CN100348168C - 一种外用止痛喷雾剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种止痛喷雾剂，该喷雾剂包括1)药效物质为独活挥发油；2)所用的可药用辅料包括可药成膜剂。本发明所涉及的可药用成膜剂可以有效提高独活挥发油透过皮肤的速率及透过量，使独活挥发油能快速、持久的发挥药效。

Description

一种外用止痛喷雾剂

发明领域  本发明涉及一种外用止痛喷雾剂，该喷雾剂的药效物质为独活挥发油；所用的可药用辅料包括可药用成膜剂，喷雾给药后可行成药膜。该喷雾剂为皮肤用药，可止痛、消肿、散瘀，用于小关节挫伤，韧带、肌肉拉伤及风湿痛。

背景技术

独活挥发油为伞形科植物重齿毛当归(Angelia pubescons Moam fbiserrata shan etYuan)的干燥根经水蒸馏得到的挥发油。独活具有祛风湿，通痹止痛的功效，用于风寒湿痹、腰膝疼痛。本品为微黄色或红棕色的澄清液体，有独活的特异香气，贮存日久，色渐变深。独活挥发油具有抗炎作用，治疗多种急慢性软组织损伤、韧带撕裂、肩周炎等有效。

目前，以独活挥发油作为药效物质的外用药物只有独活止痛搽剂(见《中华人民共和国卫生部药品标准》·第十五册)，制法为取独活挥发油10g，加玫瑰香精10g，混匀，加入70％乙醇适量，搅匀，再用70％乙醇调整总量至1000ml，滤过，分装，即得。具有止痛、消肿、散瘀的功效。用于小关节挫伤，韧带、肌肉拉伤及风湿痛等。独活挥发油具有挥发性，在皮肤表面容易挥发。独活止痛搽剂中所用溶剂为70％乙醇，70％乙醇也具有挥发性。乙醇的挥发，同时也会带走部分独活挥发油，加速了独活挥发油的挥发。独活挥发油是独活止痛搽剂中的药效物质，药效物质的挥发导致药物不能够持久地发挥药效。

发明内容  为了使药效物质能够快速、持久的发挥药效，同时能够方便给药，本发明制备了该外用止痛喷雾剂。

本发明对制剂外观、成膜外观、成膜时间、喷雾性状的考察，筛选加入了可药用成膜剂。加入可药用成膜剂后，喷雾给药后可形成药膜。通过透皮试验我们惊奇的发现，加入可药用成膜剂后药效物质独活挥发油皮肤透过量增加了数倍，使独活挥发油能够更充分的发挥药效。独活挥发油皮肤透过量的提高，可能是因为给药后在皮肤表面可以形成一层药膜储库，使药物不断地透过透过皮肤，发挥药效，同时这层药膜显著减少了药物的挥发，使药物持久发挥药效。另外皮肤表面的药膜增加了皮肤的水合作用，使药物透过皮肤的速度加快，使药物快速发挥药效。本发明克服了搽剂中药效物质挥发，导致的不能持久的发挥药效的缺点。另外本发明通过粘度测定、喷雾粒径测定优选了可药用溶剂。

本发明涉及一种外用止痛喷雾剂，该药物喷雾剂包括药效物质及可药用辅料。药效物质为独活挥发油，药用辅料包括可药用成膜剂。

可药用成膜剂为药用天然高分子材料、药用合成高分子材料中的一种或一种以上的组合。

可药用成膜剂优选为药用合成高分子材料中的一种或一种以上的组合。

药用天然高分子材料优选为纤维素衍生物、动植物胶。药用天然高分子材料再优选为乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶、桃胶、明胶。药用天然高分子材料的添加量优选为0.00001～0.15g/ml。药用天然高分子材料的添加量优选为0.0001～0.1g/ml。

药用合成高分子材料为乙烯类合成高分子多聚物、丙烯酸均聚物和共聚物。

药用合成高分子材料优选为聚乙烯醇、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯醋酸乙烯酯聚合物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、丙烯酸树脂。药用合成高分子材料更优选为聚乙烯醇、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂。药用合成高分子材料最优选为聚乙烯吡咯烷酮。药用合成高分子材料的添加量优选为为0.001～0.2g/ml。药用合成高分子材料的添加量更优选为为0.01～0.15g/ml。

