CN100393316C - 含盐酸哌唑嗪的栓剂及制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种含盐酸哌唑嗪的栓剂,该栓剂包括盐酸哌唑嗪作为活性成分与药用辅料组成的。本发明的栓剂经临床试验表明对前列腺肥大及增生患者有效,并能替代手术治疗,并且栓剂起效快,生物利用度好,在临床有较好的应用价值,本发明提供了制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种含盐酸哌唑嗪的栓剂及制备方法与应用。
背景技术
盐酸哌唑嗪(脉宁平)Prazosin Hydrochloride(minipress),化学名:1-(4-氨基-6,7-二甲氨基-2-喹唑啉)-4-(2-呋喃甲酰基)-哌嗪盐酸盐的药理作用为盐酸哌唑嗪为α-肾上腺素能阻滞剂。
式I
该化合物主要用作治疗高血压药的活性成分。但在欧洲和日本进行的临床试验表明抗高血压药α1-肾上腺素能受体阻滞剂盐酸哌唑嗪对良性前列腺增生(Benign prostatic hypertrophy;B.P.H)能明显地减轻症状,可作为替代手术的新治疗方法,特别是患者的症状未达到必须手术的严重程度或者患者不愿,不能耐受手术者。
英国泌尿专家milroy医师对哌唑嗪的应用进行了研究,在一项对80例BPH患者为期四周的有安慰剂对照的研究中,治疗组排尿速度明显加快,次数减少,虽然>70%患者的症状减轻,但膀胱压力无变化。以后又在93例进行了三个月研究,仍有排尿速度加快和症状减轻的效果,特别是排尿时膀胱压力下降而无残留尿者明显增加,血压无改变。
日本Kondo教授报告一项20例BPH患者的公开研究中,患者症状明显好转,总有效率85%,未见副作用。
前列腺的收缩由α1-肾上腺素能受体控制,前列腺的分泌由毒蕈胆碱能受体控制。α1受体密度在膀胱底部和前列腺最高,这一受体密度的分布有利于α受体阻滞药发挥作用。病人的交感神经的兴奋刺激例如:精神刺激、喝咖啡、吃海鲜、肉盒甚至服咳嗽流鼻涕药麻黄素,苯丙醇胺等因素都可诱发尿潴留。上述表明盐酸哌唑嗪能降低膀胱出口的阻力而不影响平滑肌的收缩,缓解尿道梗阻,使排尿困难症状得以改善,动力性梗阻得到消除。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于采用盐酸哌唑嗪作为活性成分研究设计治疗良性前列腺肥大的速效药物。
本发明提供了一种含盐酸哌唑嗪的栓剂(前列宝栓2号),该栓剂包括下列组成(见表1):
序号 | 品名 | 每枚含量 | 每1万枚含量 |
1 | 盐酸哌唑嗪 | 3.5-5.0mg | 35-50g |
2 | 枸橼酸 | 3mg | 30g |
3 | 月桂氮卓酮 | 40-60mg | 400-600g |
4 | 丙二醇〔1,2〕 | 20mg | 200g |
5 | 吐温80 | 38mg | 380g |
6 | 月桂醇硫酸钠 | 8mg | 80g |
7 | 司盘60 | 20mg | 200g |
8 | 半合成山苍子油脂#36 | 1.40g | 14000g |
理论每枚称重 | 1.53-1.56 | ||
熔点 | 33-35℃ |
本发明的栓剂治疗良性前列腺肥大是基于下列原理:
良性前列腺肥大(B、P、H)患者引起的尿路梗阻与两个因素有关,一个动力性因素,即由于膀胱颈和前列腺平滑肌的神经原性紧张;另一个是静力性因素即由于前列腺体积的增大。
本发明的含盐酸哌唑嗪的栓剂(前列宝栓2号)治疗前列腺肥大的临床应用观察由上海仁济医院试验结果如下:
