CN100379455C - 预防或治疗子宫内膜异位症的药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了对子宫内膜异位症的预防及治疗有效的药物。本发明的子宫内膜异位症的预防或治疗药物含有抗变态反应药作为有效成分。

Description

预防或治疗子宫内膜异位症的药物

技术领域

本发明涉及子宫内膜异位症的预防或治疗药物。

背景技术

子宫内膜异位症，是指子宫内膜或内膜样组织不在其正常部位子宫腔内面，而是出现在子宫外其他部位异位性增生的疾病。由于子宫内膜异位症的病因不明，虽有手术切除粘连、荷尔蒙给药和镇痛剂给药等的治疗，但均是对症疗法，没有一个根本治疗的方法。

发明内容

本发明的目的是提供对预防及治疗子宫内膜异位症有效的药物。

本发明人，采集子宫内膜异位症患者的异位性内膜样组织(子宫内膜异位症材料)和正常者相同部位的组织，通过各种方法进行染色，用显微镜和电子显微镜观察，结果发现，子宫内膜异位症患者的子宫内膜异位症材料有肥大细胞浸润及脱颗粒现象，并且有间质成分增生。这些是I型变态反应典型病症。从而可知子宫内膜异位症本质是变态反应性炎症。于是，本发明人由此考虑到抗变态反应药是否有治疗子宫内膜异位症的可能。将市场上多种抗变态反应药对子宫内膜异位症动物模型给药，调查其治疗效果的结果，如发明人所预想，实验性地证实了抗变态反应药对子宫内膜异位症的症状有明显的抑制作用，从而完成了本发明。

即，本发明提供含有效成分是抗变态反应药的子宫内膜异位症预防或治疗药。并且，本发明提供用于子宫内膜异位症的预防或治疗药制备的抗变态反应药的使用。本发明还提供子宫内膜异位症预防或治疗的方法，该方法包含对子宫内膜异位症患者给予对子宫内膜异位症的预防或治疗有效果的量的抗变态反应药。

本发明首次提供可治疗子宫内膜异位症的、对子宫内膜异位症的预防和治疗有效的药剂。子宫内膜异位症是痛经和不孕症的主要原因之一，而且，子宫内膜异位症患者的数目在急剧增加。本发明对治疗不孕、预防和治疗痛经方面有很大贡献。

根据本发明，可知子宫内膜异位症实质是变态反应性炎症，使子宫内膜异位症的根本治疗和预防成为可能。

实施发明的最佳方案

综上所述，本发明子宫内膜异位症的预防或治疗药物是，在子宫内膜异位症的预防和治疗两方面有效(即，既是治疗药又是预防药，并且也可以作为同时以预防和治疗为目的药物使用)，含有抗变态反应药作为有效成分的药物。

本发明人在世界上首次发现子宫内膜异位症的本质是变态反应性炎症。本发明是基于上述新发现而完成的。通过减轻变态反应症状，能够减轻子宫内膜异位症的症状，因此本发明子宫内膜异位症预防或治疗药中作为有效成分所含的抗变态反应药，也可以采用对变态反应的治疗和/或预防有效的任何的抗变态反应药。

本发明中使用的抗变态反应药，是I型变态反应的反应抑制药物或拮抗药物。包含从肥大细胞中游离化学传递物质的抑制药物、合成酶阻滞药物、化学传递物质拮抗剂(抗组胺药等)。这样的抗变态反应药已知有种种的，包括用于I型变态反应的代表性疾病支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等的治疗、有及没有抗组胺作用的药物。本发明也可以使用这些公知的任何的抗变态反应药。作为可用于本发明的抗变态反应药物的例子，可列举出：色甘酸、曲尼司特、氨来咕司、瑞吡司特、他扎司特、吡嘧司特钾、甲磺司特、酮替芬(ケトチフエン)、苄酞嗪、苯咪唑嗪、特非那定、甲喹吩嗪、依美斯汀、依匹斯汀、阿司咪唑、异丁司特、吡嘧司特、奥扎格雷、塞曲司特、普仑司特(プランルカスト)、依匹斯汀(エピナスチン)，西替利嗪、赛庚啶、扑尔敏、高氯环嗪、羟嗪、吡咯醇胺及它们药理学允许的盐和水合物，但并不限定为这些。这些之中，特别优选依匹斯汀、酮替芬、普仑司特以及它们药理学允许的盐和水合物。

作为药理学允许的盐，可列举出盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐及甲苯磺酸盐等酸加成盐以及活性化合物是酸时的其钠盐、钾盐、钙盐等金属盐，但并不限于这些。

本发明子宫内膜异位症预防或治疗药物，可采用可识别有效成分抗变态反应药的途径给药，作为给药途径，包括经口给药和例如静脉给药、皮下给药、肌肉注射、经肠给药等非经口给药的任何给药方法。通常，经口给药因为便捷而优选。给药量根据患者症状程度和所用抗变态反应药的种类等适宜设定，成人每日给药量，按抗变态反应药活性成分的量计，例如盐酸依匹斯汀的场合，是10mg～20mg左右，对于各种有效成分，在用于变态反应治疗的程度的给药量下是有效的。

子宫肌腺病是指子宫内膜或内膜样组织异位出现在子宫肌层内，是子宫内膜异位症的1种形态，包括在宫内膜异位症内。(《外科病理学》，P713～715，文光堂发行；《临床组织病理学》，P661，杏林书院发行)。