可药用成膜剂最优选为聚乙烯吡咯烷酮。

可药用辅料还包括可药用溶剂。可药用溶剂优选为水、乙醇、液体石蜡、乙酸乙酯、脂肪油、脂肪酸异丙酯类溶剂。可药用溶剂更优选为水、乙醇、脂肪酸异丙酯类溶剂。可药用溶剂最优选为乙醇。其中脂肪酸异丙酯类溶剂优选为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈算异丙酯、亚油酸异丙酯。脂肪酸异丙酯类溶剂最优选为肉豆蔻酸异并酯。乙醇浓度为40％～100％。

本发明中可药用辅料还可以包括芳香剂、透皮促进剂等。

本发明中芳香剂可以为天然或合成香精香料，包括玫瑰香精、丁香油、桉油等。

本发明中透皮促进剂可以为天然或合成透皮促进剂，包括氮酮、异丙醇、油酸、卵磷脂等。

本发明将独活挥发油与可药用辅料制成外用药物喷雾剂，并优选了可药用成膜剂及可药用溶剂，有效克服了搽剂的缺点，并具有以下优点：1)可药用成膜剂的加入，有效减少了药效物质的挥发，使药效物质能够持久的发挥药效，进而从根本上解决了搽剂剂难以持久显效的缺陷。2)局部用药后，可药用成膜剂可增加角质层的湿化和皮肤的水合作用，使药物更易透过皮肤。3)选用合适的可药用溶剂，可以使药效物质快速从基质中释放出来，透过皮肤发挥药效。

本发明的制备工艺是：取独活挥发油加入适量可药用溶剂混匀，制成I液。取可药用成膜剂加入适量溶剂搅拌溶解，制成II液。I液与II液合并，混匀，加入可药用溶剂至足量，混匀、过滤即得。

实施方案

1.优选可药用成膜剂

本发明通过对制剂外观、成膜时间、成没外观、喷雾性状的考察，对可药用成膜剂的种类及用量进行筛选。

样品制备工艺：取独活挥发油0.1g加入适量溶剂(溶剂种类按表1添加)混匀，制成I液。取可药用成膜剂(按表1添加)加入适量溶剂(按表1添加)搅拌溶解，制成II液。I液与II液合并，混匀，加入可药用溶剂(溶剂种类按表1添加)，使之成10ml混匀、过滤即得。

表1可药用成膜剂种类及用量的考察

注：PVA聚乙烯醇；PVB聚乙烯醇缩丁醛；PVP聚乙烯吡咯烷酮；EVA乙烯醋酸乙烯酯共聚物；AEA聚乙烯乙醛二乙胺乙酯；HPC羟丙基纤维素；EC乙基纤维素；HPMC羟丙基甲基纤维素

2.透皮试验

本发明一种外用止痛喷雾剂的功为能止痛、消肿、散瘀。用于小关节挫伤，韧带、肌肉拉伤及风湿痛等，使用方法为皮肤外用。药效很大程度上取决于药效物质透过皮肤的速度及透过量。影响药物透皮的因素主要为皮肤条件、药物性质和基质组成。在皮肤、药物相同的条件下，选用不同的辅料，透皮效果也就不同。因此，针对本方的起效部位，设计了透皮试验，考察方中加入可药用成膜剂前后药物透过皮肤的情况。

独活挥发油为本发明的药效物质，且独活挥发油在制剂中成分可控，气相检测准确。通过气相对独活挥发油进行检测，在14.6分钟出现一个特征峰，峰面积较大，保留时间稳定。因此选用独活挥发油14.6分钟出现的特征峰作为本次透皮试验的检测指标。通过这个实验，主要考察有效成分独活挥发油透皮量。

样品制备工艺：

比较例2：取独活挥发油0.2g加入适量80％乙醇混匀，加入80％乙醇，使之成20ml混匀、过滤即得比较例2样品。

实施例20：取独活挥发油0.2g加入适量80％乙醇搅拌均匀，制成I液。取PVP1g加入适量80％乙醇搅拌溶解，制成II液。I液与II液合并，混匀，加入80％乙醇，使之成20ml混匀、过滤即得实施例20样品。

