CN100366291C - 牛羊等反刍动物口蹄疫o、a型双价灭活疫苗 - Google Patents
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Abstract
一种牛羊等反刍动物口蹄疫O、A型双价灭活疫苗,由O型口蹄疫病毒抗原、A型口蹄疫病毒抗原和佐剂按下述重量百分比含量配制而成:抗原,由已灭活的O型口蹄疫病毒抗原OA/58或O/china/99、A型口蹄疫病毒抗原AF/72等量混合而成,抗原占疫苗总量的50~65%,佐剂,由75%白油、7%吐温、18%司班80混合高压灭菌制成,佐剂占疫苗总量的50~35%;本疫苗对口蹄疫易感动物牛、羊、猪安全,适用于不同品种、各种年龄的牛和羊,对牛O、A型口蹄疫的免疫保护率分别为91.3%和100%。对羊O、A型口蹄疫的免疫保护率为100%,一次接种有效免疫持续期6个月,安全性和免疫效力达国际同类产品先进水平。
Description
(一)技术领域
本发明涉及兽医生物制品中牛羊等反刍动物口蹄疫疫苗领域,特别是一种牛羊等反刍动物口蹄疫O、A型双价灭活疫苗。
(二)背景技术
口蹄疫是世界上最重要的动物疫病之一,被国际兽疫局(OIE)列为A类疫病之首,素有″政治经济病″之称,世界各国极为重视,是广泛研究和防制的重点。2000年以来已消灭口蹄疫的日本、韩国、蒙古、英国、法国、荷兰、爱尔兰等国家口蹄疫卷土重来,而与我国毗邻的许多周边国家除了有O型口蹄疫流行外,A型口蹄疫流行占已鉴定病毒型的94%。这不仅给全世界畜牧业经济造成了巨大损失,引起了全球性恐慌,也对我国畜牧业健康、稳定、持续地发展构成了严重威胁。口蹄疫病毒属小RNA病毒科,病毒基因组具有小RNA病毒准种的特性,压力选择导致病毒在毒力和抗原性方面极易变异。根据交叉保护试验已确定了O、A、C、Asia I、SAT I、SAT II、SATIII等7个血清型,型间无交叉保护,型内不同毒株之间的遗传变异可导致抗原差异。口蹄疫是世界性传染病,各国流行的血清型及毒株由于上述原因存在着较大差异,因此,均纷纷研制适合于自己国家的疫苗,以预防和控制口蹄疫这一世界性疫病的流行。综观国际上防制口蹄疫的成功经验,用安全、高效、优质的双价或多价灭活疫苗对易感动物进行预防接种是多血清型口蹄疫综合防制中最有效的措施之一。在灭活疫苗的研制方面,国际上具有代表性的疫苗生产工艺是:″选择适宜的制苗毒株,通过BHK-21细胞悬浮培养法增殖病毒;用二乙烯亚胺(BEI)对病毒抗原进行灭活;用物理或化学方法浓缩、纯化抗原;用矿物油或铝胶佐剂配制疫苗″。我国目前还没有同时预防O、A两型口蹄疫的灭活疫苗。过去研制的牛口蹄疫O-A型双价弱毒疫苗存在反应率高(30%)、反应重,对幼牛、羊及有些品种的牛不能使用等缺点,特别是1岁以下的牛应用后可引起心肌炎而死亡,另外该弱毒对猪是一种强毒,存在潜在威胁。由于与我国毗邻的周边国家O型和A型口蹄疫大肆流行,研制出同时预防O、A两型口蹄疫的高效、安全、可靠的疫苗是预防口蹄疫急需解决的问题。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种可同时预防牛羊等反刍动物O、A两型口蹄疫的高效、安全、可靠的双价灭活疫苗,用于牛羊等反刍动物O、A型口蹄疫的免疫预防。
本发明的目的是这样实现的:
