CN100350922C - 白术挥发油部位的抗炎成分制备及其在制备抗炎药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了从中药材白术中提取分离的挥发油中的抗炎成分的制备及该抗炎成分在制备抗炎药物的用途，本发明采用超临界CO2萃取获得白术挥发油部位，挥发油部位经硅胶柱层析获得石油醚、石油醚-乙醚(1∶1)(BZC-2)、乙醚和甲醇四个洗脱部位。继而对BZC-2进行C18硅胶反相柱层析分离精制，得到白术内酯I和白术炔类组分。经药效学实验研究表明，白术内酯I和白术多炔类组分能显著降低醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性的增加，对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀具有很强的抗炎活性。BZC-2具有显著的抗急性炎症和慢性炎症作用。
Description
技术领域
本发明涉及从中药材白术中提取分离的挥发油的抗炎作用及其在制备药物方面的用途，特别是白术挥发油部位的抗炎成分制备方法及其在制备抗炎药物方面的用途。
技术背景
白术(Atractylodes macrocephala Koidz)为菊科(Compositae)苍术属植物。具有健脾益气等功效。用于治疗脾虚食少、水肿、自汗、胎动不安等症。白术主要含有倍半萜类和炔类化合物。Yamahara et al.(Yakugaku Zasshi 1977，97，873-879)发现白术有抗炎作用但没有镇痛作用。Katsuya Ento et al.(Chem.Pharm.Bull.1979，27，2954-2958)发现东苍术酮(sesquiterpenes(+)-eudesma-4(14)，7(11)-dien-8-one)和白术内酯I(atracylenolide I)是A.japonica.的抗炎有效成分。Sin，K.S.et al.(Arch.Pharm.Res.1989，12，236-238)报道苍术酮对大鼠棉球肉芽肿有抑制作用。Yu，S.et al.(Phytomedicine 1994，1，55-58)报道苍术酮对TPA诱导的小鼠耳廓肿胀有抑制作用。与早期的报道比较Marion Resch et al.(J.Nat.Prod.1998，61，347-350)发现白术内酯类化合物对5-脂氧酶和环加氧酶-1没有抑制作用。然而，白术挥发油部位的抗炎作用及白术挥发油部位的抗炎成分制备方法未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供白术挥发油部位的抗炎成分在制备抗炎药物方面的用途。
为了探讨白术抗炎作用的有效部位，发明人对其进行了有效部位的提取分离、筛选和抗炎药理活性研究。
本发明采用超临界CO2萃取获得白术挥发油部位(BZC)，BZC经硅胶柱层析获得石油醚、石油醚-乙醚(1∶1)、乙醚和甲醇四种不同分离部位，分别记作BZC-1、BZC-2、BZC-3和BZC-4。。经过白细胞膜色谱模型和肺细胞膜色谱模型筛选，发现BZC-2在这两种色谱模型上有保留，初步药理筛选实验表明，BZC-2对角叉菜胶致正常大鼠足跖肿胀具有显著的抑制作用，对小鼠棉球肉芽肿有显著的抑制作用，其高剂量组能明显抑制醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性的升高。继而对BZC-2进行C18硅胶反相柱层析分离精制，得到白术内酯I和白术炔类组分。深入的药效学实验研究表明，白术内酯I和白术多炔类组分能显著降低醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性的增加，对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀具有很强的抗炎活性。
附图说明
图1是白术活性部位和活性成分的色谱图，其中符号表示：1、BZC-2，2、白术内酯I(白细胞膜柱)；3、BZC-2，4、白术内酯I(肺细胞膜柱)。
以下结合发明人给出的实施例和药效学实验对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
一、白术挥发油的制备工艺
1仪器
HA220-50-06超临界萃取装置(南通市华安超临界萃取有限公司)；LC-10ATvp型高效液相色谱系统(日本岛津公司)。
