CH681598A5 - - Google Patents
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Description
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CH 681 598 A5
Description
La présente invention concerne un agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin; plus particulièrement, la présente invention concerne un agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin, l'agent comprenant en tant qu'ingrédients actifs un composé organique spécifique du germanium, ou le composé organique spécifique du germanium en association avec l'aminoguanidine.
La présente invention concerne en outre un agent hautement efficace pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin, l'agent comprenant une combinaison d'un composé organique spécifique du germanium et des dérivés spécifiques de la phénoxazine.
Le cristallin des yeux est constitué pour l'essentiel d'environ 65% d'eau et d'environ 35% de protéines, la teneur en protéines du cristallin étant plus élevée que dans les autres tissus. Les protéines à haute concentration et l'eau à l'intérieur des cellules constituent une structure colloïdale hydrophile dont le maintien est assuré par un ensemble de mécanismes de contrôle biologiques permettant de conserver la transparence du cristallin. Lorsque le cristallin, normalement transparent, devient opaque pour une raison quelconque, la quantité de lumière qui atteint la rétine diminue. L'acuité visuelle avec ce cristallin diminue généralement, et cela en fonction du degré d'opacité atteint.
Etant donné que les raisons de l'apparition de l'opacité dans le cristallin sont multiples, il est difficile de traiter cette question dans son ensemble. Un des mécanismes proposés, est que les protéines solubles dans l'eau, la membrane et les protéines insolubles du cristallin susmentionnées contiennent des groupes SH (groupes thiol) en très grand nombre, qui sont transformés en liaisons S-S par le biais de réactions biologiques d'oxydation, pour former des produits agrégés insolubles, ce qui aboutit à l'opacité du cristallin. Une autre explication tout à fait probable, est que les protéines susmentionnées réagissent avec des sucres par des réactions non enzymatiques et irréversibles pour aboutir à un mélange contenant des produits dits d'Amadori, qui sont le résultat de réactions générales entre les groupes amine des protéines et les groupes carbonyle des sucres, connue sous le nom de réaction de Mailard. On considère que cette réaction de Mailard est la réaction clé responsable du vieillissement et qu'elle constitue une explication des causes d'apparition de l'opacité du cristallin.
Un exemple typique de maladie se manifestant par une opacité du cristallin est la cataracte, que l'on classe en cataracte congénitale et en cataracte acquise. Dans cette dernière catégorie, on distingue en outre la cataracte sénile, la cataracte traumatique, la cataracte diabétique, etc. Dans tous les types de cataracte, on considère que la formation de produits d'Amadori est la cause de l'opacité.
Une chose est claire cependant dans ce domaine: il n'existe actuellement aucun traitement thérapeutique permettant d'empêcher l'apparition de l'opacité du cristallin ou de diminuer l'opacité lorsque celle-ci se manifeste.
En d'autres termes, de nombreux problèmes ayant trait à l'opacité du cristallin n'ont pas encore été résolus, en particulier dans le cas de la cataracte mentionnée ci-dessus, si bien que l'on n'a pas pu mettre au point des agents spécifiques pour prévenir ou traiter l'opacité du cristallin. Actuellement, on ne dispose normalement que d'agents permettant une récupération significative de l'acuité visuelle ou un blocage de révolution vers l'opacité.
L'objectif de la présente invention est de fournir un agent capable de prévenir et de traiter d'une manière efficace l'opacité du cristallin, en partant de l'état de l'art antérieur exposé ci-dessus.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir un agent sans toxicité et sans effets secondaires, parce qu'un tel l'agent doit pouvoir être administré pendant de longues périodes de temps.
Pour atteindre les objectifs ci-dessus, la présente invention fournit un agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin, l'agent contenant en tant que composant actif le composé organique du germanium représenté par la formule:
Ri R3 i 1
(Ge - C - CH - COX)203 (1)
R2
[où Ri à R3 représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi les groupes méthyle, éthyle, etc, ou des groupes phényle substitués ou non substitués; X représente un groupe hydroxyle, un groupe -O-alkyle inférieur, un groupe amino ou 0_Y+ {Y représente un métal tel que ie sodium, le potassium, etc, ou un composé ayant un groupe basique du type lysozyme, acide aminé basique, etc}].
Pour atteindre les objectifs ci-dessus, la présente invention fournit un agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin, l'agent contenant en tant que composants actifs le composé organique du germanium représenté par la formule (1 ) en association avec l'aminoguanidine.
Pour atteindre les objectifs ci-dessus, la présente invention fournit en outre un agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin, l'agent contenant en tant que composants actifs le composé organique du germanium représenté par la formule (1 ) et des dérivés spécifiques de la phénoxazine.