一种牛羊等反刍动物口蹄疫O、A型双价灭活疫苗,其特征在于由O型口蹄疫病毒抗原、A型口蹄疫病毒抗原和佐剂按下述重量百分比含量配制而成:抗原,由已灭活的O型口蹄疫病毒抗原OA/58或O/china/99、A型口蹄疫病毒抗原AF/72等量混合而成,抗原占疫苗总量的50~65%,这三株毒株已于2002年12月31日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心,其中毒株-OA/58的保藏编号为CGMCC No.0872,毒株-AF/72为CGMCCNo.0873,毒株-O/china/99为CGMCC No.0874;佐剂,由75%白油、7%吐温、18%司班80混合高压灭菌制成,佐剂占疫苗总量的50~35%。
上述含量原料按照下述工艺方法和顺序制备而成:
a、制苗材料的制备;
b、病毒的增殖;
c、病毒灭活的程序,包括
c.1过滤;
c.2灭活;
c.3安检;
c.4菌检;
d、疫苗配制程序:采用一步乳化法,即先配制佐剂,其中18%司班80、7%吐温、75%白油,取占疫苗总量35~50%的佐剂加入到乳化器中,不断搅拌,然后在搅拌下缓慢加入占疫苗总量65~50%的抗原,该抗原由已灭活的O型口蹄疫病毒抗原OA/58或O/china/99、A型口蹄疫病毒抗原AF/72等量混合而成,待抗原与佐剂搅匀后,一次性通过均质机乳化而成。
本疫苗对口蹄疫易感动物牛、羊、猪安全,适用于不同品种、各种年龄的牛和羊。成年牛免疫剂量为4ml/头、犊牛和成年羊均为2ml/头(只)、羔羊1ml/只。对牛O、A型口蹄疫的免疫保护率分别为91.3%和100%。经PD50测定,免疫牛对O/china/99毒株攻击的PD50为0.593ml,每剂疫苗含6.75个PD50;对OA/58毒株攻击的PD50为0.634ml,每剂疫苗含6.31个PD50;对AF/72毒株攻击的PD50为0.736ml,每剂疫苗含5.43个PD50。该疫苗对羊O、A型口蹄疫的免疫保护率均为100%。疫苗一次接种有效免疫持续期6个月。2~8℃下保存期12个月。安全性和免疫效力达到国际同类产品先进水平。该疫苗采用的毒种通过对制苗细胞的适应性及毒力测定、免疫原性及抗原广谱性分析、核苷酸序列分析等多项试验选定。疫苗制备结合我国实际,借鉴了国内外同类疫苗先进技术,采用BHK-21传代细胞浓缩培养法繁殖病毒、BEI(二乙烯亚胺)灭活和油佐剂乳化。疫苗区域试验对不同年龄的黄牛、水牛、奶牛、牦牛、西门塔尔牛共计6507头预防接种,疫苗中试对285049头不同年龄的黄牛、水牛和2462只不同年龄的羊只进行预防接种,确证疫苗安全有效。
(四)实施例
实施例1、
一种牛羊等反刍动物口蹄疫O、A型双价灭活疫苗,由已灭活的O型病毒抗原OA/58、A型病毒抗原AF/72(各占疫苗总量的25%),与佐剂(由75%白油、7%吐温、18%司班80混合高压灭菌制成,占疫苗总量的50%)共同配制而成,通过下述工艺方法和顺序实现。
1、毒种选择
1.1、A型毒种:为1972年分离的牛源舌皮毒,代号为AF/72,经中国农业科学院兰州兽医研究所鉴定为A型口蹄疫病毒。将该毒种1∶10000倍稀释后,接种无口蹄疫A型血清抗体的黄牛,应于24~48小时内出现口蹄疫次发性水泡病损;将牛舌皮毒种1∶10稀释后接种2~3日龄乳鼠,应于2~4日内出现明显的麻痹症状并最终死亡,传至2~5代均在22小时内致乳鼠发病死亡;该毒种对牛的半数感染量(ID50)为10-7.0;适应到乳鼠的毒种对乳鼠的半数致死量(LD50)为10-7.0;用该毒种适应BHK-21细胞,在7~12代之内收获病毒的时间缩短到12小时以内,并且TCID50≥10-7.5。经核苷酸序列分析,该毒种与周边国家及我国50~60年代牛源A型口蹄疫分离毒株的同源性在91%以上,在遗传学分类上属相同的基因亚型。
