2.根据权利要求1所述的积雪苷外用无菌粉剂的制备方法，其特征是通过以下技术方案来实现：以药用积雪苷粉末为原料、溶于热水，溶解后进行粗滤，加入助溶剂，再加入0.1～5％的活性炭、脱炭过滤后、菌过滤，添加无菌水至全量，搅匀，分装于灭菌西林瓶中，冷冻真空干燥24小时.真空压胶塞，轧盖，得到积雪苷无菌粉剂。
3.根据权利要求2所述的积雪苷外用无菌粉剂的制备方法，其特征是：将积雪苷采用灭菌法或大盘冻干法制成无菌粉，在无菌的条件下分装制备而成。
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