CN100357446C - 维生素c的微生物生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用微生物从不同的底物来生产维生素C的方法，所述底物例如是D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮(L-sorbosone)或L-古洛糖，所述微生物选自由Gluconobacter oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)、具有Gluconobacter oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)的鉴定特征的属于Gluconobacter属的微生物以及它们的突变体所构成的组。

Description

维生素C的微生物生产方法
技术领域
本发明涉及对L-抗坏血酸(维生素C)的微生物生产。
背景技术
维生素C，对人类来说是一种非常重要且必不可少的营养因子，可以通过所谓的“Reichstein方法”对其进行商业生产，所述“Reichstein方法”是技术上成熟的公知方法。然而，该方法包含很多复杂的步骤，而且总产量上的任何提高都是难于获得的。因此，人们已经提出了很多建议，企图减少步骤的数量和/或提高总产量。
发明内容
本发明提供了从D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖来生产维生素C的方法，所述方法通过在含有D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖的水性营养培养基上培养微生物来进行，所述微生物选自Gluconobacter oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)菌株、具有Gluconobacter oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)的鉴定特征的属于Gluconobacter属的微生物以及它们的突变体；所述方法还包括从发酵培养基中分离和纯化出维生素C。
更具体地，本发明提供了从D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖来生产维生素C的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)在含有D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖的水性营养培养基上培养微生物，其中，所述微生物选自由Gluconobacteroxydans DSM 4025(FERM BP-3812)、具有Gluconobacter oxydans DSM4025(FERM BP-3812)的鉴定特征的属于Gluconobacter属的微生物以及它们的突变体所构成的组，和
(b)从发酵培养基中分离和纯化出维生素C。
具体实施方式
在一种优选的实施方式中，通过上面定义的方法从L-古洛糖或L-山梨糖酮来生产维生素C。一种更加优选的实施方式是从L-古洛糖来生产维生素C的方法，所述从L-古洛糖来生产维生素C的方法包括如下步骤：
(a)在含有L-古洛糖的水性营养培养基上培养微生物，其中，所述微生物选自由Gluconobacter oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)、具有Gluconobacter oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)的鉴定特征的属于Gluconobacter属的微生物以及它们的突变体所构成的组，和
(b)从发酵培养基中分离和纯化出维生素C。
本发明还提供了从D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖来生产维生素C的方法，所述方法包括将D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖在反应混合物中与选自Gluconobacter oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)、具有Gluconobacter oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)的鉴定特征的属于Gluconobacter属的微生物以及它们的突变体的微生物相接触，以及从反应混合物中分离和纯化出维生素C。
根据《布达佩斯条约》的规定，G.oxydans DSM 4025于1987年3月17日被保藏在Gttingen(德国)的Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ)，编号为DSM No.4025。送交保藏者是东方科学仪器进出口集团有限公司，其是为中华人民共和国北京市三里河路52号的中国科学院微生物研究所而送交的。有效的送交保藏者是所述的研究所，其完整地址是中国人民共和国北京市海淀区中关村中国科学院微生物研究所，100080。
此外，该菌株的传代培养物也已于1992年3月30日被保藏在National Institute of Advanced Industrial Science and Technology(AIST)，Tsukuba Central 6，1-1-1 Higashi，Tsukuba，Ibaraki 305-8566，Japan，这也是根据《布达佩斯条约》的规定，保藏编号为FERM BP-3812。送交保藏者是Nippon Roche K.K.，6-1，Shiba 2-chrome，Minato-ku，Tokyo 105-8532Japan。该传代培养物也可用于本发明。