1.2、O型毒种:为1958年分离的牛源舌皮毒,代号为OA/58,经中国农业科学院兰州兽医研究所鉴定为O型口蹄疫病毒。该毒种1∶10000倍稀释后,接种无口蹄疫O型血清抗体的黄牛,于24~48小时内出现口蹄疫次发性水泡病损;将牛舌皮毒种1∶10稀释后接种2~3日龄乳鼠,于2~4日内出现明显的麻痹症状并最终死亡,传至2~5代均在22小时内致乳鼠发病死亡;该毒种对牛的半数感染量(ID50)为10-8.33;适应到乳鼠的毒种对乳鼠的半数致死量(LD50)为10-7.7;用该毒种适应BHK-21细胞,在3~10代之内收获病毒的时间缩短到12小时以内,并且TCID50≥10-8.5。经核苷酸序列分析,该毒种与我国50~60年代牛源O型口蹄疫分离毒株的同源性在90%以上,与O/china/99同源性在86%以上,在遗传学分类上均属相同的基因型。通过细胞中和试验分析该毒种与O/china/99毒株抗原关系密切(r值大于0.94)。
2、增殖病毒的程序
2.1制苗材料的制备:制苗材料为BHK-21单层细胞,细胞种子由中国兽医药品监察所提供,细胞制备所用犊牛血清经检查应无口蹄疫病毒抗体,每批血清均应过滤除菌、无菌检验;各种营养液配制及BHK-21细胞的制备按一股组织培养方法进行;
2.2、病毒的增殖:用15L转瓶BHK-21细胞通过浓缩培养法增殖制苗用病毒抗原,转瓶机转速为10转/小时;在培养过程中镜检转瓶细胞CPE,当达到90%时即可收获病毒液,在-15℃下冻结保存;TCID50≥10-7.5。
3、病毒灭活的程序
3.1、过滤:将冻结的O、A型制苗病毒液分别融化、组批、混合,经60目铜纱网过滤除细胞碎片,用7.5%NaHCO3调PH至7.6,并加200u/ml青、链霉素;
3.2、灭活:给已过滤的O、A型病毒液分别加入BEI,使其浓度达到2mmol/L,在37℃温室或发酵罐夹套水浴循环升温至30℃,将温室或发酵罐夹套水浴的温度调至30℃,并在30℃下O型病毒持续灭活24小时、A型病毒持续灭活26小时,其间每2小时摇振1次,灭活终止期加入2%硫代硫酸钠阻断或不阻断,抽样并置8℃冷库或发酵罐冰盐水保温待检;
3.3、安检:取2~4日龄乳鼠4~5只,颈背部皮下接种灭活病毒液0.2ml/只,每组设健康对照乳鼠2只,接种后与母鼠同罐饲养,连续观察7天,接种与对照乳鼠均全部健活;
3.4、菌检:按中华人民共和国兽药典进行,无细菌生长;
4、疫苗配制程序
采用一步乳化法,即先配制佐剂,其中18%司班80、7%吐温、75%白油,共占疫苗总量50%,加入到乳化器中,不断搅拌,然后在搅拌下缓慢加入占疫苗总量50%的抗原,该抗原由已灭活的O型口蹄疫病毒抗原OA/58和A型口蹄疫病毒抗原AF/72等量混合而成,待抗原与佐剂搅匀后,一次性通过均质机乳化而成;
5、疫苗检验
5.1、物理性状检查:该疫苗为矿物油乳剂型,外观呈白色或淡粉红色略带粘滞性流体。乳剂4000rpm离心15分钟不分层。37℃下存放15日无破乳现象,吸入内径1mm的1ml吸管中,垂直下滴每分钟不小于13滴;
5.2、无菌检验:按中华人民共和国兽药进行,无细菌生长;
5.3、安全检验:用购至非疫区的1岁内查无口蹄疫血清抗体的健康小黄牛2头,肌肉接种疫苗10ml/头,观察10天,不出现口蹄疫症状;
5.4、效力检验:
1)保护率测定:按拟定使用剂量肌肉注射10头查无口蹄疫血清抗体的敏感成年黄牛,免疫30天后,分成2组,一组用10000ID50的O型口蹄疫同源牛舌皮强毒(OA/58或O/china/99)攻击,另一组用10000ID50的A型口蹄疫同源牛舌皮强毒(AF/72)攻击,同时设O、A型病毒攻击对照牛各3头。攻击方法为:每头牛舌背面皮内接种2个点,每点0.1ml。攻击后,12日内每日观察。以攻毒牛舌面以外其它部位不出现次发性病损为保护,反之为不保护。若对照牛3/3发病,免疫牛4/5或以上保护为效检合格;若对照牛2/3发病,免疫牛5/5保护为效检合格。
2)PD50测定:将30头黄牛随机分成2批,每批15头,各批又分成3组,每组5头,各批第1组接种使用剂量的疫苗、第2组接种1/4剂量的疫苗、第3组接种1/10剂量的疫苗。免疫后21天,第一批各组用10000ID50的O型口蹄疫同源牛舌皮强毒(OA/58或O/china/99)、第二批各组用10000ID50的A型口蹄疫同源牛舌皮强毒(AF/72)分别进行攻击。另设O、A型病毒对照牛各2头。攻击方法为:每头牛舌背面皮内接种2个点,每点0.1ml。攻击后10日,内每日观察。以攻毒牛舌面以外的其它部位出现病损为不保护,否则为保护,对照牛则至少3蹄出现病损。根据每组保护动物数量,用Reed-Muench氏法计算该疫苗对攻击毒株的PD50大于或等于3PD50。
实施例2
一种牛羊等反刍动物口蹄疫O、A型双价灭活疫苗,由已灭活的O型病毒抗原O/china/99、A型病毒抗原AF/72(各占疫苗总量的25%),与佐剂(由75%白油、7%吐温、18%司班80混合高压灭菌制成,占疫苗总量的50%)共同配制而成,通过下述工艺方法和顺序实现。
1、毒种选择:
1.1、A型毒种选择:与实施例1相同。
1.2、O型毒种选择:为1999年分离的牛源舌皮毒,代号为O/china/99,经中国农业科学院兰州兽医研究所鉴定为O型口蹄疫病毒。将该毒种1∶10000倍稀释后,接种无口蹄疫O型血清抗体的黄牛,于24~48小时内出现口蹄疫次发性水泡病损;将牛舌皮毒种1∶10稀释后接种2~3日龄乳鼠,于24小时内出现明显的麻痹症状并最终死亡,传至2~5代均在14小时左右致乳鼠发病死亡;该毒种对牛的半数感染量(ID50)为10-9.5;适应到乳鼠的毒种对乳鼠的半数致死量(LD50)为10-8.3;用该毒种适应BHK-21细胞,在3~7代之内收获病毒的时间缩短到10小时以内,并且TCID30应≥10-8.5。经核苷酸序列分析,该毒种在遗传学分类上属“泛亚型”毒株群,与国际上发表的泛亚型毒株的VP1基因核苷酸序列同源性在95%以上;在PK15细胞上连传60代后,主要免疫基因的核苷酸序列与传代前相比同原性为99.22%,说明该毒种的遗传性能稳定。通过细胞中和试验分析该毒种与我国50~60年代牛源O型口蹄疫分离毒株抗原关系密切(r值大于0.92)。
2、增殖病毒的程序
2.1制苗材料的制备:制苗材料为BHK-21单层细胞,细胞种子由中国兽医药品监察所提供,细胞制备所用犊牛血清经检查无口蹄疫病毒抗体,每批血清均过滤除菌、无菌检验;各种营养液配制及BHK-21细胞的制备按一般组织培养方法进行;
2.1病毒的增殖:用15L转瓶BHK-21细胞通过浓缩培养法增殖制苗用病毒抗原,转瓶机转速为10转/小时;在培养过程中镜检转瓶细胞CPE,当达到90%时即可收获病毒液,在-15℃下冻结保存;TCID50≥10-7.5。
3、病毒灭活的程序
