CN100355448C - 一种防治酒精性肠道损伤和肝损伤的中药复方制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药领域，涉及一种防治酒精所致肠道损伤和肝损伤的中药复方制剂及其制备方法。本发明采用中药白术、丹参、枳壳、白芍、葛根、泽泻、五味子、姜黄的提取物加入药物辅料制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、泡腾片等口服固体制剂剂型。本发明经动物模型试验表明：可显著减轻酒精所致的肝组织脂肪变性和炎症变化，显著降低肝组织甘油三酯含量和血清ALT活性，并有显著的抗脂质过氧化损伤效应；可显著改善酒精所引起的小肠超微结构的病理变化，拮抗酒精引起的小肠通透性的增加，从而减轻内毒素肠渗漏，以及降低肝组织P-Iκ B、TNF-α蛋白表达及血浆TNF-α含量。本药物具有显著的抗酒精性肠道损伤和肝损伤的作用。
Description
技术领域
本发明属中药领域，涉及一种防治酒精所致肠道损伤和肝损伤的中药复方制剂及其制备工艺。
背景技术
酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是常见的慢性肝病，迄今临床缺乏理想的药物防治手段。在欧美国家，酒精性肝病是中青年死亡的主要原因之一，是主要肝脏疾病和研究重点。在我国，随生活水平提高，近年来酒精的人均消耗量有大幅度增长，酒精性肝病的发病率也有增加趋势。因此，积极防治酒精性肝病，具有重要的社会和经济意义。
酒精性肝病的发病机制迄今尚未明了，但近10多年来已取得了较大的研究进展，其标志是“二次攻击”学说被不断深入研究证实和得到广泛认同。即酒精作为一肝脏毒剂，可削弱正常肝细胞的代谢及肝细胞膜的稳定性，损伤线粒体功能等，形成“初始变化”(priming)和对损伤的“敏感”(sensitizing)。其进一步的肝损伤的发生，则是与“二次致病因素”(secondary risk factors)相互作用后结果。围绕2次攻击学说，近年来，肠源性内毒素及其激活肝枯否细胞产生炎症细胞因子机制是酒精性肝损伤机理的研究热点之一。现已有大量研究阐明了酒精——内毒素——枯否细胞——TNF-α等细胞因子——肝脏炎症这一损伤途径和机制。并发现：长期酒精饮用可致使小肠通透性改变出现“肠渗漏”，这就是血中内毒素升高的原因。另言之，酒精性肝损伤与酒精对肠道功能的损伤有密切的关系，同时也提示了改善酒精引起的肠道损伤，抑制内毒素的小肠渗漏，可以成为酒精性肝病治疗的一个重要环节。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好的防治酒精性肠道损伤，减轻内毒素肠渗漏以及抗酒精性肝损伤的药物及其制备方法。
本发明在中医理论和临床实践的基础上，经过反复的药物筛选和动物实验，发现了理想组方及其制备方法。
本发明采用下述中药材的提取物制成复方制剂。
本发明所述的中药材为：白术、丹参、枳壳、白芍、葛根、泽泻、五味子、姜黄
本发明所述的中药材的提取物组分的重量配比为：白术15％～30％、丹参15％～30％、枳壳10％～30％、白芍10％～30％、葛根10％～30％、泽泻10％～30％、五味子10％～30％、姜黄10％～30％。
本发明所述中药材的提取物组分加入药物辅料制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、泡腾片等口服固体制剂剂型。
本发明所述制剂成型所用辅料包括糊精、乳糖、、碳酸氢钠、枸橼酸、羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、淀粉、可溶性淀粉和硬脂酸镁，均为药用规格辅料。
本发明所使用的中药药材质量(应符合中国药典2005年版一部相应药材项下各有关规定。
1.白术为菊科草本植物白术Altraetylodes macroce phala Koidz.的干燥根茎。
2.丹参为唇形科草本植物丹Salvia miltiorrhiza Bge.干燥根及根茎。
3.枳壳为芸香棵小乔木香橼、酸橙Citrus aurantium L.的成熟枳壳果实。
4.白芍为毛茛科植物芍药Paeonia lzctiilora pall.的干燥根。
5.葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata(willd.)Ohwi或甘葛藤Puerariathomsonii Benth.的干燥根。
6.泽泻为沼泽科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep的干燥块茎。
