CN100369606C - 含雷替曲塞的包合物及制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含雷替曲塞的包合物，含雷替曲塞的制剂，其包括雷替曲塞，环糊精及药物辅料。本发明的制剂优选为鼻粉剂。
Description
技术领域
本发明涉及含雷替曲塞的包合物，含雷替曲塞的制剂，所述制剂包括雷替曲塞，环糊精及药物辅料。本发明的制剂优选为鼻粉剂。
背景技术
雷替曲塞(Raltitrexed)，化学名：N-[5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲基]-2-噻吩甲酰基-L-谷氨酸，英文化学名：N-[5-[N-(3，4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-6-quinazolinyl-methyl)-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamic Acid化学结构式如下：
分子式：C21H22N4O6S 分子量：458.49
雷替曲塞由英国Zeneca制药公司开发创制，1996年在英国首次上市，商品名为Tomudex。同年在法国上市。1997年在澳大利亚、西班牙、爱尔兰和卢森堡上市。1998年在加拿大和南非上市。雷替曲塞用于治疗晚期结肠直肠癌。其它欧洲国家已提出本品上市申请。此外，雷替曲塞用于治疗头颈部肿瘤、抗激素的前列腺癌、小儿和成人白血病、实体肿瘤及软组织瘤的I～II期研究正在进行。
雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，它的抗肿瘤作用是通过对胸苷合酶的专一抑制而产生。虽然该药的II期和III期临床实验结果表明它与5-氟尿嘧啶的抗肿瘤疗效相似，但是能避免5-氟尿嘧啶产生的毒副反应及复杂的给药方法。使用雷替曲塞治疗者，粘膜炎和白细胞减少症的发生率明显低于5-氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸，而且雷替曲塞具有简便易行的给药方案，每3周一次短期静脉滴注，这将给患者带来便利，产生护理费用和医药费用的节余。体外研究表明，雷替曲塞主动运输进入细胞内很快被大量代谢成一系列聚合谷氨酸，这些代谢物比母药发挥更强的酶抑制作用，且不用继续给药即能潴留在细胞内延长作用时间。
总之，雷替曲塞用于晚期结肠直肠癌治疗的疗效与以5-氟尿嘧啶为基础的治疗疗效相似，且具有较高的耐受性和简单的给药方案。因此，雷替曲塞代表了治疗晚期结肠直肠癌的新进展，提供了较以5-氟尿嘧啶为基础的治疗方案更为便利的选择，具有很大的市场竞争力。
但雷替曲塞的物理化学性质不稳定，对光、湿、热均较敏感，几乎不溶于水，这给该药的临床使用带来极大的困难。目前临床上批准应用的剂型仅为粉针剂，即将雷替曲塞溶解于磷酸氢二钠溶液中，生成盐，另加入支撑剂甘露醇，经冰冻干燥即得2mg/支的冻干粉针。应用时，溶解后与输液合并静脉滴注给药。该剂型虽解决了溶解度问题，但稳定性问题未解决，产品必须在8℃以下条件放置保存，这给该药的临床推广应用带来一定困难。另外，该药在冻干粉针剂中为了解决溶解度问题，是以COO-离子形式用药的，不是分子形式直接作用于癌细胞的，很可能直接影响药效的发挥。因此，解决雷替曲塞的溶解度，提供雷替曲塞的新剂型开发及更好的临床应用是十分必要的。
发明内容
本发明人经研究现发现将雷替曲塞与β-环糊精(β-CD)或其衍生物混合可使雷替曲塞在水中的溶解度提高约200倍(从0.059mg/mL提高到11.990mg/mL)，并进而与其它药用辅料配制成可适用的各种药用制剂形式。
因此，本发明涉及雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物的包合物，其中雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1至1∶10，优选1∶1至1∶3。
本发明涉及含雷替曲塞的制剂，其包括雷替曲塞，β-环糊精或其衍生物及药用辅料，其中雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1至1∶10，优选1∶1至1∶3。