3.1、过滤:将冻结的O、A型制苗病毒液分别融化、组批、混合,经60目铜纱网过滤除细胞碎片,用7.5%NaHCO3调PH至7.8,并加200u/ml青、链霉素;
3.2、灭活:给已过滤的O、A型病毒液分别加入BEI,使其浓度达到2mmol/L,在37℃温室或发酵罐夹套水浴循环升温至30℃,将温室或发酵罐夹套水浴的温度调至30℃,并在30℃下O型病毒持续灭活24小时、A型病毒持续灭活26小时,其间每4小时摇振1次,灭活终止期加入2%硫代硫酸钠阻断或不阻断,抽样并置2℃冷库或发酵罐冰盐水保温待检;
3.3、安检:取2~4日龄乳鼠4~5只,颈背部皮下接种灭活病毒液0.2ml/只,每组设健康对照乳鼠2只,接种后与母鼠同罐饲养,连续观察7天,接种与对照乳鼠均应全部健活;
3.4、菌检:按中华人民共和国兽药典进行,无细菌生长。
4、疫苗配制程序
采用一步乳化法,即先配制佐剂,其中18%司班80、7%吐温、75%白油,共占疫苗总量35%,加入到乳化器中,不断搅拌,然后在搅拌下缓慢加入占疫苗总量65%的抗原,该抗原由已灭活的O型口蹄疫病毒抗原O/china/99和A型口蹄疫病毒抗原AF/72等量混合而成,待抗原与佐剂搅匀后,一次性通过均质机乳化而成。
5、疫苗检验
5.1、物理性状检查:该疫苗为矿物油乳剂型,外观呈白色或淡粉红色略带粘滞性流体。乳剂4000rpm离心15分钟不分层。37℃下存放15日无破乳现象,吸入内径1mm的1ml吸管中,垂直下滴每分钟不小于13滴;
5.2、无菌检验:按中华人民共和国兽药进行,无细菌生长;
5.3、安全检验:用购至非疫区的1岁内查无口蹄疫血清抗体的健康小黄牛2头,肌肉接种疫苗10ml/头,观察10天,不出现口蹄疫症状。
5.4、效力检验:同实施例1。
Claims (2)
1.一种牛羊反刍动物口蹄疫O、A型双价灭活疫苗,其特征在于由O型口蹄疫病毒抗原、A型口蹄疫病毒抗原和佐剂按下述重量百分比含量配制而成:
抗原,由已灭活的O型口蹄疫病毒抗原OA/58或O/china/99、A型口蹄疫病毒抗原AF/72等量混合而成,抗原占疫苗总量的50~65%,毒株-OA/58的保藏编号为CGMCC No.0872,毒株-AF/72的保藏编号为CGMCC No.0873,毒株-O/china/99的保藏编号为CGMCC No.0874;
佐剂,由75%白油、7%吐温、18%司班80混合高压灭菌制成,佐剂占疫苗总量的50~35%。
2.根据权利要求1所述的一种牛羊反刍动物口蹄疫O、A型双价灭活疫苗,其特征在于按照下述工艺方法和顺序制备而成:
a、制苗材料的制备;
b、病毒的增殖;
c、病毒灭活的程序,包括:
c.1过滤;
c.2灭活;
c.3安检;
c.4菌检;
d、疫苗配制程序:采用一步乳化法,即先配制佐剂,其中18%司班80、7%吐温、75%白油,取占疫苗总量35~50%的佐剂加入到乳化器中,不断搅拌,然后在搅拌下缓慢加入占疫苗总量65~50%的抗原,该抗原由已灭活的O型口蹄疫病毒抗原OA/58或O/china/99、A型口蹄疫病毒抗原AF/72等量混合而成,待抗原与佐剂搅匀后,一次性通过均质机乳化而成。
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牛O-A型口蹄疫双价灭活苗研究. 王永录等.中国兽医科技,第27卷第1期. 1997 * |
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