7.五味子为木兰科藤本植物五味子Schisandra chinensis(T-urcz..)Baill.中华五味子S.sphenanthera Rehd.Et Wils.的成熟干燥果实。
8.姜黄为姜科植物姜黄Curuma longa L.的干燥枳壳根茎。
本发明通过下述方法制备：
白术、枳壳、姜黄三味药，加乙醇提取3次，每次提取1~2小时。五味子单独加乙醇提取2次，每次提取1~2小时；丹参、葛根、泽泻、白芍合并水煎提取工艺，即丹参、葛根、泽泻、白芍加水浸泡1小时，加水8～10倍，提取三次，水提取液浓缩至相对密度1.08～1.12(80℃)后，进行纯化处理，纯化方法可以是乙醇沉淀法、离心法或壳聚糖澄清法。上述白术、枳壳、姜黄三味药乙醇提取物、五味子醇提取物与水提取经纯化处理的其他药味提取物，合并混匀，干燥，加入适当辅料，制成固体口服剂型。
所述剂型制备方法可采用：提取物合并后，加入糊精，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95％乙醇制颗粒剂；80℃干燥后压片剂；加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸橼酸、淀粉制成颗粒；其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒。两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。
本发明经反复的Lieber-Decarli酒精液体饲料诱导酒精性损伤动物模型试验表明： (1)本药物可显著减轻酒精所致的肝组织脂肪变性和炎症变化，显著降低肝组织甘油三酯(TG)含量和血清ALT活性，并有显著的抗脂质过氧化损伤效应；(2)可显著改善酒精所引起的小肠超微结构的病理变化，拮抗酒精引起的小肠通透性的增加，从而减轻内毒素肠渗漏，以及降低肝组织P-IκB、TNF-α蛋白表达及血浆TNF-α含量。本药物具有显著的抗酒精性肠道损伤和肝损伤的作用。
附图说明
图1是肝组织P-IκB、TNF-α蛋白表达变化，Western blot分析图。
其中1为正常组+LPS组；2为无酒精液体饲料组+LPS组；3为酒精液体饲料+LPS组；4为酒精液体饲料组+LPS+中药组。
图2为电镜观察各组大鼠小肠绒毛超微结构变化图。
图3为各组大鼠肝组织病理变化(HE染色)。
具体实施方式
实施例1
白术、枳壳、姜黄三味药，加乙醇提取3次，每次提取1~2小时。五味子单独加乙醇提取2次，每次提取1~2小时；丹参、葛根、泽泻、白芍合并水煎提取工艺，即丹参、葛根、泽泻、白芍加水浸泡1小时，加水8～10倍，提取三次，水提取液浓缩至相对密度1.08～1.12(80℃)后，进行纯化处理，纯化方法可以是乙醇沉淀法、离心法或壳聚糖澄清法。上述白术、枳壳、姜黄三味药乙醇提取物、五味子醇提取物与水提取经纯化处理的其他药味提取物，合并混匀，所述的提取物组分的重量配比为：白术15％～30％、丹参15％～30％、枳壳10％～30％、白芍10％～30％、葛根10％～30％、泽泻10％～30％、五味子10％～30％、姜黄10％～30％，干燥，加入适当辅料，制成固体口服剂型。
所述剂型制备方法可采用：提取物合并后，加入糊精，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95％乙醇制颗粒剂；80℃干燥后压片剂；加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸橼酸、淀粉制成颗粒；其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒。两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。
实施例2
白术、枳壳、姜黄三味药，加乙醇提取3次，每次提取1~2小时。五味子单独加乙醇提取2次，每次提取1~2小时；丹参、葛根、泽泻、白芍合并水煎提取工艺，即丹参、葛根、泽泻、白芍加水浸泡1小时，加水8～10倍，提取三次，水提取液浓缩至相对密度1.08～1.12(80℃)后，进行纯化处理，纯化方法可以是乙醇沉淀法、离心法或壳聚糖澄清法。上述白术、枳壳、姜黄三味药乙醇提取物、五味子醇提取物与水提取经纯化处理的其他药味提取物，合并混匀，所述的提取物组分的重量配比为：白术15％、丹参15％、枳壳15％、白芍15％、葛根10％、泽泻10％、五味子10％、姜黄10％，干燥，加入适当辅料，制成固体口服剂型。