制剂也可采用在医药品领域通常进行的任何的制剂方法。例如，可按常规方法，与乳糖、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇或月桂硫酸钠等添加剂一起造粒、打片制成片剂，但并不限于此。上述各种抗变态反应药是市场上能买到的制剂品，因此本发明可以使用这些制成制剂的抗变态反应药。

抗变态反应药已被用作支气管哮喘、变态反应性鼻炎和变态反应性皮炎等各种针对变态反应的治疗剂，因此，医药品所要求的程度的安全性得到证实。

发明的具体实施方式

以下，根据实施例更具体说明本发明。但本发明并不限于以下实施例。

参考例1：人子宫内膜异位症标本的观察

采集子宫内膜异位症(外在性子宫内膜异位症)患者盆腔内粘连病灶部位。按常法进行苏木精·曙红染色或甲苯胺蓝染色，用光学显微镜观察。观察倍率：苏木精·曙红染色标本为10倍，甲苯胺蓝染色标本为20倍或100倍。将同一组织再按常法进行铀·铅重染色，用3000～5000倍率进行电子显微镜观察。

其结果，子宫内膜异位症患者组织的甲苯胺蓝染色标本观察到肥大细胞的浸润，用电子显微镜观察时，伴随肥大细胞浸润的同时，观察到肥大细胞的脱颗粒，并且观察到间质成分增生的主体胶原纤维。另一方面，正常人的标本，没有观察到肥大细胞的浸润、脱颗粒和胶原纤维。肥大细胞浸润及脱颗粒是I型变态反应的特征。由以上显微镜观察可知，子宫内膜异位症的本质是变态反应性炎症。

比较例1：观察未处置的子宫内膜异位症模型大鼠的子宫内膜异位症标本

子宫内膜异位症模型大鼠根据Michael W.Vernon et al.，FERTILITY AND STERILITY，VOL.44，NO.5，November 1985记载的方法制备。即，按下述方法制备子宫内膜异位症大鼠模型。使8周龄的Sprague-Dwaley大鼠(雌)在12小时明暗交替环境下度过2周后，用七氟醚及盐酸氯胺酮全身麻醉，摘除右子宫角部，制成5×5mm的子宫组织片，将子宫内膜面自身移植使其朝向腹膜。

模型病变达到最大的、模型制作7日后，切除含移植片的腹膜组织至腹肌，采集病灶材料。用这些材料制成光学显微镜标本(苏木精·曙红染色、甲苯胺蓝染色)及电子显微镜标本(铀·铅重染色)，与参考例1一样地，进行光学显微镜观察(苏木精·曙红染色为倍率4倍，甲苯胺蓝染色为倍率20倍)和电子显微镜观察。

其结果，通过甲苯胺蓝染色，观察到肥大细胞的浸润和间质细胞的增生，在电子显微镜观察中，不但观察到肥大细胞的浸润，还观察到嗜酸性球和淋巴球的浸润。

实施例1：盐酸依匹斯汀的治疗效果

采用与比较例1相同的方法制作子宫内膜异位症大鼠模型，模型制成24小时后，给活性成分是盐酸依匹斯汀的抗变态反应药(商品名：アレジオン片，ベ-リンガ-インゲルハイム社)，作为盐酸依匹斯汀，按每天0.04mg/kg体重的给药量，经口给药6天，模型病变最大的、模型制成7日后，切除含移植片的腹膜组织至腹肌，采集病理材料，与参考例1同样地将采集的病理材料染色，用光学显微镜和电子显微镜观察。

其结果，关于肥大细胞浸润，与比较例1的情况比较，观察到明确的抑制效果。另外，在光学显微镜和电子显微镜观察中观察到成纤维细胞调亡，显著地看到间质细胞、尤其是成纤维细胞的凋亡诱发导致的间质细胞增生抑制效果。由此明确了依匹斯汀对治疗子宫内膜异位症是有效的。

实施例2：富马酸酮替芬给药的治疗效果

除用活性成分是富马酸酮替芬的抗变态反应药(商品名：ザジテン、日本チバガイギ-社)代替活性成分是盐酸依匹斯汀的抗变态反应药外，其余进行与实施例1相同的操作。

其结果，关于肥大细胞浸润，与比较例1的场合比较，观察到明确的抑制效果。另外，在光学显微镜和电子显微镜观察中，观察到成纤维细胞调亡，显著地看到间质细胞、尤其是成纤维细胞的凋亡诱发导致的间质细胞增生抑制效果。由此明确了酮替芬对治疗子宫内膜异位症是有效的。

实施例3：普仑司特水合物的治疗效果

除用活性成分是普仑司特水合物的抗变态反应药(商品名：オノンカプセル(onon胶囊)、小野品工社)代替活性成分是盐酸依匹斯汀的抗变态反应药，以及每日给药量作为普仑司特水合物是9mg/kg以外，其余进行与实施例1相同的操作。

其结果，关于肥大细胞浸润，与比较例1的情况比较，观察到显著的抑制效果。肥大细胞浸润的抑制效果比实施例1和实施例2的场合更显著。另外，在光学显微镜和电子显微镜观察中，观察到成纤维细胞调亡，显著地看到间质细胞、尤其是成纤维细胞的凋亡诱发所致的间质细胞增生抑制效果显著。据此明确普仑司特对治疗子宫内膜异位症是有效的。

Claims (2)

1.抗变态反应药用于制备子宫内膜异位症的预防或治疗药物的用途。

2.权利要求1所述的用途，上述抗变态反应药是依匹斯汀、酮替芬或普仑司特、或它们的药理学允许的盐或水合物。