CH681302A5

CH681302A5 - Optically active 2-oxetanone prepn. - by cyclo:addn. of carbonyl cpds. and ketone(s) obtd. by dehydrochloridation of carboxylic acid chloride(s) using catalytic amts. of optically active amine(s)

Info

Publication number: CH681302A5
Application number: CH5791A
Authority: CH
Inventors: Barry Dr Jackson
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1991-01-10
Filing date: 1991-01-10
Publication date: 1993-02-26

Description

Optisch aktive 2-Oxetanone sind wertvolle chirale Bausteine, da sie als beta -Lactone reaktive Verbindungen darstellen, welche durch Hydrolyse oder Reaktionen mit einer Vielzahl von Reagenzien in die verschiedensten Produkte übergeführt werden können (siehe z.B. H. E. Zaugg, Org. Reactions, Vol. 8, S. 305-363 (1954)). Diese Reaktionen verlaufen meistens stereospezifisch, so dass aus optisch reinen 2-Oxetanonen schliesslich optisch reine Produkte erhalten werden.

Eine zur Herstellung zahlreicher substituierter 2-Oxetanone geeignete Reaktion ist die Cycloaddition von Ketenen und Carbonylverbindungen. Insbesondere aktivierte Carbonylverbindungen, wie alpha -Halogenaldehyde und alpha -Halogenketone, beispielsweise Chloral, reagieren mit Ketenen in Gegenwart von Katalysatoren zu den entsprechenden substituierten 2-Oxetanonen (DE-PS 1 136 323; W. T. Brady und L. Smith, J. Org. Chem. 36, 1637 (1971)). Werden als Katalysatoren optisch aktive Amine, wie beispielsweise Chinidin oder Cinchonin, eingesetzt, so ist es möglich, die Cycloaddition unsymmetrischer Carbonylverbindungen enantioselektiv durchzuführen, so dass auch das gebildete 2-Oxetanon optisch aktiv ist. Die erreichbaren optischen Reinheiten sind hierbei recht beachtlich (H. Wynberg und E. G. J. Staring, J. Am. Chem. Soc. 104, 166 (1982)).

Weiterhin ist bekannt, dass die Ketene für die Cycloaddition mit aktivierten Carbonylverbindungen auch in situ durch Umsetzung von Carbonsäurechloriden mit tertiären Aminen hergestellt werden können (DE-PS 1 214 211). Auf diese Weise können auch instabile oder sonst schwierig rein zu erhaltende Ketene zur Umsetzung gebracht werden. Werden zur Ketenherstellung optisch aktive Amine verwendet, so können entsprechend auch optisch aktive 2-Oxetanone hergestellt werden (D. Borrmann und R. Wegler, Chem. Ber. 100, 1575 (1967)). Das letztere Verfahren hat jedoch den Nachteil, dass das optisch aktive Amin in stöchiometrischer Menge eingesetzt werden muss, was für eine technische Anwendung im allgemeinen viel zu teuer ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren aufzuzeigen, das die enantioselektive Cycloaddition von Ketenen und Carbonylverbindungen in Gegenwart katalytischer Mengen einer optisch aktiven Hilfssubstanz ermöglicht, ohne dass das Keten in Substanz eingesetzt werden muss.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch das Verfahren nach Patentanspruch 1 gelöst.

Es wurde überraschend gefunden, dass es möglich ist, durch Verwendung eines optisch inaktiven tertiären Amins in Gegenwart katalytischer Mengen eines optisch aktiven tertiären Amins, das an sich als Katalysator für die Cycloaddition von Ketenen und Carbonylverbindungen bekannt ist, auch bei in situ-Herstellung des Ketens aus dem entsprechenden Carbonsäurechlorid optisch aktive 2-Oxetanone in guten Ausbeuten und optischen Reinheiten herzustellen.