本发明还涉及含雷替曲塞的制剂的制备方法，其包括：a)将β-环糊或其衍生物精制成其饱和溶液；b)将雷替曲塞加入a)中β-环糊精或其衍生物饱和溶液中，搅拌，放置至高温，冷冻干燥，得冻干产物；c)将药用辅料与b)中冻干产物混合。
本发明制备包合物的方法包括：混合研磨法、过饱和水溶液法、搅拌滴加法、超声波法；包合物干燥技术包括：过滤法、冷冻干燥法和喷雾干燥法。
雷替曲塞与β-环糊精投料比例的选择
雷替曲塞与β-CD以不同投料比例制备的包合实验结果
| 雷替曲塞与β-环糊精摩尔比 | 收率(％) | 含量(％) | 饱和溶解度(mg/mL) | 溶解率(％) |
| 1∶11∶1.51∶21∶2.51∶3 | 92.4885.5682.1590.9489.79 | 104.76102.21105.17102.94103.11 | 9.75812.3209.6797.8856.899 | 54.3093.7392.6392.5792.94 |
注：饱和溶解度为25℃，包合物中雷替曲塞在每mL水中溶解的mg数
溶解率(％)＝(包合物中实测的雷替曲塞溶解量/雷替曲塞理论投料量)×100％
本发明使用的β-环糊精为β-环糊精及其衍生物，β-环糊精衍生物包括但不限于羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、葡糖糖基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、酰化-β-环糊精或羟基-β-环糊精。
包合工艺的重现性实验结果见下面表1
表1
包合物制备工艺的重现性考察结果
| 批号 | 收率(％) | 含量(％) | 饱和溶解度(mg/mL) | 溶解率(％) |
| 020818020819020820 | 94.3990.9490.94 | 100.02101.83102.91 | 11.83012.06012.100 | 93.1493.5392.74 |
包合物中的雷替曲塞在水中饱和溶解度为11.99ml/ml，而不包合的雷替曲塞几乎不溶于水，其饱和溶解度为0.059mg/mL，包合物提高了雷替曲塞的溶解度203倍。
包合物的物相鉴定方法有：X-射线衍射法、差热分析法、圆二色谱法、核磁共振谱法、荧光光度法等。本包合物经X-射线衍射法鉴定证明形成了雷替曲塞与β-环糊精的包合物。
附图说明
图1为样品：A+B混合物(雷替曲塞+β-环糊精)，Bβ-环糊精，A雷替曲塞及AB包合物的X射线衍射图
根据本发明，本发明含雷替曲塞制剂中的雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物优选是以它们的包合物形式存在的。
根据本发明，本发明的制剂优选为鼻粉剂，其中鼻粉剂单位剂量中雷替曲塞含量为0.5-40mg，优选2-10mg。
根据本发明，本发明中所用的药用辅料可是制药领域中使用的辅料，其包括但不限于甘露醇、乳糖、右旋糖苷、葡萄糖或氯化钠。
根据本发明，本发明所述的雷替曲塞·β-环糊精包合物鼻粉剂可避免消化道反应和肝脏首过效应，并具有起效快、生物利用度高、脑靶向的特点，每次给药可有0.5mg～40mg雷替曲塞进入体内。脑靶向用于治疗脑部肿瘤，使用方便，安全，有效，顺应性好。
具体实施方式
下面实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1 雷替曲塞的鼻粉剂
成份 用量(g)
雷替曲塞 0.20g
β-环糊精 0.75g
乳糖 2.05g
全量 3.0g/100支
将0.75g β-CD加入蒸馏水中，于80℃水浴搅拌加热，使β-CD完全溶解并生成饱和水溶液；精密称取0.20g雷替曲塞加入前述溶液中，80℃水浴搅拌加热2小时后，停止加热，继续搅拌并放置至室温；将所得溶液进行冰冻干燥32h，冰干产物过80目筛三次即得雷替曲塞与β-CD的包合物。
将2.05g乳糖粉碎过100-120目筛，备用。将上述雷替曲塞包合物和过筛的乳糖以等量递加混合，过60目筛4次，灌装得到雷替曲塞鼻粉剂，2mg/支。
实施例2
雷替曲塞大鼠鼻腔给药与静脉注射体内药物浓度比较雷替曲塞鼻腔溶液剂，10mg/ml(以2.5mg雷替曲塞剂量/kg给予)对照药雷替曲塞静脉注射溶液剂(市购)，1mg/ml(以雷替曲塞剂量2.5mg/kg给予)