2制备工艺
取白术(Atractylodes macrocephala Koidz)饮片，粉碎，过筛(60目)，称取药粉2kg，置于5L超临界萃取釜中。开启制冷装置、萃取釜和分离釜加温装置，待达到设定温度后打开压缩泵，使萃取釜压力保持为20.0MPa，温度为50℃，以40kg/h的CO2流速循环萃取。分离釜压力和温度分别为10.0MPa和30℃，循环提取3h。得到黄色油状物，提取率为2.5％，作为白术挥发油部位(BZC)。
按《中华人民共和国药典》2000年版一部，附录XD，挥发油测定法测定挥发油含量大于50％。
取BZC 50g，加乙醚溶解，用适量硅胶吸附，室温下挥去乙醚。取约300g硅胶干法装柱(1000mm×100mm)，加样于柱上端，用石油醚、石油醚-乙醚(1∶1)、乙醚、甲醇依次自流洗脱，分别收集洗脱液，减压回收洗脱液溶剂，得到BZC的4种不同分离部位，分别记作BZC-1、BZC-2、BZC-3和BZC-4。
取BZC-210.0g，加甲醇溶解，用适量硅胶吸附，室温下挥去甲醇。取约100g C18硅胶(粒径200-300μm)湿法装柱(600mm×30mm)，加样于柱上端，用60％-65％甲醇加压洗脱，高效液相色谱检测(ODS色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm，柱温：室温，流动相：甲醇-水(67∶34)，分别合并白术内酯I和白术多炔类组分，回收甲醇，乙醚萃取得到白术内酯I和白术多炔类组分。
二、白术挥发油中活性成分的筛选
为了探明白术挥发油中的活性组分，发明人建立了白细胞膜色谱模型和肺细胞膜色谱模型，并用于筛选白术挥发油中有保留的活性组分。
1实验
1)材料与试药
色谱分析系统包括SPECTRA SERIE P200色谱泵和SPECTRA 100紫外检测器(ThermoSeparation Products，美国)，7125型手动进样阀(Rheodyne公司，美国)和ANASTAR色谱工作站(奥泰科技有限公司，天津)；HERMLE ZK-401型低温冷冻高速离心机(德国)；Philips XLseries.XL20型扫描电子显微镜；EDAX DX-4能谱仪(荷兰)。
地塞米松、氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙(中国药品生物制品检定所)；紫杉醇(西安保赛生物工程公司，纯度：＞98％)；三磷酸腺苷二钠盐(ATPNa2)、苯甲基磺酰氟(PMSF)、Dextran T500和Tris碱(华美生物工程公司)；磷酸二氢钠、EDTANa2、氯化钠、氯化钾、盐酸、磷酸等均为分析纯(西安化学试剂厂)；色谱纯甲醇(美国Fisher公司)；蛋白质测定试剂盒(南京建成生物工程研究所)；白术饮片(市售)经西安交通大学药学院生药教研室鉴定为正品药材。
健康家兔，雌雄不限，体重2-2.5kg，SD大鼠，雌雄不限，体重200-220g，均由西安交通大学医学实验动物中心提供。大孔球形硅胶(粒度3-5μm，孔径100)，中国科学院化学研究所提供。
2)白细胞膜和肺细胞膜色谱模型建立
(1)细胞膜制备
兔白细胞膜和大鼠肺细胞膜按照文献(徐叔云，卞如濂，陈修，主编.药理实验方法学，第2版.北京：人民卫生出版社，1994)方法制备，家兔自颈动脉取血，肝素抗凝，加入等体积3％Dextran T500生理盐水溶液混匀，将试管直立室温静止30-60min，待形成清晰红细胞界面时，将血浆层移入离心管中，先以2500r/min、4℃离心10min，弃上层血浆。加入生理盐水，以2500r/min、4℃离心5min，洗涤3次，加入细胞30倍体积的破膜液，超声破膜5min，8000r/min离心除去细胞核等，再用12000r/min离心得白细胞膜。SD大鼠颈动脉放血处死后取出肺脏，放入冰冷的PBS缓冲液(pH7.3)中，除去气管及支气管，洗掉残留血迹，剪碎，匀浆，得淡粉色匀浆液。匀浆液先以8100r/min、4℃离心15min，弃去沉淀，上清液以5400r/min、4℃离心25min，弃去沉淀，上清液超声15min后以14000r/min、4℃离心15min，得肺细胞膜。
(2)细胞膜固定相制备
按照文献(贺冲浪，杨广德，耿信笃.科学通报，1999，44(6)：632-63)方法制备兔白细胞膜和大鼠肺细胞膜固定相。取经活化处理硅胶于0.3g，在特定条件下，分别加入兔白细胞膜悬液和大鼠肺细胞膜悬液适量(一般膜蛋白浓度不低于2.0mg/mL)，反应一定时间后，加入适量生理盐水稀释并在适当温度下，使细胞膜磷脂双层自融合，直至在硅胶载体表面形成均匀的细胞膜。离心分离、洗涤，除去未结合的细胞膜，得到细胞膜固定相。