Als optisch inaktive Amine werden vorteilhaft solche mit insgesamt mindestens 6 Kohlenstoffatomen eingesetzt, vorzugsweise Trialkylamine mit höchstens einer Methylgruppe am Stickstoffatom, wobei die Alkylgruppen auch verzweigt oder cyclisch sein können oder zwei Alkylgruppen durch eine Alkandiylgruppe, die mit dem Stickstoff einen gegebenenfalls alkylsubstituierten Piperidin- oder Pyrrolidinring bildet, ersetzt sein können. Besonders bevorzugt sind Amine mit einem oder zwei sekundären Kohlenstoffatomen am Stickstoff, also beispielsweise Dicyclohexyl-methylamin oder Diethyl-isopropylamin oder Amine mit drei Alkylgruppen mittlerer Kettenlänge, wie beispielsweise Tri-n-butylamin, also tertiäre Amine, die eine gewisse sterische Hinderung aufweisen. Die sterische Hinderung darf jedoch nicht zu gross sein, weil sonst die chemische Ausbeute stark beeinträchtigt werden kann.

Andererseits kann beispielsweise Triethylamin als Base eingesetzt werden, wobei die optische Ausbeute bei gleicher Menge des optisch aktiven Katalysators geringer ist. Durch Erhöhung der Katalysatormenge, beispielsweise von 0,5 bis 1 Mol.-% auf 2 bis 5 Mol.-%, kann dieser Rückgang jedoch nur teilweise kompensiert werden.

Als optisch aktive Amine werden vorzugsweise die für hohe asymmetrische Induktion bekannten Cinchona-Alkaloide, wie beispielsweise Chinidin und Chinin oder deren Derivate, insbesondere die O-Acyl-Derivate, wie beispielsweise O-Benzoylchinin oder O-Acetylchinidin, verwendet.

Die Mengen des optisch inaktiven Amins und des optisch aktiven Amins werden zweckmässig so gewählt, dass sie zusammen die stöchiometrisch für die Chlorwasserstoffelimination aus dem Carbonsäurechlorid erforderliche Menge oder einen leichten Überschuss ergeben, wobei das optisch aktive Amin vorzugsweise in einem Anteil von 0,1 bis 10 Mol.-% vorliegt. Besonders bevorzugt sind Anteile von 0,5 bis 5 Mol.-% optisch aktives Amin.

Als Carbonsäurechlorid kann grundsätzlich jedes Carbonsäurechlorid eingesetzt werden, das am alpha -Kohlenstoffatom wenigstens ein Wasserstoffatom trägt und mit einem tertiären Amin in das entsprechende Keten übergeführt werden kann, also nicht nur Acetylchlorid, sondern auch Chloride höherer Alkansäuren, Arylessigsäurechloride, wie beispielsweise Phenylacetylchlorid, oder auch Carbonsäurechloride mit Heteroatomen am alpha -Kohlenstoffatom, also beispielsweise Chloracetylchlorid, Methoxyacetylchlorid oder Phthalimidoacetylchlorid (N-Phthaloylglycinchlorid). Ist das alpha -Kohlenstoffatom im Säurechlorid ein chirales oder prochirales Zentrum, so bildet dieses im 2-Oxetanon ein (zweites) Chiralitätszentrum, so dass auch Diastereomerpaare auftreten können.

Als aktivierte Carbonylverbindung kann ein Aldehyd oder Keton mit wenigstens einem Halogenatom in alpha -Stellung zur Carbonylgruppe eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind mehrfach halogenierte Verbindungen, wie beispielsweise Chloral (Trichloracetaldehyd) oder 1,1,1-Trichloraceton.

Die Cycloaddition wird zweckmässig in einem gegen Ketene und Säurechloride inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Hexan oder Toluol durchgeführt. Besonders gute Resultate wurden mit den drei erstgenannten Lösungsmitteln erreicht. In geeigneten Fällen kann auch ein Überschuss der Carbonylverbindung als Lösungsmittel dienen.

Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen -30 und +40 DEG C, vorzugsweise zwischen -10 und +20 DEG C.

Vorteilhaft werden entweder die beiden verwendeten Amine, d.h. das optisch inaktive Amin und die katalytische Menge optisch aktives Amin, in einem Teil des Lösungsmittels vorgelegt und das Carbonsäurechlorid und die Carbonylverbindung werden mit dem restlichen Lösungsmittel simultan, aber getrennt zudosiert, oder nur eine Lösung des optisch aktiven Amins wird vorgelegt und das optisch inaktive Amin wird getrennt, aber gleichzeitig mit den anderen Reaktionspartnern zudosiert. Es ist auch möglich, das optisch aktive Amin mit der Carbonylverbindung vorzulegen und simultan Lösungen des Carbonsäurechlorids und des optisch inaktiven Amins zuzugeben.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel 1

(R)-4-Trichlormethyl-2-oxetanon

In 65 ml Diethylether wurden 15,17 g Diethyl-isopropylamin (98%ig, 115 mmol) und 0,16 g Chinidin (0,5 mmol) gelöst und auf -11 DEG C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden innerhalb 1 h simultan 14,89 g Chloral (99%ig, 100 mmol) in 45 ml Diethylether und 7,85 g Acetylchlorid (100 mmol) in 45 ml Diethylether zudosiert.

Das Reaktionsgemisch wurde noch 2 h bei -11 DEG C gerührt und anschliessend zweimal mit je 50 ml 1 n Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Rohprodukt: Ausbeute 16,61 g, Gehalt (GC) 86% (entspricht 75,4% d.Th.)

[ alpha ]20_578 = -10,5 DEG (c = 1, Cyclohexan)

Zur Reinigung wurden 9,4 g Rohprodukt bei 0,1 mbar in einem Kugelrohrapparat destilliert.

Es wurden 8,10 g Destillat mit einem Gehalt von 94,0% (GC) und [ alpha ]20_578 = -12,9 DEG (c = 1, Cyclohexan) erhalten, was auf die Gesamtmenge bezogen einer Ausbeute von 71,0% und einer optischen Reinheit von 88% entspricht.

Beispiel 2

(R)-4-Trichlormethyl-2-oxetanon

Es wurde verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei jedoch anstelle von Diethyl-isopropylamin Triethylamin (10,62 g, 105 mmol) eingesetzt wurde.

Rohprodukt: Ausbeute 18,20 g, Gehalt (GC) 84,9% (entspricht 81,6% d.Th.)

[ alpha ] 20_578= -3,8 DEG (c = 1, Cyclohexan)>

Nach der Destillation war der Gehalt 95,0% (GC) und die Ausbeute 74,5%, der Drehwert [ alpha ]20_578 = -4,8 DEG (c = 1, Cyclohexan) entsprach einer optischen Reinheit von 32%.

Beispiel 3

(S)-4-Trichlormethyl-2-oxetanon

In 50 ml Dichlormethan wurden 15,17 g Diethyl-isopropylamin (98%ig, 115 mmol) und 0,43 g O-Benzoylchinin (1 mmol) gelöst. Die Lösung wurde auf -15 DEG C gekühlt und innerhalb von 1 h wurden simultan 14,89 g Chloral (99%ig, 100 mmol) und 8,54 g Acetylchlorid (110 mmol) in je 45 ml Dichlormethan zudosiert. Es wurde weiter verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach der Destillation wurden aus 12,3 g Rohprodukt 6,40 g Destillat mit einem Gehalt (GC) von 96,6%, entsprechend einer Ausbeute von 32,6%, bezogen auf Chloral.

Drehwert: [ alpha ]20_578 = +9,2 DEG (c = 1, Cyclohexan)

Die optische Reinheit (ee) wurde durch Derivatisierung mit 1-Phenylethylamin und HPLC-Analyse zu 61% bestimmt.