2
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La fig. 1 est un graphique montrant la survie de souris dont le vieillissement avait été accéléré.
La fig. 2 est un graphique comparant la survie d'un groupe recevant le collyre et celle d'un groupe de contrôle.
La fig. 3 est un diagramme représentant la répartition des symptômes affectant le cristallin, en pour-5 centage.
La fig. 4 est un graphique montrant l'évolution de la formation de produits d'Amadori à partir de sérum-albumine bovine et de D-glucose et l'effet de l'agent de la présente invention sur la formation de produits d'Amadori à partir de sérumalbumine bovine et de D-glucose.
La fig. 5 est un graphique montrant l'effet de l'agent de la présente invention sur les produits d'Amado-10 ri formés à partir de sérumalbumine bovine et de D-glucose.
Les figs. 6 à 11 donnent la répartition en pourcentage des symptômes affectant le cristallin dans les divers groupes utilisés lors de l'évaluation du collyre.
Les figs. 6 à 8 donnent les résultats de l'administration du collyre contenant le présent agent à des souris âgées de 1 mois et plus.
15 Les fig. 9 à 11 montrent les résultats de l'administration du collyre contenant le présent agent à des animaux âgés de 5 mois et plus.
La présente invention est décrite maintenant en détail.
L'agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin contient comme agent actif le composé orga-20 nique spécifique du germanium représenté par la formule (1 ):
Ri R3
25 (Ge - C - CH - COX)203 (1)
1
*2
30 On va tout d'abord donner des explications sur ce composé.
La structure de base de ce composé est constituée d'un acide germylpropionique, où l'atome de germanium est lié à un dérivé de l'acide propionique ayant trois substituants Ri à R3 et un groupe fonctionnel contenant de l'oxygène, c'est-à-dire OX, et où les atomes de germanium de la structure de base et les atomes d'oxygène sont présents dans un rapport de 2:3.
35 Chacun des substituants Ri à R3 représente ici un atome d'hydrogène, un groupe alkyle dit inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe butyle, etc, ou un groupe phé-nyle substitué ou non substitué; le substituant X représente un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle inférieur, un groupe amino ou 0"Y+ représentant un sel d'acide carboxylique. Le substituant Y représente un métal tel que le sodium, le potassium ou similaire (le métal n'est pas nécessairement monovalent) ou un
40 composé basique du type acide aminé basique ou d'autres composés du type lysozyme ou lysine.
Les substituants Ri et R2 et le substituant R3 sont fixés, respectivement, en position a et ß par rapport à l'atome de germanium. On peut donner les exemples suivants de composés organiques du germanium selon la présente invention:
45 (Ge - CH2 - CH2 - C00H)203 (1 -1 )
50
55
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3
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ÇH3
(Ge - CH - CH2 - COOH)203 (1-2)
CH3
(Ge - CH2 - CH - C00H)203 (1-3)
ÇH3
(Ge - CH - CH - C00H)203 (1-4)
CH3
ch3 c -
ch3
(Ge - C - CH2 - C00H)203 (1-5)
»
(Ge - CH - CH2 - COOH) 203 (1-6)
c6h5
çh3
(Ge - ch - ch - c00h)203 (1-7)
c6h5
(Ge - CH2 - CH2 - COOCH3)203 (1-8)
(Ge - CH2 - CH2 ~ C0KH2)203 (1-9)
(Ge - CH2 - CH2 - C0~Na+)203 (1-10)
Les composés organiques du germanium ayant la structure ci-dessus peuvent être produits par divers procédés.
Par exemple, le composé où X est OH dans la formule (1) peut être produit par la réaction suivante:
formule de réaction ri r3 rl rs
Cl3Ge - C - CH - COOH H2° (Ge - C - CH - COOH)203
R2 (2) * R2
Donc, on part d'un acide trihalogermylpropionique comportant déjà les substituants Ri à R3, par exemple de l'acide trichlorogermylpropionique (2) et de produits similaires, que l'on hydrolyse.
D'autre part, le produit où X est un O-groupe alkyle inférieur peut être obtenu, par exemple, en faisant réagir du chlorure de thionyle, etc, avec le composé (2) ci-dessus pour transformer ce composé en
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halogénure d'acide correspondant et ensuite en faisant réagir l'alcool correspondant au groupe O-alky-le inférieur ci-dessus et en hydrolysant le composé obtenu. On peut obtenir le composé de la formule (1) où X est un NH2, par exemple en faisant réagir de l'ammoniac avec l'halogénure d'acide ci-dessus, puis en hydrolysant.