(3)细胞膜固定相特性分析
用扫描电子显微镜和能谱分析法，测试细胞膜固定相的表面特性；用lowry法分析细胞膜固定相的膜蛋白含量；用酶催化反应法测定细胞膜固定相总ATP酶活性；并以膜蛋白含量为指标考察细胞膜固定相在色谱柱中的稳定性。
(4)色谱条件
细胞膜固定相色谱柱(10mm×2mmI.D.)，流速：0.2mL/min，检测波长：210-240nm，柱温：37℃，用流动相5mmol/L磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)平衡约2h后，开始进样分析。
3)用白细胞膜和肺细胞膜色谱模型筛选挥发油中有保留的活性组分。
2细胞膜色谱模型筛选结果
分别吸取各供试品溶液2μl，注入细胞膜色谱柱分析，结果BZC-2在细胞膜色谱柱柱上有保留(参见附图1)，其他部位均无保留，表明白术石油醚-乙醚(1∶1)洗脱部位可能含有与白细胞膜及膜受体作用的有效成分。
三、药效学实验
1.实验材料昆明种小鼠，雄性，18-22g，SD大鼠，雄性，220-250g，均由西安交通大学实验动物中心提供
2.实验方法与结果
1)BZC-2对角叉菜胶致正常大鼠足跖肿胀反应的影响
取健康雄性SD大鼠50只，体重220-250g，按体重随机分为5组。一组为模型组，一组为阳性组(ip地塞米松5mg/kg)，另三组为BZC-2高、中、低剂量组。阳性对照地塞米松组ip给药一次，模型组ip等容量溶剂，其余各组动物连续ip给药3天。实验前在各鼠右后足踝关节处作标记，用足容积测定装置测其足容积两次，取平均值作为正常足容积。末次给药后30min，每只大鼠右后足跖皮下注射0.1％角叉菜胶生理盐水溶液0.1ml致炎。分别在致炎后0.5、1、2、3、4h测定大鼠右后足容积，计算各大鼠致炎前后右后足容积变化值，以足肿胀度和足肿胀抑制百分率表示药物的抗炎效应。
结果表明，BZC-2中、高剂量组对角叉菜胶致正常大鼠足跖肿胀具有显著的抑制作用(见表1、2)。
表1 BZC-2对角叉菜胶致正常大鼠足跖肿胀反应的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 正常足容积(ml) | 致炎后足肿胀度(ml) | ||||
| 0.5h | 1h | 2h | 3h | 4h | ||||
| 模型组阳性组低剂量组中剂量组高剂量组 | -5100200400 | 1010101010 | 1.50±0.111.37±0.121.38±0.111.33±0.111.28±0.11 | 0.26±0.070.25±0.100.26±0.110.17±0.10*0.09±0.07** | 0.42±0.120.33±0.100.38±0.180.14±0.11**0.10±0.06** | 0.60±0.200.41±0.23*0.58±0.390.36±0.12*0.14±0.08** | 0.89±0.310.59±0.27*0.78±0.320.66±0.210.24±0.09** | 0.77±0.270.47±0.28*0.66±0.230.75±0.140.29±0.18** |
注：与模型组比较，*p＜0.05 **p＜0.01
表2 BZC-2对角叉菜胶致正常大鼠足跖肿胀反应的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 足肿胀抑制率(％) | ||||
| 0.5h | 1h | 2h | 3h | 4h | |||
| 模型组阳性组低剂量组中剂量组高剂量组 | -5100200400 | 1010101010 | -3.8034.6*65.4** | -21.49.566.7**76.2** | -31.7*3.340.0*76.7** | -33.7*12.425.873.0** | -39.0*14.32.662.3** |
注：与模型组比较，*p＜0.05 **p＜0.01
2)BZC-2对角叉菜胶致正常大鼠足跖肿胀中炎症介质PGE2的影响
