CN100390136C - 非生物的肝素拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的与肝素结合的杯芳烃化合物及其在生物医学领域中的用途，其中R、R1、L和n具有说明书中指出的含义。

Description

非生物的肝素拮抗剂
发明领域
本发明涉及肝素拮抗剂，特别涉及具有杯芳烃(calixarene)结构的鱼精蛋白模拟化合物。
技术背景
肝素是一种属于糖胺聚糖家族的磺化多糖，由于其能增加抗凝血酶抑制在凝血级联反应中涉及的丝氨酸蛋白酶的速率，因而是具有抗凝血活性的化合物[1-2]。
除了具备抗凝血作用，肝素及其类似物硫酸乙酰肝素参予一些过程，例如细胞生长、迁移和分化。实际上，它以游离形式和与蛋白质结合的形式参与肿瘤组织的血管生成和生长[3-7]。
由于具备抗凝血作用，肝素被广泛应用于心循环系统手术介入后的术后方案，以预防血栓栓塞、凝固和血栓发生。它还在涉及使用人造器官的治疗方案中和在器官移植中应用于需要体外血液循环(如血液透析)的操作。在所有这些情况下，必须控制肝素的作用和浓度，有时必须中和以避免致命性的出血。因此，能够抑制肝素或者降低其血浆浓度的分子具有令人感兴趣的治疗意义。
目前，硫酸鱼精蛋白是唯一用于全身治疗肝素过量的化合物。硫酸鱼精蛋白是一种低分子量蛋白质，从某些鱼类的精子细胞中提取出，特征在于存在大量精氨酸残基，使其为强碱性。在pH为6-7时，阳离子形式的鱼精蛋白中和阴离子肝素，形成不溶性和无活性的复合物。但是，有时鱼精蛋白引起如低血压、心动过缓、血小板减少、白血球减少症、过敏性休克等的副作用[8]。
尽管一直致力于开发一种新的、更有效的透析膜[9]，但是抗凝血和任何抗凝血剂过量的中和仍然通过肝素-鱼精蛋白灌注来完成。
因此，需要有比鱼精蛋白更安全的分子，尤其是用于防止透析循环中凝血的其它体外装置，使得在透析患者中的出血危险减至最小。
最近已经报道，多酚大环低聚物，通常称为杯芳烃[13]，可用于合成多功能模拟抗体(US 5,770,380)。
WO 01/70930A2公开了具有杯芳烃、特别是能够结合生长因子的杯[4]芳烃结构的化合物。具体而言，每个杯芳烃单元含有在邻位相互连接的芳基羧酸酯基，形成大环结构。此外，每个杯芳烃单元在羧基对位带有烷氧基取代基，一起形成刚性构型。肽袢(peptidic loop)，优选其中两个氨基酸被3-氨基-苯甲酰氨基置换的六肽袢，与所有或部分羧基基团相连。
发明内容：
现在已经发现：被带有成盐氨基的氨基酸取代的杯芳烃是较鱼精蛋白更有利的肝素配体。
本发明涉及通式(I)的与肝素结合的杯芳烃化合物及其与生理可相容性酸的盐，
Figure C20048002676000051
其中：
R独立地是氢或氨基酸酰基残基，
R1是氢、直链或支链C1-C5烷基，或者是苄基；
L选自CH2、CH2OCH2或S；
n是4至12的整数。
术语“氨基酸”指天然α-氨基酸或者直链或支链脂肪族C2-C8氨基酸。
在式(I)化合物中，酰基残基优选是选自下述的氨基酸的酰基残基：赖氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸、正亮氨酸、甘氨酸。
此外，在式(I)化合物中，n优选为4或8，更优选为8，L优选是CH2，R1优选是丙基。
第一组优选的式(I)化合物为如下定义的式(I)化合物：其中
-基团R独立地是氢或氨基酸的酰基残基，所述的氨基酸选自赖氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸、正亮氨酸、甘氨酸，
-R1是丙基，
-L是CH2，
-n是4。
第二组优选的式(I)化合物为如下定义的式(I)化合物：其中
-基团R独立地是氢或氨基酸的酰基残基，所述的氨基酸选自赖氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸、正亮氨酸、甘氨酸，
-R1是丙基，
-L是CH2，
-n是8。
在第二组中，特别优选是其中所有R基团为赖氨酸酰基残基的化合物，即化合物(Ia)，其中LYS指赖氨酸，
Figure C20048002676000061
对于式(I)化合物的生物用途，R基团中的氨基全部或部份被生理可相容性酸成盐，以阳离子形式存在。
术语“生理可相容性酸”指无机或有机酸，优选选自盐酸、磷酸、柠檬酸、硫酸、乳酸、乙酸。
通常，式(I)化合物的合成包括：
用其中R1如上定义的烷基卤R1X使通式(II)杯芳烃的酚羟基烷基化，
Figure C20048002676000071
其中L和n如上定义，
对位硝基化，同时被叔丁基取代，硝基被还原为氨基，以及用所选择的氨基酸酰化。
式(I)化合物及其盐，特别是其中所有氨基均成盐的化合物(Ia)的盐，可方便地用于生物医学领域，特别是制备用于处理体液的药物组合物和膜或装置、例如透析膜或装置。
因此，本发明的目的还有用于处理体液的药物组合物、膜和装置，其包含式(I)化合物。
药物组合物可采用常规技术和赋形剂和/或载体来制备，例如“Remington′s药物科学手册”(Remington′s Pharmaceutical SciencesHandbook，XVII Ed.Mack出版社，N.Y.，U.S.A.)中所述的那些。
通过一些实施例来更详细地阐明本发明。
实施例
实施例1.化合物(Ia)及其三氟乙酸盐的制备
为了更清楚，反应顺序还在实施例后的流程图中进行解释。在本文中，化合物依照流程图编号。
按照文献[14]所报道的方法合成起始化合物对叔丁基杯[8]芳烃(II)，但也可以通过商业渠道获得。
步骤a)：化合物(IIIa)的合成
在配有冷凝管的圆底烧瓶中，将对叔丁基杯[8]芳烃(II)(10g，7.71mmoles)溶于DMF/THF混合物(1∶3)中，置于80℃温浴，搅拌。混合物中加入NaH(1.850g，77.1mmoles)，30分钟后滴加溶于5ml THF中的碘丙烷(13g，7.52ml，77.1mmoles)。使混合物反应约12小时。减压蒸馏除去大部分溶剂，然后加入100ml 0.1N HCl以除去过量未反应的NaH；经古氏滤器过滤所得沉淀，用10ml甲醇洗涤并干燥。获得12g(产率96％)化合物(IIIa)。