Le composé de la formule (1 ) contenant le groupe COO~Y+ en tant que substituant X, où Y est un métal, peut être obtenu par exemple en faisant réagir un hydroxyde de métal avec le composé (1 ) ci-dessus, le composé contenant un groupe basique Y pouvant être soumis à une réaction acide-base connue.
Les composés organiques du germanium obtenus de la manière décrite ci-dessus sont soumis à une analyse instrumentale par résonance magnétique nucléaire (RMN) et par spectrométrie infrarouge (IR) et les résultats viennent fortement appuyer le fait que le composé ci-dessus peut être représenté par la formule (1).
Les formules ci-dessus représentent les composés organiques du germanium à l'état cristallin et ceux-ci se trouvent hydrolysés en solution aqueuse au niveau de la liaison germanium-oxygène. Par exemple, le composé (1-1) ci-dessus perd sa structure originelle pour devenir:
Parmi les composés ci-dessus, on peut préférer le composé (1-1), car il est disponible. L'aminoguanidine que l'on utilise dans la présente invention est représentée par la formule suivante:
C'est un composé connu pour être un réactif fortement nucléophile.
Le dérivé phénoxazine que l'on utilise conformément à la présente invention est représenté par la formule développée suivante:
et, plus particulièrement, l'acide 1-hydroxy-5-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phénoxazine-3-carboxylique (nom commun: pyrénoxine) a la formule suivante:
On peut aussi préférer un sel de métal, tel qu'un sel de sodium, de potassium et similaire.
Ce composé est utilisé traditionnellement pour le traitement de la cataracte. Le résultat de ce traitement a été publié dans des articles spécialisés (par exemple, cf. Japanese Clinical Ophthalmology 11:272, 1957).
Les autres dérivés de la phénoxazine représentés par la formule développée ci-dessus sont décrits dans le brevet japonais publié No. 10570/1980.
L'agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon la présente invention contient en tant qu'ingrédient actif le composé organique du germanium synthétisé de la manière décrite ci-dessus ou le composé organique du germanium en association avec l'aminoguanidine susmentionnée ou le composé organique du germanium avec le dérivé phénoxazine décrit ci-dessus; les préparations peuvent être obteoh i
OH - Ge - CH2 - CH2 - COOH OH
NH2 - C = NH
nknh2
COOH
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5
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nues sous forme de collyre, de préférence avec d'autres composés connus tels que l'acide borique, le chlorure de sodium, l'hydroxyde de sodium, le chlorure de benzalkonium, l'acide e-aminocaproïque, l'acide méthyl p-oxyaminobenzoïque et ie chiorobutanol.
La solubilité du composé organique du germanium utilisé en tant qu'ingrédient actif de la présente invention peut augmenter dans un collyre basique.
Comme le composé organique du germanium utilisé en tant qu'ingrédient actif de la présente invention a comme traits caractéristiques une toxicité extrêmement faible et peu d'effets secondaires, la concentration à mettre en œuvre dans les collyres peut être choisie relativement librement. La concentration peut se situer, par exemple, dans la gamme de 0,5 à 5%, par rapport au collyre total. Egalement, dans une collyre contenant le composé organique du germanium et l'aminoguanidine comme agents actifs, la teneur en composé organique du germanium peut se situer, par exemple, dans la gamme aiiant d'environ 10-5 à 10-7 de la teneur en aminoguanidine.
Le collyre contenant comme agents actifs le composé organique du germanium et le dérivé de la phénoxazine peut être préparé pour contenir 5-500 mg du composé organique du germanium et 0,05-0,5 mg du dérivé de la phénoxazine, par ml de solution.
Les dérivés de la phénoxazine sont utilisés depuis longtemps pour le traitement de la cataracte et leur sécurité d'emploi est donc bien connue et vérifiée.
En outre, l'agent contenant le composé organique du germanium et l'agent contenant un dérivé de la phénoxazine peuvent être préparés en avance séparément et ils peuvent ensuite être mélangés pour obtenir l'agent de la présente invention, au fur et à mesure des besoins.
Les essais réalisés avec l'agent de la présente invention sur des souris dont le vieillissement avait été accéléré et développant une opacité du cristallin, montrent que le nombre d'yeux opaques diminue et que le nombre d'yeux transparents augmente sous l'effet du collyre contenant l'agent de la présente invention.
Des essais in vitro faisant appel à l'a-cristalline provenant du cristallin bovin et à du glucose, démontrent que le présent agent contenant comme ingrédient actif le composé organique du germanium décrit ci-dessus ou contenant le composé organique du germanium et l'aminoguanidine peut empêcher l'opacité du cristallin de se développer ou réduire l'opacité du cristallin, en empêchant la formation de produits d'Amadori et en décomposant les produits d'Amadori formés, en substances à bas poids moléculaire.