测定方法：选用18～22g雄性ICR小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司提供)，处死。剃毛，取腹部皮肤，去除皮下组织。选用Franz扩散池(智能透皮扩散仪TP-3型南京红蓝电子科技中心)，将皮肤固定在接收瓶口，接收瓶内装有30％乙醇生理盐水，内加入戊醇作为内标物质，添加浓度为0.2μl/ml。接收瓶的容积为17ml。将配好的药液均匀涂于皮肤上，给药量均为100mg。分别于给药后30min、60min、120min、240min时取样，每次取样10μl。5μl进气相测定独活挥发油透过皮肤的累积量。为减少操作误差，平行操作三次。1、2、3号涂抹比较例2样品；4、5、6号涂抹实施例20样品。结果见表2

表2  加入可药用成膜剂的透皮试验比较

3.不同溶剂对药物粘度与喷雾粒径的影响

本发明是由独活挥发油及可药用辅料共同组成的喷雾剂。喷雾产品雾化性能，也就是它喷出的雾滴大小和尺寸分布直接影响着它的使用效果。粘度是液体固有的性质，是液体在流动期间对自身成分的形状或排列改变的抵抗。液体粘度是影响喷雾形状形成的主要因素，也是决定雾滴粒径大小的重要因素，液体粘度增大，液滴粒径增大。对于这种采用手动泵喷雾的本发明外用药物喷雾剂来说，喷雾的压力是一定的，粘度超过一定限度的溶液可能无法形成喷雾，而形成喷雾的溶液也不一定有合适的喷雾形状和液滴的尺寸，所以必须对可药用溶剂进行粘度研究，寻找适合喷雾的粘度适当的药物溶液。选用不同的溶剂，会影响雾化性能。为了使本发明达到最好的喷雾效果，本发明对不同溶剂配制的样品进行了粘度、雾滴粒径的测试。

取独活挥发油(按照表1称取)加入可药用溶剂搅拌混匀，再加可药用溶剂至足量(10ml)。灌装于喷雾瓶(标准喷雾泵0.05ml螺纹18/415德国Pfeiffer公司中国部)中，旋紧手动泵，喷雾。观察药物性状，喷雾性状，结果见表3

表3雾剂各处方的组成

注：EtOH乙醇；EA乙酸乙酯；IPM肉豆蔻酸异丙酯；IPP棕榈酸异丙酯；IPL亚油酸异丙酯

取独活挥发油1g，加入适量可药用溶剂搅拌混匀，再加溶剂至足量10ml。

用平氏粘度计(江苏扬州红旗玻璃仪器厂)测定粘度(方法为《中国药典》2000版二部附录VIG粘度测定法第一法)，灌装于喷雾瓶(标准喷雾泵0.05ml螺纹18/415德国Pfeiffer公司中国部)中，旋紧手动泵，在距离硅油纸10cm处喷雾，显微镜下观察、测量雾滴粒径，记录喷雾的指标，结果见表4。

表4不同溶剂对药物粘度与喷雾粒径的影响

注：表4中混合溶剂均按照等比例混合。

从上述的实验结果可见，样品粘度在5厘泊以下的样品喷雾性状最佳；样品粘度在5厘泊～10厘泊之间的药物喷雾剂喷雾性状较优；样品粘度在10厘泊～15厘泊之间，喷雾性状尚可；样品粘度在15厘泊以上时，喷雾状态不佳。选用单一溶剂时，脂肪油的粘度稍大，雾化效果差，但仍然可以喷出。乙醇、乙酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯的粘度小，制成的样品粘度在10厘泊以下，雾化效果好。液体石蜡做溶剂制成的样品，雾化效果一般。本发明还使用了混合溶剂，通过低粘度溶剂与高粘度溶剂混合，降低高粘度溶剂的粘度，改善了喷雾性状。如乙醇、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯分别与液体石蜡混合，样品的粘度降低了，喷雾粒径明显变小，喷雾性状得到改善。