可以通过对Gluconobacter oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)或具有Gluconobacter oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)的鉴定特征的属于Gluconobacter属的微生物的细胞进行处理，来获得它们的突变体，所述处理是通过例如紫外线辐射或X射线辐射，或是化学诱变原例如氮芥或N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine)来进行的。
应当理解，“Gluconobacter oxydans”还包括：由《国际原核生物命名法规》(International Code of Nomenclature of Prokaryotes)所定义的，此物种的具有相同物理-化学属性的同物异名体(synonym)或基原异名体(basonym)。
可以使用微生物的任何形式，直接对底物发挥作用，所述形式例如是静止细胞、丙酮处理过的细胞、冻干细胞、固定细胞等。通过使用通气，可以采用任何已知的用于微生物培养的技术，搅拌型深层发酵罐是特别优选的。用于进行反应的优选的细胞浓度范围是从每ml湿细胞质量为大约0.01g至每ml大约0.7g湿细胞，优选从每ml大约0.03g湿细胞至每ml大约0.5g湿细胞。
培养可以在pH为4.0至9.0下进行，其中，大约5.0至8.0的pH值是优选的。培养时间根据将用到的pH、温度和营养培养基而变化，其优选是大约1至5天，最优选是大约1至3天。用于开展培养的优选温度是大约13℃至大约36℃，更优选是18℃至33℃。从使用液体培养基的培养中可以获得优选的结果。
因此，本发明的一个方面提供了从D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖来生产维生素C的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)在含有D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖的水性营养培养基上培养微生物，其中，所述微生物选自由Gluconobacteroxydans DSM 4025(FERM BP-3812)、具有Gluconobacter oxydans DSM4025(FERM BP-3812)的鉴定特征的属于Gluconobacter属的微生物以及它们的突变体所构成的组，和
(b)从发酵培养基中分离和纯化出维生素C；
其中，该方法于pH在大约4.0至大约9.0的范围内，温度范围为从大约13℃至大约36℃的情况下，进行1至5天。
在一种优选的实施方式中，该方法在pH为大约5.0至大约8.0的范围内，温度范围为从大约18℃至大约33℃的情况下，进行1至3天。
作为用于培养微生物的营养培养基，任何包括碳源、氮源、其它无机盐、小量其它营养物以及矿物质、维生素等可被所述微生物利用的其它物质的水性营养培养基都可以使用。在培养基中可以适当地包括若干通常用于使微生物更好地生长的营养物质。
通常要求所述培养基中含有下述营养物：可被吸收的碳源，除可转化成维生素C的碳源外，还有例如甘油、D-甘露醇、赤藻糖醇、核糖醇、木糖醇、阿糖醇、肌糖醇、半乳糖醇、D-核糖、D-果糖、D-葡萄糖和蔗糖；以及可被消化的氮源，例如有机物质，例如蛋白胨、酵母提取物、面包酵母、尿素、氨基酸和玉米浆。若干无机物质也可用作氮源，例如硝酸盐和铵盐。此外，培养基中通常还含有无机盐，例如硫酸镁、磷酸钾和碳酸钙。
为使培养获得更好的效果，任何可以促进终产物形成的合适的因子都可被添加到培养基中。此类因子包括但不限于：溶剂、去垢剂、消泡剂、通气条件例如用于反应的氧气浓度。
虽然D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖的浓度可随培养条件而变化，但大约2g/L至120g/L的浓度通常是可以使用的。4g/L至100g/L的浓度是优选的。
可以通过任何恰当利用产物属性的本身已知的传统方法，对按照上述方法在培养基或反应混合物中产生并积累的维生素C进行分离和纯化，所述维生素C可以作为游离酸被分离出来，或者作为钠盐、钾盐、钙盐、铵盐或其它盐的形式被分离出来。
具体而言，所述分离可以通过对下述步骤的任何适当的组合或重复来进行：通过形成盐；或者通过利用产物和周围杂质属性的不同，所述属性例如是溶解度、被吸收性和溶剂间的分布系数；通过吸收，例如在离子交换树脂上进行的。任何上述过程单独进行或组合起来，就形成了方便的用于分离产物的方法。可用传统方法对由此得到的产物进行进一步的纯化，例如，通过重结晶或色谱。
可以通过，例如元素分析以及物理化学属性检测，例如红外吸收光谱、质谱、NMR等，来对通过本发明的方法获得的维生素C进行鉴定。
本发明在减少步骤数量方面的改进是非常重要的，因为其导致了用于从D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖底物中的任何一种来生产维生素C的一步途径。
本发明的方法将在下面的实施例中被更加详细地阐述。
实施例1：从D-山梨糖醇到维生素C的转化
将一接种环的G.oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)接种到试管里的5ml种子培养基中，然后在往复式摇床上以240rpm于30℃将其培养20小时，所述G.oxydans DSM 4025已在含有5.0％的D-甘露醇、0.25％的MgSO4·7H2O、1.75％的玉米浆、5.0％的面包酵母、0.5％的尿素、0.5％的CaCO3和2.0％的琼脂的琼脂培养基中于27℃被培养了4天，所述种子培养基含有8.0％的D-山梨糖醇、5.0％的面包酵母、0.05％的甘油、0.25％的MgSO4·7H2O、1.75％的玉米浆、0.5％的尿素、1.5％的CaCO3和一滴消泡剂。