EXEMPLES
La présente invention sera maintenant expliquée à l'aide des formes d'exécution suivantes.
Exemple 1
(1) Procédure
18 souris de 10 mois dont le vieillissement avait été accéléré (5 mâles et 13 femelles) ont été divisées en deux groupes; un groupe constitué de 10 souris a reçu une goutte de collyre contenant l'agent organique du germanium selon la présente invention (1-1) à la concentration de 4%, et cela 4 fois par jour, 6 jours par semaine et pendant 123 jours, alors que l'autre groupe, composé de 8 souris, était utilisé comme groupe de contrôle ne recevant pas de collyre. Les deux groupes ont été gardés et nourris dans les mêmes conditions. Les cristallins de chaque sujet ont été examinés à l'aide d'un microscope pendant que l'animal était sous une anesthésie résultant de l'administration de 0,7 ml/kg de nembutal de sodium injectés par voie intrapéritonéale. L'examen a été fait quatre fois, en l'occurrence avant le début de l'expérimentation, puis au 39ème, 78ème et 123ème jours d'expérimentation.
(2) Résultats
Survie de souris dont le vieillissement avait été accéléré
Au début de l'expérimentation, le nombre de souris dont le vieillissement avait été accéléré était en tout de 18, comme cela ressort de la fig. 1. Le nombre total de survivants diminuait graduellement jusqu'à l'âge de 12 mois, en l'occurrence d'une unité au jour 39 et de cinq unités supplémentaires au jour 78. Toutefois, le nombre de survivants diminuait rapidement après l'âge de 14 mois (ce qui correspond à 123 jours) où le nombre de survivants était réduit de moitié ou plus.
La survie au jour 123 a été comparée pour le groupe recevant le collyre et pour le groupe de contrôle. Comme cela ressort de la fig. 2, il y avait 3 souris mortes sur 10 dans le groupe recevant le collyre alors que l'on a noté la mort de 6 souris sur 8 dans le groupe de contrôle. Il est donc clair que le collyre assure une survie plus longue.
Symptômes observés sur les cristallins de souris dont le vieillissement avait été accéléré et survie
On a soumis les cristallins de souris de 10 mois dont le vieillissement avait été accéléré à un examen microscopique. On a ainsi pu évaluer d'une manière subjective la fréquence d'apparition de l'opacité du cristallin. L'état d'opacité du cristallin était classé en trois catégories, en l'occurrence la transparence,
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le durcissement du noyau et l'opacité. Les cristallins transparents ne présentent pas de symptômes anormaux et on peut voir à travers les vaisseaux de la rétine; dans un cristallin diagnostiqué comme présentant un durcissement du noyau, le durcissement nucléaire s'étend dans la couche corticale intermédiaire et des cercles concentriques apparaissent sous la forme d'une vague légère sur la surface polaire. Du point de vue histologique, on a noté la présence de certaines couches limites présentant des différences de comportement à la coloration entre la région entourant le noyau et la surface de la couche corticale, ainsi que la présence de parties en saillie et en creux de différentes tailles au niveau des cercles concentriques.
Le diagnostic de cristallin opaque était basé sur l'observation d'une opacité sur la partie corticale. Aucun cas d'opacité sévère du cristallin n'a été noté au 78ème jour de l'expérimentation.
Effets de l'agent de la présente invention dans le collvre
Le tableau 1 ci-dessous résume les observation faites sur le groupe traité et le groupe de contrôle avant le début de l'expérimentation et au 39ème, 78ème et 123ème jour de l'expérimentation.
Tableau 1
Groupe traité
0
39
78
123
jours
Transparence
3
0
4
0
yeux
Durcissement nucléaire
13
16
6
9
Opacité
4
2
6
3
Groupe de contrôle
0
39
78
123
jours
Transparence
3
0
0
0
yeux
Durcissement nucléaire
11
12
6
2
Opacité
0
0
4
2
La fig. 3 donne les résultats ci-dessus, en pourcentages. Dans le groupe traité avec le collyre, la proportion de cristallins opaques était de 20% avant le traitement, mais elle diminuait ensuite à 11%; la proportion de cristallins transparents était de 15% avant ie traitement avec le collyre, mais ce chiffre diminuait à 0 au 39ème jour pour augmenter ensuite à 38% au 78ème jour. Comme mentionné ci-dessus, les effets du collyre contenant l'agent de la présente invention sont clairement démontrés.
Par contre, la proportion d'yeux transparents dans le groupe de contrôle diminuait alors que la proportion d'yeux opaques augmentait, à mesure que les animaux vieillissaient. L'évolution des symptômes est remarquable.