一、材料与方法
1.病例选择:
26例前列腺肥大患者,年龄51-81岁,平均70.81±7.99岁,病程5-10年,除2例曾发生尿潴留作导尿史外,余均无尿潴留史,所有病例均曾使用前列康。HL286,氟哌酸等治疗,在治疗期间要求病人停止其他药物。
2.药物成份及用药方法:
对照品前列腺宝栓1号采用中医活血化瘀,攻实散结之理论选用各类中药提炼与精制而成,并与合成药结合组成栓剂,经临床验证可能具有抑制纤维组织增生,减轻炎症和局部渗出等消炎作用。使前列腺组织缩小,缓解排尿通畅。
本发明前列宝栓2号
本组病例12例采用前列宝栓1号,14例采用前列宝栓2号,用药方法为早晚各一枚塞人肛门,侧卧20分钟,2个月为一个疗程。
3.观察指标:用药前及用药2个月后分别观察以下诸项:
3.1.临床症状:包括夜尿次数,排尿困难程度,白天尿频尿急症状,血尿,腰痛等。
3.2.肛指检查:根据前列腺大小分成I°(鸡蛋大),II°(鸭蛋大),III°(鹅蛋大)。
3.3.实验室检查包括血象,及肾功能(Bun,Cr)。
3.4.B超测定前列腺大小及残余尿量。
3.5.副反应观察:消化道症状及乳房胀痛反应。
3.6.停药原因分析。
4.统计方法:
观察结果按统计学方法处理:(1)配对资料t检验;(2)样本均数差t检验;(3)符号检验等;
二、结果
1.临床症状:
夜尿次数从药前4.63±4.30次减少到2.47±1.45次,尿射程用药前后不变9例,改善15例,显著改善2例;白天尿频情况,用药前6.29±3.71减少到4.47±1.74次,尿急现象除2例外均有改善。用药前有4例血尿,用药后血尿消失,用药前12例有腰酸痛其中除4例仍有腰痛外,其它8例腰痛已消失(表2)
表2用药前后临床症状观察(X±SD)
临床症状 | 例数(n) | 用药前 | 用药后 | P值 |
夜尿次数(次) | 12(NO.1)14(N0.1)26(总) | 3.375±1.74675.7143±5.50774.6346±4.3048 | 2.3583±0.74162.5714±1.88982.4731±1.4529 | <0.05<0.01<0.01 |
白天尿频次数(次) | 12(NO.1)14(N0.2)26(总) | 5.3333±2.56147.1071±4.40366.2885±3.7126 | 4.4167±1.86884.5143±1.69474.4693±1.7414 | <0.05<0.01<0.05 |
排尿困难程度(例) | 重中轻 | 1079 | 1916 |
2.前列腺的体积改变:
肛检检查,用药前前列腺肥大III°9例,II°11例,I°6例,用药2月后体积12例没有明显变化外,余14例分别减少I°-II°(其中1例减少II°)。用B超测定前列腺大小,19例体积缩小,7例变化不大。其中用1号药前平均前列腺体积71.29-38.50cm3,用药2月后降到57.5g±26.79cm3,用2号药前平均前列腺体积81.29±61.89用药后降到54.59±36.15。P值<0.05。(见表3,表4)
表3用药前后“B”超测定前列腺大小比较(X±SD)
分析结果显示用药后前列腺体积明显缩小,现对资料统计结果(26例)t=2.5177>t 0.05=2.060。P<0.05有显著性差异。
表4用药前后血白细胞密度,肾功能Bun,Cr比较(X±SD)
3.残余尿量,B超测定10例服药前无残余尿者服药后仍无残余尿,另16例中有3例残余尿轻度增多外余13例残余尿明显减少(见表5)
4.药物的副反应:
2例伴腹泻(1号药),2例出现一过性头晕,1例出现四肢无力伴下肢浮肿,5例出现乳房胀痛现象。
5.停药原因分析:
中途停药,5例,其中2例由于腹泻(1号药),2例由于一过性头晕(1号药),1例因效果不佳(2号药)。停药后副反应消失。
采用肛门内用药,不但可减少药物副反应而且用药部位与前列腺体邻近,想必使局部药物浓度提高,是一种较好用药途径,通过临床应用,二种药物都取得较好效果,资料分析表明,前列宝栓2号疗效更好,特别对梗阻程度轻,并伴有感染的前列腺肥大症是值得选择的一种药物。
本发明的含盐酸哌唑嗪的栓剂(前列宝栓2号)治疗前列腺增生的临床应用观察由上海瑞金医院试验结果如下:
一、资料与方法
1.本组26例“前列腺增生”患者均有6月至10年的排尿踌躇、尿流减慢及尿频的临床症状。拒绝手术治疗。同时排除“神经元性膀胱”及“尿道狭窄”病变(见表6)。
表6
2.药物应用及检测方法
停用以往所用任何治疗前列腺增生药物。采用早、晚直肠内各塞一枚栓剂,用药后至少平睡20分钟再起床活动。如有头昏及血压下降,改为晚间一粒塞肛或进一步减量应用。持续用药二月,复查B超及尿流率,急性尿潴留者用药5-7天拔除导尿管,拔管后3天后B超复查,用药前后血常规、血肝功、Cr Bu、胆固醇,三酯、心电图检查。
二、结果
1.对临床症状的影响:一般用药次日到一周后即感排尿情况明显改善,用药后2月,NO1组由平均夜尿4次到1.8次,NO2组由用药前的夜尿平均4.1次到2.3次,膀胱残余尿NO1组用药前平均121.3ml到用药后平均74.5ml,其中4例残余尿,由70-110ml→0。NO2组膀胱余尿由治疗前平均112.4ml到治疗后平均55.9ml,其中3例残余尿由30ml到0。
2.药物对前列腺大小的影响
表7
横径治疗前(平均)mm | 治疗后(平均)mm | |
NO<sub>1</sub>组(13例) | 42-63(52mm) | 40-60(48.8mm) |
NO<sub>2</sub>组(13例) | 42-62(51.3mm) | 41-74(48.6mm) |
B超NO1组横径缩小超过1cm者2例占15.4%。
NO2组横径缩小超过1cm者3例占23.1%。
3.对尿流率影响
4.NO1组及NO2组对患者血Rt,肝功,Cr Bun胆固醇,三酯,心电图无影响。
三、讨论
1.本组均为长期用药,保守治疗,不愿手术患者。停用过去用药换为“前列宝栓”后,患者即感排尿通畅,对6位急性尿潴留而保留导尿者用药5-7天,拔除导尿管后3例有效。(残余尿<50ml)2例部分有效,1例无效。根据下列治疗标准,列出“前列宝栓”疗效如下:
(1)显效:症状明显好转,残余尿消失;尿流率接近正常。
(2)有效:症状好转,残余尿减半;尿流率改善50%。
(3)部分有效:症状好转,残余尿无变化,尿流率稍改善或无变化。
(4)无效:症状及残余尿尿流率均无变化。
“前列宝栓”NO1,显效与有效达92.3%,NO2显效与有效达69.3%,这与该药具有α-肾上腺素能受体的阻滞剂作用,减少膀胱出口阻力。辅加中药及原激素的作用使前列腺体萎缩。致使尿流率改善有关,但NO2组最大流率治疗前后无明显变化,有待进一步研究。
2.付作用
2.1.低血压NO1组3例,NO1组5例,用药后有明显低血压、头昏、胸闷出例改为每晚1粒肛塞,头昏症状消失,但对原有高血压患者能起到一药二用作用。
2.2.乳房胀痛:NO1组3例。停药或减量后症状砂消失。
2.3.大便次数增加,每天2-4次,NO1组4例。