步骤b)：化合物(IVa)的合成
按照先前文献[15]中所报道的有关对叔丁基杯[4]芳烃硝基化的方法获得化合物(IVa)。
将2.5g化合物(IIIa)溶于18ml CH2Cl2中，之后加入15ml冰醋酸，接着滴加10ml硝酸。使反应于室温进行约7小时，然后加入水，减压馏出有机溶剂，过滤所得黄色沉淀。在丙酮中沉淀，获得纯的化合物(IVa)(1g，产率40％)。
步骤c)化合物(Va)的合成
将催化量的C/Pd和H2(2bar)加入1g溶于甲醇/乙酸乙酯(20ml，3∶7)中的化合物(IVa)中。混合物置于室温下搅拌24小时。滤除催化剂，减压蒸除溶剂，得到相应的八氨基-八丙氧基衍生物(Va)(0.85g，产率95％)。化合物以1H-NMR光谱表征：(400MHz，CDCl3，297K)δ0.98(t，J＝7.3Hz，24H)，1.76(q，J＝6.8Hz，16H)，3.69(t，J＝6.5Hz，16H)，3.86(s，16H)，6.17(s，16H).
步骤d)衍生物(Ia)的合成和成盐
在小圆底烧瓶中，将Boc-Lys(Boc)-OH(418mg，1.2mmoles)和1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT，193mg，1.4mmoles)溶于5ml无水DMF中，于室温搅拌。加入5′N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC，270mg，1.3mmoles)，15秒后溶液变成乳白色，表明氨基酸被活化。滴加溶于2ml无水DMF中的八氨基-八丙氧基衍生物(Va)(130mg，0.1mmoles)。反应物搅拌3小时，然后过滤并减压蒸发至干。然后将反应混合物在常压下进行硅胶柱色谱法，采用96∶4至92∶8的CH2Cl2/EtOH进行梯度洗脱。得到302mg酰化中间体衍生物(产率78％)，用三氯乙酸处理1小时，得到相应的盐。化合物用MS、1H和13C NMR光谱进行表征。下文给出1H-NMR光谱信号：(400MHz，DMFd6，297K)δ0.78(t，J＝7.2Hz，CH3，24H)，1.59(m，2xCH2，32H)，1.79(m，CH2，16H)，2.02(m，CH2，16H)，3.03(t，J＝6.5Hz，OCH2，16H)，3.53(m，CH2NH3 +，16H)，3.98(bs，ArCH2Ar，16H)，4.23(bt，J＝6.2Hz，CH，8H)，7.45(s，ArH，16H)，8.42(bs，NH3 +，24H)，8.78(bs，NH3 +，24H)，10.61(s，NH，8H).
实施例2：活性测定
由于化合物(Ia)的盐携带大量正电荷，与来自猪肠粘膜的高分子量肝素(约15,000道尔顿)在水中的比较鉴定分析证明溶液直接凝集，同时形成肝素与合成受体的无活性复合物。使用低分子量肝素(3,000和6,000道尔顿)也得到类似的结果。具体而言，采用总共有16个正电荷的衍生物(Ia)的盐，可能对相对于肝素的活性进行定量。使用核磁共振波谱法作为分析体系，在含水溶液中，1mg盐中和180USP来自猪肠粘膜的肝素，相当于指向相同底物的鱼精蛋白的活性的两倍。
文献：
1.Bjork I.，Lindhal U.“肝素抗凝血作用的机制”，Mol.Cell.Biochem.1982，48，161-182.
2.Kjellen L.，Lindhal U.“蛋白聚糖：结构和相互作用”，Ann.Rev.Biochem.1991，60，443-475.
3.Risau W.“血管生成的机制”，Nature 1997，386，671-674.
4.Hanahan D.，Folkman J.“肿瘤生成期间血管生成开关的模式和出现机制”，Cell1996，86，353-364.
5.Leung D.W.等人，“血管内皮生长因子是分泌的血管生成有丝分裂原”，Science 1989，246，1306-1309.
6.Soncin F.等人，“肝素与人血管生成素的相互作用”，J.Biol. Chem.1997，272，9818-9824.
7.Capila，I.等人，“肝素-蛋白质相互作用”，Angew.Chem.Int. Ed.2002，41，390-412.
8.Porsche R.，Brenner Z.R.“对硫酸鱼精蛋白的变态反应”，Heart&Lung1999，28，418-428.
9.Renaux，J.-L.，Atti，M.“AN69ST透析膜，一种降低全身性肝素化的新途径”，Hemodialysis Technology.Karger：巴塞尔，2002，第137卷，111-119.
10.Hamuro，Y.et al.Angew.Chemie Int.and.Engl.；1997，36，2680-2683.
11.Park，H.S.et al.J.Am.Chem.Soc.1999，121，8-13.
12.Blaskovich，M.A.et al.Nature Biotechnology，2000，18，1065-1070.
13.Reviews：
Figure C20048002676000121
V.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1995，34，713.Ikeda，A.；Shinkai，S.Chem.Rev.1997，97，1713.Gutsche，C.D.Calixarenes Revisited；Royal Society of Chemistry：Cambridge，1998.Calixarenes 2001；Asfari，Z.；
Figure C20048002676000122
V.；Harrowfield，J.；Vicens J.；Eds.；Kluwer：Dordrecht，2001.
14.Munch，J.H.，Gutsche，C.D.Org.Synth.1990，68，243.
15.Verboom，W.et al.J.Org.Chem.1992，57，1313.