En outre, on a noté une diminution locale des symptômes sous l'effet du collyre, par exemple une diminution de nombre de cercles concentriques observés dans les cristallins pour lesquels on avait diagnostiqué un durcissement nucléaire, et une diminution du changement de la courbure équatoriale, due au vieillissement.
Exemple 2 (1) Procédure
Procédure utilisant l'ot-cristalline bovine
Des quantités égales d'a-cristalline bovine de cristallin bovin à 20 mg/ml (produit de Sigma Co.) et de D-glucose 200 mM ont été mélangées et 100 ni du mélange résultant ont été versés dans les trous d'une plaque de micro-dosage à 96 trous. Dans chacun de ces trous, on a introduit une solution contenant 200 mM de chlorure d'aminoguanidine et 20 mM de composé organique du germanium (1-1) décrit ci-dessus, en diluant 5 fois lors de chaque dilution. On a prélevé 7 ni de solution dans un puits après un temps déterminé et on les a dilués avec 133 ni de tampon phosphate 50 mM. Ensuite, la solution diluée a été appliquée sur une colonne TSKG3000SW, équipée d'un système de Chromatographie liquide haute performance, pourvu d'un détecteur à fluorescence avec excitation à la longueur d'onde de 350 nm et mesure de la fluorescence à la longueur d'onde de 440 nm, ainsi que d'un détecteur sensible dans l'ultraviolet à 280 nm, les deux détecteurs fonctionnant simultanément.
Ainsi, les produits d'Amadori formés entre i'a-cristalline et le D-glucose, recueillis, lavés, mis en suspension dans du tampon phosphate 0,5 M et divisés sur une plaque de micro-dosage à 96 trous, ont permis de déterminer l'efficacité du composé organique du germanium (1-1) et de l'aminoguanidine.
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Procédure utilisant la sérumalbumine bovine
On a mélangé des quantités égales de sérumalbumine bovine à 200 mg/ml dans du tampon phosphate 0,5 M (pH 7,4) et de D-glucose 400 mM. Au mélange, on a ajouté du NaN3 3 mM. On a ajusté séparément la concentration en aminoguanidine et en composé organique du germanium (1-1 ) aux différentes valeurs de concentration indiquées et ensuite, on a ajouté ces préparations à la solution ci-dessus. On a étudié la formation de produits d'Amadori en se servant de l'intensité de la fluorescence comme indicateur. Egalement, on a chauffé un mélange de sérumalbumine bovine et de D-glucose à 37°C pendant une longue durée de temps pour obtenir des produits d'Amadori. On a ajouté du composé organique du germanium (1-1) et de l'aminoguanidine pendant le chauffage et on a ensuite procédé à des analyses en Chromatographie liquide haute performance au cours du temps, afin d'évaluer les effets.
(2) Résultats
Procédure utilisant l'a-cristalline bovine
Bien qu'à concentration faible l'aminoguanidine utilisée seule ait plutôt tendance à promouvoir la formation de produits d'Amadori, on a pu démontrer clairement que l'agent de la présente invention contenant le composé organique du germanium (1-1) provoquait à faible concentration et à concentration plus élevée une diminution effective de la formation de produits d'Amadori. D'autre part, l'agent de la présente invention contenant le composé organique du germanium (1-1) et l'aminoguanidine empêchait la formation de produits d'Amadori observés dans le cas où l'aminoguanidine était utilisée seule. En outre, la quantité de produits d'Amadori formés était plus faible dans toute la gamme des concentrations avec l'association ci-dessus que dans les essais de contrôle.
Une dose d'aminoguanidine seule à 40 mM ou à 200 mM permettait d'obtenir une solubilisation réversible effective des produits d'Amadori provenant de l'a-cristalline. L'agent de la présente invention contenant le composé organique du germanium (1-1) à la concentration de 20 mM et l'agent de la présente invention contenant le composé organique de germanium (1-1) et de l'aminoguanidine aux concentrations aussi basses que, respectivement 800 nM et 320 nM se sont avérés efficaces.
Les résultats sont donnés en partie dans le tableau 2.
Les résultats du tableau 2 donnent les valeurs intégrales de l'intensité de la fluorescence mesurée par un détecteur de fluorescence avec excitation à 350 nm et mesure de la fluorescence à 440 nm.
Tableau 2
Chlorure d'aminoguanidine (mM)
0
4
20
Composé
0
825*
812
368
(1-1)
0,010240
407
352
263
(m
0,051200
321
390
232
La valeur obtenue pour l'a-cristalline seule était de 137. La valeur obtenue lorsque du D-glucose était ajouté à l'a-cristalline est marquée d'un astérisque*.