取实验1大鼠在致炎后4h处死，从大鼠齐踝关节处剪下右后足，分别称重，划破皮肤后浸于装有2.5ml生理盐水的试管中，不时振摇，2h后取出，将浸泡液3000r/min离心15min，取上清夜0.3ml于另一试管中，加入0.5mol/LKOH甲醇溶液1.0ml，50℃水浴20min异构化，加入MeOH 2.5ml，在278nm波长下进行比色，用吸光度(OD)值表示PGE2含量。结果见表3。
表3 BZC-2对角叉菜胶致正常大鼠足跖肿胀中炎症介质PGE2的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | PGE2(OD值) | PGE2抑制率(％) |
| 模型组阳性组高剂量组低剂量组高剂量组 | -5100200400 | 10101087 | 0.57±0.140.40±0.09**0.53±0.150.54±0.210.28±0.09** | -29.87.05.349.2 |
注：与模型组比较，**p＜0.01
结果表明：BZC-2高剂量组对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀中炎症介质PGE2的升高具有显著的抑制作用。
3)BZC-2对小鼠腹腔毛细血管通透性亢进的影响
取健康雄性昆明种小鼠50只，体重20±2g，随机分为BZC-2高、中、低剂量组，模型对照组，阳性对照组(阿司匹林0.2g/kg)，灌胃给药后三天尾静脉注射1％依文思蓝(Evans blue)生理盐水溶液0.1ml/10g，同时腹腔注射0.75％HAc 0.1ml/10g，20min后处死，剪开腹腔，用5ml生理盐水分5次洗涤腹腔，收集冲洗液。3000r/min离心15min，取上清液于590nm处测吸收值，计算洗液中依文思蓝浓度。
结果表明，BZC-2高剂量组能明显抑制醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性的升高(见表4)。
表4 BZC-2对小鼠腹腔毛细血管通透性亢进的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 依蓝浓度(μg/ml) | 抑制率(％) |
| 模型组阳性组低剂量组中剂量组高剂量组 | -200125250500 | 1010101010 | 6.91±2.744.05±1.31**6.23±3.005.54±2.214.85±1.31* | 41.49.819.829.8 |
注：与模型组比较，*p＜0.05 **p＜0.01
4)BZC-2对小鼠棉球肉芽肿的影响
取健康雄性昆明种小鼠60只，体重20±2g，随机分为BZC-2高、中、低剂量组，模型对照组，阳性对照组(阿司匹林0.2g/kg)，在乙醚麻醉下，于各鼠右侧腋窝下消毒，切口0.5cm，用眼科镊子将10mg的高压灭菌棉球吸入0.2ml庆大霉素液，烘干，植入皮下，随即缝合，于手术当天开始给药，连续给药7d。末次给药24h后处死小鼠，摘取带肉芽组织的棉球，在烘箱内60℃干燥18h后称重，计算肉芽组织重量(用带肉芽的棉球重量，减去原棉球重量，即为肉芽组织重量)及抑制率。
结果表明，BZC-2中、高剂量组对小鼠棉球肉芽肿有显著的抑制作用(见表5)。
表5 BZC-2对小鼠棉球肉芽肿的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 肉芽组织重量(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组 | - | 10 | 27.6±6.8 |
| 阳性组低剂量组中剂量组高剂量组 | 200150300600 | 10101010 | 17.4±4.2**27.4±13.416.2±4.1**18.5±8.1* | 37.00.741.333.0 |
注：与模型组比较，*p＜0.05 **p＜0.01
5)白术内酯I和白术炔类组分对小鼠耳廓炎症的影响(耳廓肿胀法)
取健康雄性昆明种小鼠50只，体重20±2g，随机分为白术内酯I和白术炔类组分高、中、低剂量组，模型对照组，阳性对照组(醋酸地塞米松片2mg/kg)，每组动物灌胃给药三天。末次给药后40min，将50μl二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳作为对照，致炎后1h断颈处死动物，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm的打孔器分别在同一部位打下耳片，即时称重，计算各组肿胀度。