所述剂型制备方法可采用：提取物合并后，加入糊精，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95％乙醇制颗粒剂；80℃干燥后压片剂；加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸橼酸、淀粉制成颗粒；其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒。两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。
实施例3
白术、枳壳、姜黄三味药，加乙醇提取3次，每次提取1~2小时。五味子单独加乙醇提取2次，每次提取1~2小时；丹参、葛根、泽泻、白芍合并水煎提取工艺，即丹参、葛根、泽泻、白芍加水浸泡1小时，加水8～10倍，提取三次，水提取液浓缩至相对密度1.08～1.12(80℃)后，进行纯化处理，纯化方法可以是乙醇沉淀法、离心法或壳聚糖澄清法。上述白术、枳壳、姜黄三味药乙醇提取物、五味子醇提取物与水提取经纯化处理的其他药味提取物，合并混匀，所述的提取物组分的重量配比为：白术15％、丹参15％、枳壳10％、白芍10％、葛根15％、泽泻15％、五味子10％、姜黄10％，干燥，加入适当辅料，制成固体口服剂型。
所述剂型制备方法可采用：提取物合并后，加入糊精，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95％乙醇制颗粒剂；80℃干燥后压片剂；加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸橼酸、淀粉制成颗粒；其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒。两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。
实施例4
白术、枳壳、姜黄三味药，加乙醇提取3次，每次提取1~2小时。五味子单独加乙醇提取2次，每次提取1~2小时；丹参、葛根、泽泻、白芍合并水煎提取工艺，即丹参、葛根、泽泻、白芍加水浸泡1小时，加水8～10倍，提取三次，水提取液浓缩至相对密度1.08～1.12(80℃)后，进行纯化处理，纯化方法可以是乙醇沉淀法、离心法或壳聚糖澄清法。上述白术、枳壳、姜黄三味药乙醇提取物、五味子醇提取物与水提取经纯化处理的其他药味提取物，合并混匀，所述的提取物组分的重量配比为：白术15％、丹参15％、枳壳10％、白芍10％、葛根10％、泽泻10％、五味子15％、姜黄15％，干燥，加入适当辅料，制成固体口服剂型。
所述剂型制备方法可采用：提取物合并后，加入糊精，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95％乙醇制颗粒剂；80℃干燥后压片剂；加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸橼酸、淀粉制成颗粒；其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒。两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。
实施例5动物实验
实验一：按Lieber-Decarli配方配制含酒精(酒精占饲料总热卡的36％)和无酒精的液体饲料(酒精热卡由碳水化合物替代)并定量喂饲大鼠(保持能量摄入一致)的方法，复制酒精性肝损伤模型。分设正常组、无酒精液体饲料组、酒精液体饲料组及酒精液体饲料+中药复方组。在造模第4周开始灌胃给药或蒸馏水。8周末取材观察：①小肠组织病理变化(HE染色、电镜观察)；②肝组织病理变化(HE染色、油红O染色)；③肝组织甘油三酯(TG)含量；④肝损伤指标(血清ALT、AST活性和肝组织γ-GT活性)；⑤血浆内毒素含量；⑥肝组织P-IκB、TNF-α的蛋白表达(Western blot法)的变化。⑦脂质过氧化损伤指标(肝组织MDA含量、NOS活性和血清Fe2+含量)和机体抗氧化能力指标(组织抗活性氧单位、SOD活力、GSH含量、GSHPx活性)。
实验二：在实验一的模型复制、分组用药的方法学基础上，在造模、给药周期结束并禁食5h后，各组复以10mg/kg剂量的内毒素(脂多糖)灌胃，并在脂多糖灌胃3.5h后取其门静脉血和下腔静脉血及肝组织，在实验一观察项目的基础上，着重观察门静脉血的血浆内毒素含量变化，以分析肠通透性和小肠内毒素渗漏水平及其内毒素攻击后的相应病理变化。
结果显示：