Procédure utilisant de la sérumalbumine bovine
Il a été confirmé que la sérumalbumine bovine et le D-glucose formaient des produits d'Amadori présentant une fluorescence d'une intensité dépassant 4 x 104 pendant 50 jours. Le système expérimental a été analysé par Chromatographie liquide haute performance et les résultats montrent une augmentation remarquable du nombre de dimères ou de trimères de la sérumalbumine.
On a ajouté au système un agent de la présente invention contenant le composé organique du germanium (1-1) (4 mM) et de l'aminoguanidine (200 mM), et ceci a abouti à une diminution significative de la formation de produits d'Amadori. Les résultats confirment l'effet de synergie entre le composé organique du germanium (1-1) et l'aminoguanidine. Les résultats sont montrés sur la fig. 4. Le système expérimental a été soumis à une analyse par Chromatographie liquide haute performance, et on a noté que les pics correspondant aux dimères et aux trimères de la sérumalbumine étaient plus bas, en même temps qu'apparaissait un pic de substances à faible poids moléculaire.
On a chauffé un mélange de sérumalbumine bovine et de D-glucose à 37°C pendant 9 semaines pour produire une quantité suffisante de produits d'Amadori. A ceux-ci, on a ajouté l'agent de la présente invention contenant le composé organique du germanium (1-1) (20 mM) et de l'aminoguanidine (200 mM). Comme cela est représenté sur la fig. 5, on observe une diminution significative de la formation de produits d'Amadori, ce qui indique également dans ce système, un effet de synergie entre le composé organique du germanium (1-1) et l'aminoguanidine.
L'analyse du système par Chromatographie liquide haute performance a montré que le pic correspon8
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dant aux trimères de la sérumalbumine devenait prédominant, en même temps qu'apparaissait le pic des substances à bas poids moléculaire présentant une forte absorption dans l'ultraviolet et une fluorescence diminuée. Ces résultats indiquent que la formation de produits d'Amadori était perturbée et que les protéines constitutives étaient transformées en substances à poids moléculaire bas.
Exemple 3
On a utilisé dans cette expérimentation des souris dont le vieillissement avait été accéléré, âgées de 1 mois (12 souris) et de 5 mois (12 souris). Les deux groupes d'âge ont été divisés en trois groupes séparés. Le groupe 1 a reçu une solution à 0,05 mg/ml d'acide 1-hydroxy-5-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phénoxazine-3-carboxylique (nom commun: pyrénoxine) (cette solution est désignée dans la suite par le terme «solution de pyrénoxine»); le groupe 2 a reçu simultanément le composé organique du germanium 4% (1-1 ) (solution désignée par le terme «solution de Ge») et la solution de pyrénoxine; le groupe 3, constituant le groupe de contrôle, a reçu de l'eau distillée contenant un agent tensio-actif comme placebo. L'administration à été faite avec un compte-gouttes 4 fois par jour, 6 jours/semaine. Avant i'appiication du collyre et au 30ème, 60ème, 90ème et 120ème jour de l'expérimentation, on a procédé à une induction de mydriase à l'aide de Midorin P (nom de produit) chez tous les sujets sous une anesthésie provoquée par 0,7 ml/kg de nembutai de sodium injecté par voie intrapéritonéale, avant de procéder à un examen du cristallin à l'aide d'un stéréomicroscope.
L'observation des cristallins chez les souris dont le vieillissement avait été accéléré permet une classification approximative en quatre catégories, en l'occurrence: transparence, formation de cercles concentriques, distorsion et opacité corticale. Le terme «transparence» signifie l'absence de symptômes anormaux au niveau du cristallin, si bien que l'on peut voir les vaisseaux de la rétine par transparence; le terme «formation de cercles concentriques» indique que 2 à 5 anneaux sont visibles, qui forment des cercles concentriques dans le cristallin; le terme «distorsion» indique la présence de distorsions de l'image sur le fond de l'oeil, à cause de la réfraction anormale du cristallin; le terme «opacité corticale» signifie l'apparition d'une opacité en forme de coins ou d'une opacité diffuse. On a noté la présence de deux de ces symptômes dans certains cristallins, en l'occurrence la formation de cercles concentriques et la distorsion: dans ces cas, on a choisi le symptôme présentant le changement le plus important.
1. Evaluation du collvre à partir du premier mois après la naissance
On a examiné les yeux de souris de 1 mois dont on avait accéléré le vieillissement, avant de procéder à l'administration du collyre. La plupart des yeux, y compris ceux du groupe de contrôle, avaient des cristallins transparents sans symptômes anormaux; une légère opacité corticale sans anophtalmie a été notée sur un sujet du groupe 2 (groupe recevant simultanément ia solution de Ge et la solution de pyrénoxine).