3.“前列宝栓”临床应用对改善症状,减少残余尿有明显效果,用药期间对肝肾功能,血常规,胆固醇及三酯,心电图无影响,但对血压影响占53.8%,对用药后有明显低血压者要及时调整用量。一疗程后药物作用可维持2周左右,停药后症状有回复趋势,建议用维持量。
本发明的前列宝栓剂的使用方法如下:
(1)初次剂量:临睡前使用半枚前列宝栓卧床塞入肛门即可,观察有无“首剂反应”综合症,少数病人初次用前列宝栓出现体位性低血压,头晕心悸、出汗、甚至严重虚脱。卧床休息即可恢复正常。如无反应,则在4-6小时后或第二天给予一次1枚前列宝栓剂量。尿潴留症状解除,增加尿排出量。
(2)经初次剂量使用后:有“首剂反应”者使用1-3天的半枚前列宝栓后,就可按一次1枚前列宝栓使用。病情轻者临睡前使用1枚:病情较重者早、晚各1枚前列宝栓塞入肛门,一般一个月为一疗程,酌情停药一星期,再开始第二疗程。病情症状有明显改善,免除开刀手术之痛苦。
使用禁忌:
(1)前列腺癌患者及必需手术治疗的前列腺肥大患者禁用前列宝栓,因为药物治疗不能代替手术治疗。
(2)凡对本品有过敏者禁忌使用。
本发明的前列宝栓剂的药物动力学结果为:
前列宝栓使用后血药浓度在0.5-1小时内达到峰值,血浆半减期为2-3小时,血浆蛋白结核率高。动物与人的研究表明本品大量被代谢,主要为脱甲基与结合物,大部分随胆汁与粪排泄。
本发明的另一目的是提供了含盐酸哌唑嗪的栓剂(前列宝栓2号)的制备方法,该方法包括下列步骤:
(1)取主药盐酸哌唑嗪在不锈钢粉碎机中粉碎成细粉,过200目筛,保存在密闭避光容器中;
(2)将半合成山苍籽油酯#36,投入夹层锅中蒸气加热85-95℃,直至全部融化,备用;
(3)转型:取盐酸哌唑嗪置一烧杯中,加入丙二醇[1,2]及枸椽酸,手工搅拌,直至盐酸哌唑嗪转化为液态的枸椽酸哌唑嗪,必要时水浴70℃加热,得混合物1;再加表面活性剂吐温-80搅匀得混合物2,加热至95℃;
(4)乳化:取司盘-60与月桂氮卓酮混合,加少量融化的半合成山苍油酯,机械搅拌得混合物3,加热至95℃。另取混合物2,以少量多次逐渐加入混合物3中剧烈搅拌,温度95℃-100℃,半小时后得乳化液混合物4,同时将熔融的半合成山苍籽油脂#36,以等量递升为原则加入混合物4中得混合物5,停止加热,继续搅拌直至药液温度下降至36-37℃,必要时夹层锅中通冷水;
(5)浇模:将混合物5(36-43℃)进行浇模,必要时在栓模上涂液体石蜡;
(6)将铝合金栓模,放入冰箱中,冷却凝结及固化40分钟;
(7)整理:称平均枚量,化验合格后包装。
本发明的栓剂具有下列特点:
(1)距离前列腺靶器官最近,药物在前列腺组织周围浓度最高。克服口服给药,路线长,药物分布在前列腺组织周围浓度低,疗效差的缺点。
(2)药物不经过体循环,不经过消化道尤其是肝脏的解毒组织,所以副反应及毒性相应为小。
(3)盐酸哌唑嗪,体液中溶解度小,生物利用度低,改为枸椽酸处理成枸椽酸哌唑嗪后,溶解度增大,生物利用度高,疗效显然增高。
(4)采用半合成山苍子油酯为栓剂的基质,使水溶性药物快速从栓剂中释放到直肠粘膜壁上,达到速效目的。
(5)药物经栓剂中释放后,经熔化、扩散、渗透达前列腺组织,其中渗透是长期来一个难题。本品采纳月桂氮卓酮(氮酮)高效皮肤渗透剂,疗效成倍增加,更是达到速效目的。
(6)为增加水溶性药物均匀地分散在脂溶性的基质中,加入吐温-80,司盘-60表面活性剂将药物乳化制成乳剂。
具体实施方式
实施例1
取250ml烧杯1只,称取5g盐酸哌唑嗪细粉,加入4g枸橼酸、25g丙二醇〔1,2〕,于70℃水浴上加热,搅拌至液化,然后加入50g吐温-80,搅拌,加热至95℃,得溶液(I),将称有1400g半合成山苍油脂#36的烧杯于水浴上保温85-95℃,搅拌至内容物全部融化,得溶液(II)。