结果表明，白术炔类组分和白术内酯I高剂量组能显著减轻二甲苯所致小鼠耳廓的炎性肿胀度(见表6)。
表6 白术内酯I和白术炔类组分对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 肿胀度(mg) |
| 模型组阳性组炔类低炔类中炔类高内酯I低内酯I中内酯I高 | -23010030030100300 | 1010101010101010 | 20.5±4.914.8±4.1*16.4±3.3*13.8±4.9**13.2±3.6**18.8±6.017.5±2.114.9±4.0* |
注：与模型组比较，*p＜0.05 **p＜0.01
6)白术内酯I和白术炔类组分对小鼠腹腔毛细血管通透性亢进的影响
取健康雄性昆明种小鼠50只，体重20±2g，随机分为白术内酯I和白术炔类组分高、中、低剂量组，模型对照组，阳性对照组(阿司匹林0.2g/kg)，灌胃给药三天。术次给药后1h，尾静脉注射1％依文思蓝(Evan’s blue)生理盐水溶液0.1ml/10g，同时腹腔注射0.9％HAc 0.1ml/10g，20min后处死，剪开腹腔，用5ml生理盐水分5次洗涤腹腔，收集冲洗液。3000r/min离心15min，取上清液于590nm处测吸收值(A)。
结果表明，白术炔类组分和白术内酯I高剂量组能显著降低醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性的增加(见表7)。
表7 白术内酯I和白术炔类组分对小鼠腹腔毛细血管通透性亢进的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | A |
| 模型组阳性组炔类低炔类中炔类高内酯I低内酯I中内酯I高 | -2003010030030100300 | 1010101010101010 | 0.24±0.040.11±0.03**0.20±0.060.19±0.05*0.19±0.05*0.24±0.090.20±0.070.18±0.06* |
注：与模型组比较，*p＜0.05 **p＜0.01
结论：白术挥发油具有抗炎作用，并可用于制备抗炎药物；白术挥发油中的白术内酯I和炔类组分具有抗炎作用；白术挥发油抗炎作用机制可能与其抑制PGE2的产生有关。
Claims (2)
1.白术挥发油中的抗炎成分的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
步骤一，取白术饮片，粉碎，过60目筛，并将药粉置于5L超临界萃取釜中；
步骤二，开启制冷装置、萃取釜和分离釜加温装置，待达到设定温度后打开压缩泵，使萃取釜压力保持为20.0MPa，温度为50℃，以40kg/h的CO2流速循环萃取；
步骤三，分离釜压力和温度分别为10.0MPa和30℃，循环提取3h，得到黄色油状物，即为白术挥发油部位BZC；
步骤四，取BZC加乙醚溶解，用硅胶吸附，室温下挥去乙醚；
步骤五，取硅胶干法装柱，加样于柱上端，用石油醚、石油醚-乙醚、乙醚、甲醇依次自流洗脱，分别收集洗脱液，减压回收洗脱液溶剂，得到BZC的4种不同分离部位，分别记作BZC-1、BZC-2、BZC-3和BZC-4；
步骤六，取BZC-2，加甲醇溶解，用适量硅胶吸附，室温下挥去甲醇；
步骤七，取C18硅胶，粒径为200-300μm湿法装柱，加样于柱上端，用60％-65％甲醇加压洗脱，高效液相色谱检测，色谱条件：ODS色谱柱，150mm×4.6mm，5μm，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm，柱温：室温，流动相：甲醇和水，其比例为67∶34，分别合并白术内酯I和白术多炔类组分，回收甲醇，乙醚萃取得到抗炎成分白术内酯I和白术多炔类组分。
2.用权利要求1所述的制备方法制备的白术挥发油中的抗炎成分白术内酯I和白术多炔类组分在制备抗炎药物中的应用。
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| 白术挥发油成分分析及其色谱指纹图谱研究初探 周枝凤等.中草药，第35卷第1期 2004 * |
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| CN1682897A (zh) | 2005-10-19 |
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