L'examen réalisé au 30ème jour après le début de l'expérimentation avec le collyre a montré que l'opacité corticale observée avant ie début du traitement disparaissait. Cependant, des cercles concentriques en anneaux se formaient dans un oeil du groupe 1 (groupe recevant la pyrénoxine), dans un œil du groupe
2 (administration simultanée de solution de Ge et de solution de pyrénoxine) et dans deux yeux du groupe
3 (groupe de contrôle). L'examen au 60ème jour de traitement avec le collyre a montré que les anomalies du cristallin telles que la formation de cercles concentriques et la distorsion étaient présentes sur un œil du groupe 1 et quatre yeux du groupe 3.
L'examen au 90ème jour de traitement avec le collyre a montré que les six yeux avec les cristallins transparents du groupe 1 présentaient des cercles concentriques (4 yeux) et une distorsion (deux yeux), indiquant l'apparition de la cataracte à son stade initial. Dans ie groupe 3, quatre yeux avec une distorsion du cristallin ne présentaient aucun changement par rapport à la situation observée lors des examens antérieurs. Par contre, les cristallins du groupe 2 étaient en bon état, si bien que les cristallins ont été diagnostiqués comme étant transparents.
L'examen au 120ème jour de traitement avec le collyre a montré que la distorsion qui était observée sur deux yeux du groupe 1 au 90ème jour avait disparu.
La distorsion avait disparu dans un des quatre cristallins du groupe 3 pour lesquels on avait diagnostiqué un état de distorsion. Ces résultats indiquent que la distorsion du cristallin n'est pas forcément permanente. Dans le groupe 2, un animal est mort pendant l'expérimentation, mais toutes les autres souris ont été jugées comme étant normales lors de cet examen.
Les résultats donnés ci-dessus sont réunis dans le tableau 3 ci-après. La proportion de chaque symptôme par rapport au total est indiquée sur les figs. 6 à 8.
On peut dire que cette expérimentation a permis de vérifier l'effet préventif de l'agent de la présente invention.
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Tableau 3
Symptômes avant à 30 jours à 60 jours à 90 jours à 120 jours le traitement
Groupe
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
Nombre d'yeux
6
7
4
6
7
4
6
7
4
6
7
4
6
5
4
Transparence
6
6
4
5
6
2
5
7
0
0
7
0
0
5
0
Formation de cercles
0
0
0
1
1
2
0
0
0
4
0
0
6
0
1
concentriques
Distorsion
0
0
0
0
0
0
1
0
4
2
0
4
0
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Opacité corticale
0
1
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0
2. Evaluation du collvre à partir du cinquième mois après la naissance
Une trace de cercles concentriques formant un ou deux anneaux commençait à apparaître autour des cristallins des yeux des souris âgées de 5 mois dont on avait accéléré le vieillissement, mais la transparence du fond de l'oeil a été jugée bonne. Dans ces conditions, on a considéré que les cristallins avant l'expérimentation étaient transparents.
L'examen effectué au 30ème jour de traitement avec le collyre, a montré la présence de cercles concentriques clairs dans deux cristallins du groupe 2 et dans quatre cristallins du groupe 3. Par contre, les yeux dans le groupe 1 n'avaient pas évolué.
L'examen effectué au 60ème jour de traitement avec le collyre a montré que les groupes 1 et 2 présentaient des signes d'amélioration, si bien que les yeux de toutes les souris pouvaient être considérés comme étant transparents, alors que dans le groupe 3, des cercles concentriques apparaissaient dans quatre yeux, accompagnés de distorsions.
L'examen effectué au 90ème jour de traitement avec le collyre a montré que les groupes 1 et 2 présentaient des changements importants se manifestant par la formation de cercles concentriques (dans 12 yeux) et de distorsions (dans 2 yeux). Dans le groupe 3, on a trouvé que quatre yeux présentaient une distorsion et des changements importants au niveau du cristallin.
L'examen effectué au 120ème jour de traitement avec le collyre a montré que tous les cristallins des groupes 1 et 2 (14 cristallins) présentaient des cercles concentriques. La tendance était particulièrement marquée dans 4 yeux du groupe 1 (administration de pyrénoxine) et s'accompagnait de distorsion. D'autre part, dans le groupe de contrôle (groupe 3), la distorsion avait disparu dans un des quatre yeux présentant auparavant ce symptôme. Par contre, la présence d'une opacité corticale a été notée dans un autre œil, indiquant que la cataracte avait encore progressé.