Claims (10)

1.通式(I)的与肝素结合的杯芳烃化合物或其与生理可相容性酸的盐，
Figure C2004800267600002C1
其中：
R是直链或支链C2-C8脂肪族氨基酸的氨基酸酰基残基；
R1是丙基；
L是CH2；
n是8。
2.如权利要求1所要求的化合物，其中基团R是氨基酸的氨基酸酰基残基，所述的氨基酸选自赖氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸、正亮氨酸和甘氨酸。
3.如权利要求2所要求的化合物，其中所有R基团均为赖氨酸酰基残基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R基团中的氨基全部或部分被生理可相容性酸成盐。
5.如权利要求3所要求的化合物，其中赖氨酸残基的氨基全部或部分被生理可相容性酸成盐。
6.如权利要求4所要求的化合物，其中赖氨酸残基的氨基全部被生理可相容性酸成盐。
7.药物组合物，含有权利要求1和4至6中任一项的化合物和适宜的赋形剂和/或载体。
8.透析膜或装置，含有权利要求1和4至6中任一项的化合物。
9.权利要求1和4至6中任一项的化合物在制备药物组合物中的用途。
10.权利要求1和4至6中任一项的化合物在制备用于处理体液的膜或装置中的用途。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002254133B2 (en) 2001-03-08 2006-12-21 The University Of Pennsylvania Facially amphiphilic polymers as anti-infective agents
EP2471525A3 (en) 2003-03-17 2012-12-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphllic polymers and oligomers and uses thereof
CN103012213A (zh) 2004-01-23 2013-04-03 宾夕法尼亚州大学理事会 表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途
JP2008531585A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 表面が両親媒性のポリマーおよびオリゴマー、それらの組成物そして癌治療方法におけるそれらの使用
WO2012162789A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 University Of British Columbia Polymers for reversing heparin-based anticoagulation
ITUB20160702A1 (it) * 2016-02-12 2017-08-12 Consiglio Nazionale Ricerche Criogel per la rimozione di eparine ed eparinoidi da soluzioni acquose, fisiologiche e da fluidi biologici, suo processo di preparazione ed usi

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05264531A (ja) * 1992-03-17 1993-10-12 Showa Denko Kk クロマトグラフィー用吸着担体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409959A (en) * 1991-01-29 1995-04-25 Genelabs Incorporated Antithrombotic treatment with calix(n)arene compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05264531A (ja) * 1992-03-17 1993-10-12 Showa Denko Kk クロマトグラフィー用吸着担体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Reversibler Einschlus von Gastmolekuelen in einCalixaendimer. Blake C. Hamann, et al.ANGEW. CHEM.,Vol.108 No.12. 1996
Reversibler Einschlus von Gastmolekuelen in einCalixaendimer. Blake C. Hamann, et al.ANGEW. CHEM.,Vol.108 No.12. 1996 *

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Publication number Publication date
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