实验一：①口服酒精液体饲料8周后，模型大鼠肝组织1/3以上的肝细胞出现脂肪变性，肝脏TG含量达正常组均数的7.6倍和无酒精液体饲料组的2.5倍，血浆内毒素含量虽绝对值处于较低水平，但显著高于正常组。此外，肝组织P-IκB、TNF-α蛋白表达和血清ALT、AST活性及肝组织γ-GT活性均较正常组和无酒精液体饲料组显著升高。同时，在小肠超微结构水平上，可见小肠黏膜上皮细胞表面微绒毛发生肿胀变性，微绒毛稀疏，减少、变短、排列不规则等损伤表现。②中药复方组较之模型组，肝组织脂肪变性程度和炎症程度显著减轻，其肝组织TG含量约为酒精液体饲料组70％，ALT活性和血浆内毒素含量接近正常水平；此外，肝组织P-IκB、TNF-α蛋白表达也较模型组显著下降，小肠超微结构也有显著改善。同时，中药复方组显著降低模型组中异常升高的肝组织MDA含量、NOS活性和血清Fe2+含量，显著提高抗活性氧单位的水平。
实验二：①酒精性肝、肠损伤大鼠复经外源性LPS灌胃3.5h后，其门静脉血浆内毒素含量达3.928±0.32 EU/ml，分别是正常组的2.1倍、无酒精液体饲料组的1.6倍，提示其肠通透性的显著增加，而中药复方组内毒素含量较之显著降低(为酒精液体饲料组85％，P＜0.05，)，表明该方可保护小肠减轻内毒素渗漏。②LPS刺激后，酒精大鼠肝组织P-IκB、TNF-α蛋白表达及血浆TNF-α含量较正常组及无酒精组有大幅度提高，而中药复方组的上述指标变化显著轻于模型组；相关分析表明TNF-α含量变化和血浆内毒素水平呈显著正相关(r＝+0.85，P＜0.001)；ALT活性和TNF-α含量变化呈显著正相关(r＝+0.78，P＜0.001)。③酒精液体饲料组的肝组织病理变化类似实验一，肝组织TG含量分别是正常组7.3倍、无酒精液体饲料组4.9倍，血清ALT活性、较正常组和无酒精液体饲料组显著升高(P＜0.01)；中药复方组的上述变化显著减轻，其中肝组织TG含量为酒精液体饲料组的67％。表1为肝组织TG含量及脂肪变性积分统计
表2为肝功能酶学指标的变化
表3为过氧化损伤指标的变化
表4是抗过氧化损伤指标的变化
表5是血浆内毒素含量的变化
表6是各组大鼠血清ALT活性的比较
表7是大鼠肝组织甘油三酯含量的变化
表8是各组大鼠肝脏脂肪变性程度计分比较
表9是各组大鼠LPS灌胃3.5h后门静脉血浆内毒素浓度比较
表10是各组大鼠LPS灌胃3.5h后门静脉血浆TNF-α含量比较
表1
| 组别 | n | 肝TG含量(mg/g) | 脂肪变性积分 |
| 正常组无酒精饲料对照组酒精饲料模型组酒精饲料+中药复方组 | 5998 | 13.31±4.2439.32±17.3498.82±8.74**71.77±19.33△△ | 0±00.73±0.653.58±0.90**2.50±0.90△△ |
注：**与对照组相比，P＜0.005；△，△△与模型组相比，P＜0.05，＜0.005
表2.
| 组别 | n | ALT活性(U/L) | AST活性(U/L) | 肝r-GT活性(U/gprot) |
| 正常组无酒精饲料对照组酒精饲料模型组酒精饲料+中药复方组 | 5998 | 28±11.917±6.675±44.8**35±24.6△ | 66±12.172±13.8108±27.0**90±30.0 | 106±81100±50493±132**243±107△△ |
注：**与对照组相比P＜0.005；△，△△与模型组相比，P＜0.05，＜0.001
表3.
| 组别 | n | MDA含量(nmol/mgprot) | Fe2+含量(umol/L) | NOS活性(U/mgprot) |
| 无酒精饲料对照组酒精饲料模型组酒精饲料+中药复方组 | 998 | 5.92±0.979.28±2.41**6.68±1.10△ | 62.8±14.196.7±25.6**70.5±19.7△ | 7.7±1.524.8±5.8**15.8±4.8△ |
注：**与照组比P＜0.001，△与模型组比P＜0.05
表4
| 组别 | n | SOD活性(U/mgprot) | GSH含量(mg/gprot) | GSHPx活性(U) | 抗活性氧单位(U/mgprot) |
| 正常组无酒精饲料对照组酒精饲料模型组酒精饲料+中药复方组 | 5998 | 118±15133±1199±12**106±12 | 45.9±3.949.1±4.651.3±3.144.9±5.6△ | 9.91±1.6011.43±1.769.74±1.69*9.42±1.93 | 235.8±53.6236.5±81.878.1±49.0**134.6±85.9△ |
注：*，**与对照组比P＜0.05，＜0.005，△，△△与模型组比P＜0.05，＜0.005
表5.