试验对象：大鼠(4只/时间点)
试验步骤：鼻腔给药后分别于第5、15、30、60、90、120、240、360min处死大鼠，断头取血，并取不同部位的脑组织。静脉注射给药后分别于第2、5、15、30、60、90、120、240、360min处死大鼠，断头取血，并取不同部位的脑组织。分别测定给药后多个时间点的样品中药物浓度，比较两种制剂给予相同剂量的药物后，血浆及不同部位脑组织中药物的分布情况。根据测定数据分别计算鼻腔给药和静脉注射给药不同部位的AUC以及鼻腔给药后这些部位的绝对生物利用度，结果见表：
表雷替曲塞大鼠鼻腔给药与静脉注射体内药物浓度比较(n＝4)
| 部位 | 时间(min) | 药物浓度(ng/ml或ng/g) | AUC(ng/ml.min) | F(％，AUC<sub>鼻腔给药</sub>/AUC<sub>静脉注射</sub>) | ||
| 鼻腔给药 | 静脉注射 | 鼻腔给药 | 静脉注射 | |||
| 血浆 | 2515306090120240360 | -523±96838±713270±7652278±7851778±1542042±5131298±246948±208 | 27734±323612587±49727407±21024353±15093660±7212997±1361597±51477±94188±55 | 575838 | 751624 | 76.61 |
| 嗅球 | 2515306090120240360 | -1871±686145±531791±10361485±1837582±286341±208297±156564±192 | 300±176128±18124±9NDNDNDNDNDND | 214421 | 2202 | 9737.56 |
| 嗅区 | 2515306090120 | -154±61121±41132±26388±324106±28138±48 | 153±3695±15NDNDNDNDND | 63448 | 525 | 12085.33 |
| 240360 | 182±66180±70 | NDND | ||||
| 大脑 | 2515306090120240360 | -86±15ND110±25201±10899±16105±988±16243±90 | 122±19116±24NDNDNDNDNDNDND | 43880 | 479 | 9160.75 |
| 小脑 | 2515306090120240360 | -NDND77153±57109±1791±896±16131±62 | 166±37155±19NDNDNDNDNDNDND | 35220 | 648 | 5435.19 |
上述数据表明，雷替曲塞鼻腔给药后30min时血药浓度达到峰值3270ng/ml，远低于静脉注射的血药浓度峰值27734ng/ml；而在不同部位脑组织中，各个时间点鼻腔给药的药物浓度均大大高于静脉注射后的药物浓度。雷替曲塞鼻腔给药的血浆绝对生物利用度为76.61％，而在嗅球、嗅区、大脑、小脑部位，雷替曲塞鼻腔给药的生物利用度分别是静脉注射的97、121、92和54倍。说明雷替曲塞鼻腔给药具有良好的脑靶向性。
Claims (4)
1.含雷替曲塞的鼻粉剂，其包括雷替曲塞，β-环糊精或其衍生物及乳糖，其中雷替曲塞与环糊精的摩尔比为1∶1-10，该鼻粉剂单位剂量含0.5-40mg雷替曲塞。
2.权利要求1的鼻粉剂，其中雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1-3。
3.权利要求1或2的鼻粉剂，其中β-环糊精或其衍生物选自：羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、葡糖糖基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、酰化-β-环糊精或羟基-β-环糊精。
4.权利要求3的鼻粉剂，其中鼻粉剂单位剂量含2-10mg雷替曲塞。
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