Les résultats donnés ci-dessus sont réunis dans le tableau 4 ci-après. La proportion de chaque symptôme par rapport au total est donnée dans les figs. 9 à 11.
On peut dire que cette expérimentation a permis de vérifier l'efficacité de l'agent de la présente invention pour empêcher l'évolution de la maladie et pour son traitement.
Tableau 4
Symptômes
avant le traitement
à 30 jours
à 60 jours
à 90 jours
à 120 jours
Groupe
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2 3
Nombre d'yeux
6
8
4
6
8
4
6
8
4
6
8
4
6
8 4
Transparence
6
8
4
6
6
0
6
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0
0
0
0
0
0 0
Formation de cercles
0
0
0
0
2
4
0
0
0
4
8
0
2
8 1
concentriques
Distorsion
0
0
0
0
0
0
0
0
4
2
0
4
4
0 2
Opacité corticale
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0 1
L'exemple 3 démontre clairement, lorsqu'on compare les résultats des groupes 1, 2 et 3, l'efficacité dans la prévention ou le traitement de l'évolution de la cataracte chez des souris dont on avait accéléré le vieillissement. Dans le groupe auquel on avait administré uniquement la solution de pyrénoxine, on a noté toutefois un petit nombre de souris chez qui la cataracte était dans un état avancé. Cela signifie
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que les effets ci-dessus ne doivent pas nécessairement être considérés comme des effets absolus. Par contre, dans le groupe 2, c'est-à-dire le groupe qui avait été traité par une combinaison de solution de Ge et de solution de pyrénoxine, tous les cristallins demeuraient transparents pendant très longtemps. En plus des effets ci-dessus, on a obtenu des améliorations remarquables, avec récupération de la transparence des cristallins présentant des symptômes sérieux d'opacité corticale.
Dans l'exemple ci-dessus, tous les produits administrés, à l'exception du composé (1-1), donnaient approximativement les mêmes résultats.
On peut constater que l'agent de la présente invention, telle qu'elle vient d'être décrite, est excellent en tant qu'agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin.
Claims (11)
1. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin, contenant comme ingrédient actif le composé organique du germanium représenté par la formule (1):
où Ri à R3 représentent des atomes d'hydrogènes, des groupes alkyles inférieurs qui peuvent être identiques ou différents, ou des groupes phényle substitués ou non substitués; où X représente un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle inférieur, un groupe amino, ou un groupe 0"Y+, Y représentant un métal ou un composé ayant un groupe basique.
2. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon la revendication 1, où les groupes alkyles inférieurs Ri à R3 sont choisis parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, ou butyle, le métal Y est choisi parmi le sodium ou le potassium, et le composé ayant un groupe basique est choisi parmi les composés du type acide aminé basique, lysozyme ou lysine.
3. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon la revendication 1 ou 2, contenant en outre comme ingrédiènt actif de l'aminoguanidine.
4. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon l'une des revendications 1 à 3, où le composé organique représenté par la formule (1) est un composé où Ri à R3 sont des atomes d'hydrogène et où X est un groupe hydroxyle.
5. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon l'une des revendications 1 à 4, se présentant sous la forme d'un collyre, contenant au moins un des composants suivants choisis parmi l'acide borique, le chlorure de sodium, l'hydroxyde de sodium, le chlorure de benzalkonium, l'acide s-ami-nocaproïque, l'acide méthyl p-oxyaminobenzoïque et le chlorobutanol.
6. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon la revendication 1, contenant en outre comme composé actif un composé comprenant un groupe phenoxazine.
7. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon la revendication 6, où le composé organique du germanium représenté par la formule (1) est un composé où Ri à R3 sont des atomes d'hydrogène et où X est un groupe hydroxyle.
8. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon la revendication 6 ou 7, où le composé comprenant le groupe phénoxazine est représenté par la formule:
où M est un atome d'hydrogène ou un métal.
9. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon l'une des revendications 6 à 8, contenant le sel de sodium du composé organique du germanium et/ou celui du composé comprenant le groupe phénoxazine.
10. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon l'une des revendications 6 à 9, se présentant sous la forme d'un collyre, contenant au moins un des composés suivants choisis parmi l'acir r
(Ge - C - CH - COX)z 03
(1)
11. Agent pour prévenir et pour traiter l'opacité du cristallin selon l'une des revendications 6 à 10, où au moins le composé organique du germanium et le composé comprenant le groupe phenoxazine sont sous la forme de préparations séparées, destinées à être mélangées avant leur utilisation.
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de borique, le chlorure de sodium, l'hydroxyde de sodium, le chlorure de benzalkonium, l'acide E-aminoca-proïque, l'acide méthyl p-oxyaminobenzoïque et le chlorobutanol.
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