| 组别 | n | 内毒素含量(EU/ml) |
| 正常组酒精液体饲料组酒精液体饲料+中药复方组 | 598 | 0.04±0.024b0.34±0.0190.13±0.075bf |
注：bP＜0.01vs酒精液体饲料组；fP＜0.05，vs正常组。
表6.
| 组别 | n | 血清ALT活性(U/L) |
| 正常组+LPS无酒精液体饲料组+LPS酒精液体饲料+LPS酒精液体饲料组+LPS+中药 | 6111212 | 39±4b24±7b96±2275±18a |
注：aP＜0.05，bP＜0.01 vs酒精液体饲料组；
表7.
| 组别 | n | 肝组织TG含量(mg.g1湿肝) |
| 正常组+LPS无酒精液体饲料组+LPS酒精液体饲料+LPS酒精液体饲料组+LPS+中药 | 6111212 | 38.93±16.51b75.37±23.3b365.59±50.42245.59±63.85b |
注：bP＜0.01vs酒精液体饲料组；
表8.
| 组别 | n | 脂肪变性计分 |
| 正常组+LPS无酒精液体饲料组+LPS酒精液体饲料+LPS酒精液体饲料组+LPS+中药 | 6111212 | 0±0b0.73±0.65b3.58±0.92.5±0.9b |
注：bP＜0.01 vs酒精液体饲料组；
表9.
| 组别 | n | 门静脉内毒素含量(EU/ml) |
| 正常组+LPS无酒精液体饲料组+LPS酒精液体饲料+LPS酒精液体饲料组+LPS+中药 | 6111212 | 1.893±0.086b2.447±0.548b3.928±0.323.336±0.092b |
注：bP＜0.01vs酒精液体饲料组；
表10.
| 组别 | n | 血浆TNF-α含量(pg/ml) |
| 正常组+LPS无酒精液体饲料组+LPS酒精液体饲料+LPS酒精液体饲料组+LPS+中药 | 6111212 | 14.97±1.52b15.91±1.19b29.55±3.3726±2.77a |
注：aP＜0.05，bP＜0.01vs酒精液体饲料组；
Claims (7)
1.一种防治酒精性肠道损伤和肝损伤的中药复方制剂，是由有效成分与药物载体制成，其特征在于所述有效成分是由下列重量配比的原料药的提取物组成白术15％～30％、丹参15％～30％、枳壳10％～30％、白芍10％～30％、葛根10％～30％、泽泻10％～30％、五味子10％～30％、姜黄10％～30％。
2、按权利要求1所述的防治酒精性肠道损伤和肝损伤的中药复方制剂，其特征在于其中所述各原料药的提取物重量配比是：白术15％、丹参15％、枳壳15％、白芍15％、葛根10％、泽泻10％、五味子10％、姜黄10％。
3、按权利要求1所述的防治酒精性肠道损伤和肝损伤的中药复方制剂，其特征在于其中所述各原料药的提取物重量配比是：白术15％、丹参15％、枳壳10％、白芍10％、葛根15％、泽泻15％、五味子10％、姜黄10％。
4、按权利要求1所述的防治酒精性肠道损伤和肝损伤的中药复方制剂，其特征在于其中所述各原料药的提取物重量配比是：白术15％、丹参15％、枳壳10％、白芍10％、葛根10％、泽泻10％、五味子15％、姜黄15％。
5、按权利要求1所述的防治酒精性肠道损伤和肝损伤的中药复方制剂，其特征在于所述的复方制剂其剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂或泡腾片。
6、按权利要求1所述的防治酒精性肠道损伤和肝损伤的中药复方制剂的制备方法，其特征在于通过下述步骤：白术、枳壳、姜黄药材，加乙醇提取3次，每次1~2小时，五味子单独加乙醇提取2次，每次1~2小时；丹参、葛根、泽泻、白芍合并水煎，加水浸泡1小时，加水8～10倍，提取三次，水提取液浓缩至相对密度1.08～1.12，80℃后，乙醇沉淀法、离心法或壳聚糖澄清法纯化处理，上述白术、枳壳、姜黄三味药乙醇提取物、五味子醇提取物与水提取经纯化处理的其他药物提取物，合并混匀，干燥，加入药物辅料，制成固体口服剂型。
7、按权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述药物辅料选自糊精、乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸、羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、淀粉、可溶性淀粉和/或硬脂酸镁。
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