4.透皮促进剂、芳香剂的考察

在本发明中还加入了一些辅料，如透皮促进剂、芳香剂等。促透剂可以渗入角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成的通道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变速度。透皮促进剂的加入可以提高独活挥发油透皮速率，缩短时滞，增加累积透过率。多种促进剂可以按一定比例合用，多数可以达到单一促进剂无法达到的效果。为测定加入促透剂后药物透皮状况，我们进行了透皮试验，实验操作同前。计算240min时的累计透过率，及透皮时滞。

本发明的制备工艺是：取独活挥发油0.1g，加入适量可药用溶剂溶解。将可药用成膜剂加入可药用溶剂溶解，加入到独活挥发油混合液中，加入透皮促进剂促进剂、芳香剂搅匀，再加可药用溶剂至足量10ml，搅匀，过滤，即得。注：可药用成膜剂、可药用溶剂、促进剂、芳香剂均按照表5添加。结果见表5

表5透皮促进剂、芳香剂的考察

表6不同透皮促进剂对独活挥发油经皮渗透的影响

实验组	配方		接收液浓度(μg/ml)	累积透过率(％)	时滞t(h)
						实施例48	0.01g/ml氮酮	0.05g/mlPVP	42.28	71.876	0.37
实施例49	0.025g/ml氮酮	0.05g/mlPVP	41.76	70.992	0.40
						比较例4	0.05g/ml氮酮	0.05g/mlPVP	19.76	33.592	0.64
实施例50	0.01g/ml氮酮	0.005g/mlHPC	36.27	61.659	0.51
						实施例51	0.01g/ml氮酮	0.005g/mlHPLC	31.58	53.686	0.40
实施例52	0.05g/ml油酸	0.005g/mlHPC	29.68	50.456	0.52
						实施例53	0.05g/ml异丙醇	0.005g/mlHPLC	27.42	46.614	0.30
实施例54	0.05g/ml油酸0.05g/ml异丙醇	PVP、HPL、HPLC	33.75	57.375	0.34

由表6可以看出，加入透皮促进剂剂(如氮酮、油酸、异丙醇等)能提高独活挥发油的累积透过率。通过实施例可知，1％～2.5％氮酮、5％油酸、5％异丙醇对独活挥发油的透皮均有促透效果，而5％氮酮对独活挥发油的透皮效果则有抑制作用。在本发明中可以添加氮酮(添加量不高于5％)、油酸、异丙醇等作为透皮促进剂。

作为皮肤外用药，发明通过合理的处方设计，增加了可药用成膜剂，筛选了可药用溶剂，大大提高了药效物质独活挥发油透过累积透过率，稳态透过速率并缩短了时滞，使药效物质能快速持久的发挥药效。

Claims (7)

1.一种外用止痛喷雾剂，其由药效物质和可药用辅料组成，其中所述药效物质是独活挥发油，可药用辅料包括添加量为0.00001-0.15g/ml的选自乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶、桃胶、明胶的天然高分子材料的可药用成膜剂、添加量为0.001-0.2g/ml的选自聚乙烯醇、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯醋酸乙烯酯聚合物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、丙烯酸树脂的合成高分子材料的可药用成膜剂中的一种或一种以上的组合，以及选自水、浓度为40-100％的乙醇、液体石蜡、乙酸乙酯、脂肪油、选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸异丙酯的脂肪酸异丙酯的可药用溶剂中的一种或一种以上的组合。

2.根据权利要求1所述的外用止痛喷雾剂，其中所述天然高分子材料的可药用成膜剂的添加量为0.0001～0.1g/ml。

3.根据权利要求1所述的外用止痛喷雾剂，其中所述合成高分子材料的可药用成膜剂的添加量为0.01～0.15g/ml。

4.根据权利要求1所述的外用止痛喷雾剂，其中所述合成高分子材料的可药用成膜剂为聚乙烯醇、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂。

5.根据权利要求4所述的外用止痛喷雾剂，其中所述合成高分子材料的可药用成膜剂为聚乙烯吡咯烷酮。

6.根据权利要求1所述的外用止痛喷雾剂，其中所述可药用溶剂为乙醇。

7.根据权利要求1所述的外用止痛喷雾剂，其中所述脂肪酸异丙酯的可药用溶剂为肉豆蔻酸异丙酯。