3ml种子培养物被转移到含有50ml生产培养基的500ml Erlenmeyer瓶中，所述生产培养基含有8.0％的D-山梨糖醇、5.0％的面包酵母、0.05％的甘油、0.25％的MgSO4·7H2O、3.0％的玉米浆、1.5％的CaCO3和0.15％的消泡剂。在旋转式摇床上以180rpm于30℃进行45小时的培养。然后，通过HPLC和由UV探测器(TOSOH UV8000；TOSOH Co.，Kyobashi3-2-4，Chuo-ku，东京，日本)、双泵(TOSOH CCPE；TOSOH Co.)、积分器(Shimaduz C-R6A；Shimadzu Co.，Kuwahara-cho 1，Nishinokyo，Chukyo-ku，Kyoto，Japan)和柱子(YMC-Pack polyamine II；YMC，Inc.，3233 Burnt Mill Drive Wilimington，NC 28403，USA)组成的系统，对生产出的维生素C的浓度进行测量，所述HPLC在264nm处工作。结果，生产出了118.1mg/L的维生素C。
实施例2：从L-山梨糖到维生素C的转化
将一接种环的G.oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)接种到试管里的5ml种子培养基中，然后在往复式摇床上以240rpm于30℃将其培养20小时，所述G.oxydans DSM 4025已在含有5.0％的D-甘露醇、0.25％的MgSO4·7H2O、1.75％的玉米浆、5.0％的面包酵母、0.5％的尿素、0.5％的CaCO3和2.0％的琼脂的琼脂培养基中于27℃被培养了4天，所述种子培养基含有8.0％的L-山梨糖、5.0％的面包酵母、0.05％的甘油、0.25％的MgSO4·7H2O、1.75％的玉米浆、0.5％的尿素、1.5％的CaCO3和一滴消泡剂。
3ml种子培养物被转移到含有50ml生产培养基的500ml Erlenmeyer瓶中，所述生产培养基含有8.0％的L-山梨糖、5.0％的面包酵母、0.05％的甘油、0.25％的MgSO4·7H2O、3.0％的玉米浆、1.5％的CaCO3和0.15％的消泡剂。在旋转式摇床上以180rpm于30℃进行20小时的培养。结果，生产出了407.1mg/L的维生素C。
实施例3：用静止细胞体系从D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮和L-古 洛糖对维生素C的生产
在含有8.0％的L-山梨糖、0.25％的MgSO4·7H2O、1.75％的玉米浆、5.0％的面包酵母、0.5％的尿素、0.5％的CaCO3和2.0％的琼脂的琼脂培养基中，于27℃对G.oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)进行4天的培养。将在上述培养基上生长的G.oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)转移到50mM的磷酸钾缓冲液(pH为7.0)中，再用同样的缓冲液洗两次。该细胞悬浮液在600nm处的光密度为21.9。每ml细胞悬浮液含有0.057g的湿细胞。
反应混合物(试管中，5ml)含有所述的细胞悬浮液和8.0％的D-山梨糖醇、8.0％的L-山梨糖、0.5％的L-山梨糖酮或1.0％的L-古洛糖，所述反应混合物在50mM磷酸钾缓冲液(pH为7.0)中。通过接种细胞悬浮液来启动反应，在往复式摇床上以180rpm于30℃来进行该反应。在反应时间为4、20及24小时时，用HPLC来测量维生素C的含量。表1显示了通过G.oxydans DSM 4025(FERM BP-3812)从每种底物产生的维生素C的量。
表1：从D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖对维生素C的生产
    底物     生产出的维生素C[mg/L]
    4h     20h     24h
    8.0％的D-山梨糖醇     0-0     62.3     90.3
    8.0％的L-山梨糖     636.1     908.0     874.3
    0.5％的L-山梨糖酮     1,365.0     1,117.0     1,044.0
    1.0％的L-古洛糖     488.8     1,355.0     1,673.0
    无     0.0     0.0     0.0

Claims (5)

1.一种从D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖来生产维生素C的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)在含有D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖的水性营养培养基上培养微生物，其中，所述微生物是Gluconobacter oxydansDSM 4025，和
(b)从发酵培养基中直接分离和纯化出由微生物生产出的维生素C。
2.一种从D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖来生产维生素C的方法，其中，在含有D-山梨糖醇、L-山梨糖、L-山梨糖酮或L-古洛糖的水性营养培养基上培养微生物，直接从发酵培养液中对由微生物生产出来的维生素C进行分离，并通过传统方法对其进行纯化，所述微生物是Gluconobacter oxydans DSM 4025。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述的维生素C产自L-古洛糖。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中该方法于pH在4.0至9.0的范围内，温度范围为从13℃至36℃的情况下，进行1至5天。
5.如权利要求4所述的方法，其中该方法于pH在5.0至8.0的范围内，温度范围为从18℃至33℃的情况下，进行1至3天。
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