另取2000ml烧杯1只,加入40g司盘-60,60g月桂氮卓酚,加入少量溶液(II),加热至95℃,搅匀,然后将溶液(I)在95-100℃,于剧烈搅拌下分5次逐渐加入,约半小时后成乳化液,此时将余下的溶液(II)渐渐加入,停止加热,继续搅拌,冷却至36-37℃即可灌模,经冷却、固化后脱模,便得所需的栓剂。
实施例2
品名 每枚含量
1 盐酸哌唑嗪 3mg
2 枸橼酸 2.5mg
3 月桂氮卓酮 40mg
4 丙二醇〔1,2〕 20mg
5 吐温80 35mg
6 月桂醇硫酸钠 8mg
7 司盘60 20mg
8 半合成苍子油脂#26 1.4g
理论每枚重量1.53克
熔点33-35℃
制备操作同实施例1。
实施例3
品名 每枚含量
1 盐酸哌唑嗪 6mg
2 枸橼酸 5mg
3 月桂氮卓酮 80mg
4 丙二醇〔1,2〕 40mg
5 吐温80 70mg
6 月桂醇硫酸钠 16mg
7 司盘60 40mg
8 半合成苍子油脂#36 1.4g
理论每枚重量1.65克
熔点33-35℃
制备操作同实施例1。
实施例4
品名 每枚含量
1 盐酸哌唑嗪 8mg
2 枸橼酸 6mg
3 月桂氮卓酮 100mg
4 丙二醇〔1,2〕 40mg
5 吐温80 75mg
6 月桂醇硫酸钠 16mg
7 司盘60 40mg
8 半合成苍子油脂#36 1.4g
理论每枚重量1.68克
熔点33-35℃
制备操作同实施例1。
Claims (3)
1.一种含盐酸哌唑嗪的栓剂,其特征在于该栓剂由下列组分组成:
每枚含量 每1万枚含量
1 盐酸哌唑嗪 3.5-5.0mg 35-50g
2 枸橼酸 3mg 30g
3 月桂氮卓酮 40-60mg 400-600g
4 丙二醇[1,2] 20mg 200g
5 吐温80 38mg 380g
6 司盘60 20mg 200g
7 半合成山苍子油脂#36 1.40g 14000g理论每枚
称重 1.53-1.56
熔点 33-35℃。
2.一种如权利要求1所述的含盐酸哌唑嗪的栓剂的制备方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
(1)取盐酸哌唑嗪在不锈钢粉碎机中粉碎成细粉,过200目筛,保存在密闭避光容器中;
(2)将半合成山苍子油酯#36,投入夹层锅中蒸气加热85-95℃,直至全部融化,备用;
(3)转型:取盐酸哌唑嗪置一烧杯中,加入丙二醇[1,2]及枸椽酸,手工搅拌,直至盐酸哌唑嗪转化为液态的枸椽酸哌唑嗪,必要时水浴70℃加热,得混合物1;再加表面活性剂吐温-80℃搅匀得混合物2,加热至95℃;
(4)乳化:取司盘-60与月桂氮卓酮混合,加少量融化的半合成山苍子油脂#36,机械搅拌得混合物3,加热至95℃,另取混合物2,以少量多次逐渐加入混合物3中剧烈搅拌,温度95℃-100℃,半小时后得乳化液混合物4,同时将熔融的半合成山苍子油脂#36,以等量递升加入混合物4中得混合物5,停止加热,继续搅拌直至药液温度下降至36-37℃,必要时夹层锅中通冷水;
(5)浇模:将混合物5于36-43℃进行浇模,必要时在栓模上涂液体石蜡;
(6)将铝合金栓模,放入冰箱中,冷却凝结及固化40分钟;
(7)整理:称平均枚量,化验合格后包装。
3.一种如权利要求1所述的含盐酸哌唑嗪的栓剂在制备治疗前列腺肥大症药物中的应用。
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