Beispiele 4-15

(R)-4-Trichlormethyl-2-oxetanon

Analog zu den Beispielen 1 bis 3 wurde Chloral bei -16 bis -10 DEG C mit Acetylchlorid in Gegenwart von Chinidin und Diethylisopropylamin (Beispiele 4-11) bzw. Triethylamin (Beispiele 12-15) umgesetzt, wobei das Lösungsmittel und die Chinidinmenge variiert wurden.

Ausbeute, Gehalt und optische Reinheit des destillierten Produkts sowie die variablen Parameter sind in Tabelle 1 zusammengefasst. <TABLE> Columns=6 Title: Tabelle 1 Head Col 01 AL=L: Beispiel Nr. Head Col 02 AL=L: Lösungsmittel Head Col 03 AL=L: Amin Head Col 04 AL=L: Chinidin-Menge bez. auf Chloral [mol%] Head Col 05 AL=L: Ausbeute bez. Chloral [%] Head Col 06 AL=L: opt.Reinheit [% ee] 4 Toluol Et2Pr<i>N 1,0 15 93 5 CH2Cl2 Et2Pr<i>N 1,0 57 66 6 THF Et2Pr<i>N 1,0 96,4 79 7 EtOAc Et2Pr<i>N 1,0 91,7 79 8 Et2O Et2Pr<i>N 5,0 62 90 9 Et2O Et2Pr<i>N 2,5 70 84 10 Et2O Et2Pr<i>N 1,0 57 86 11 Et2O Et2Pr<i>N 1,0 66 84 12 Et2O Et3N 5,0 59 71 13 Et2O Et3N 2,5 79 61 14 Et2O Et3N 2,0 90 68 15 Et2O Et3N 1,0 78 43 </TABLE>

Beispiel 16

(R)-4-Methyl-4-trichlormethyl-2-oxetanon

In 49,92 g 1,1,1-Trichloraceton (97%ig, 300 mmol) wurden 1,10 g O-Acetylchinidin (3 mmol) gelöst und die Lösung auf -15 DEG C abgekühlt. Unter Rühren wurden innerhalb 50 min simultan 13,19 g Diethyl-isopropylamin (98%ig, 100 mmol) und 7,85 g Acetylchlorid (100 mmol) zugetropft, wobei eine breiartige Suspension entstand. Das Gemisch wurde noch 30 min gerührt, nach Zusatz von 30 ml Dichlormethan auf 20 DEG C erwärmt und je zweimal mit jeweils 20 ml 1 n Salzsäure und entsalztem Wasser gewaschen.

Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das überschüssige Trichloraceton abdestilliert (Sdp = 131 DEG C). Rohprodukt: Ausbeute 8,54 g, Gehalt (GC) 74,7%

Zur Reinigung wurden 7,50 g Rohprodukt bei 50 bis 80 DEG C/0,05 mbar im Kugelrohrapparat destilliert. Das Destillat (5,14 g) hatte einen Gehalt (GC) von 92,2%, die Ausbeute, bezogen auf Acetylchlorid, betrug demnach 26,5%. Die optische Reinheit wurde mittels HPLC nach Derivatisierung mit 1-Phenylethylamin zu 93,8% bestimmt.

Beispiel 17

3-Methyl-4-trichlormethyl-2-oxetanon

In 390 ml Ethylacetat wurden 4,40 g O-Acetylchinidin (12 mmol) gelöst. Innerhalb 1 h wurden bei -15 DEG C unter Rühren simultan 91,01 g Diethyl-isopropylamin (98%ig, 690 mmol) in 270 ml Ethylacetat und 56,70 g Propionylchlorid (98%ig, 600 mmol) und 89,34 g Chloral (99%ig, 600 mmol) in 270 ml Ethylacetat zudosiert und das Reaktionsgemisch weitere 5 h bei 20 DEG C gerührt. Das gebildete Amin-Hydrochlorid (47,3 g) wurde abfiltriert, das Filtrat auf 2/3 seines Volumens eingeengt und zweimal mit je 150 ml 1 n Salzsäure, einmal mit 100 ml 15%iger Kochsalzlösung und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat ge trocknet.

Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 97,2 g braunes \l mit einem Gehalt (GC) von 35,7% trans-Isomer und 14,4% cis-Isomer, entsprechend einer Gesamtausbeute von 39,9%, erhalten.

Das Rohprodukt wurde bei 0,2 mbar (Kopftemperatur 30-61 DEG C) destilliert und das Destillat (50,1 g gelbes \l) bei 0,04 mbar über eine Spaltrohrkolonne fraktioniert.

Das zuerst übergehende Isomer wurde durch <1>H-NMR als trans-Isomer identifiziert (vgl. W. T. Brady und L. Smith, l.c.).

[ alpha ]20_578 = 39,5 DEG (c = 2, Cyclohexan)

Durch Korrelation mit dem bekannten (2S,3S)-3-Hydroxy-2-methylbuttersäureethylester wurde das trans-Isomer als (3S,4R)-3-Methyl-4-trichlormethyl-2-oxetanon identifiziert. Die optische Reinheit des trans-Isomers wurde zu >95% ee bestimmt.

Beispiel 18

trans-3-Phthalimido-4-trichlormethyl-2-oxetanon

In 32,5 ml Ethylacetat wurden 7,58 Diethyl-isopropylamin (98%ig, 59 mmol) und 0,37 g O-Acetylchinidin (1 mmol) gelöst und die Lösung auf -10 DEG C abgekühlt. Innerhalb 1 h wurden simultan 7,44 g Chloral (99%ig, 50 mmol) in 22,5 ml Ethylacetat und 11,29 g Phthalimidoacetylchlorid (99%ig, 50 mmol) in 40 ml Ethylacetat zudosiert. Die Mischung (hellgelbe Suspension) wurde noch 1 h bei -10 DEG C und 15 h bei 20 DEG C gerührt, schliesslich mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und filtriert.

Das Filtrat wurde je zweimal mit 1 n Salzsäure (jeweils 25 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (jeweils 50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb ein öliger Rückstand, der mit 50 ml Diethylether 3 h gerührt wurde. Das ausgefallene Rohprodukt wurde abfiltriert und bei 20 DEG C/30 mbar getrocknet.

Rohausbeute: 2,52 g.

Zur Reinigung wurde das Rohprodukt mit Ethylacetat/Cyclohexan (1:3) über 110 g Kieselgel 60 chromatographiert. Aus den entsprechenden Fraktionen wurden 1,18 g DC-reines trans-3-Phthalimido-4-trichlormethyl-2-oxetanon, entsprechend einer Ausbeute von 7,1%, bezogen auf Chloral, isoliert.

Schmp.: 184-217 DEG C

[ alpha ]20_578 = -12,3 DEG (c = 2, Chloroform)

<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz) delta 5,44 (d, J = 4,1 Hz, 1H) 5,91 (d, J = 4,1 Hz, 1H) 7,82-8,03 (AA min BB min , 4H)

Die optische Reinheit wurde mittels HPLC nach Derivatisierung mit 1-Phenylethylamin zu 82% bestimmt.

Beispiele 19-22

(R)-4-Trichlormethyl-2-oxetanon

Beispiel 19 (allgemeine Vorschrift):

In 30 ml Diethylether wurden 9,87 g Dicyclohexylmethylamin (50 mmol) und 0,09 g O-Acetylchinidin (0,25 mmol, ca. 0,5 Mol.-% bezogen auf Chloral) gelöst und die Lösung auf -12 DEG C abge kühlt. Innerhalb von 40 min wurden 6,55 g Chloral (44 mmol) und 3,49 g Acetylchlorid (44 mmol) in je 20 ml Diethylether simultan zugetropft und die entstandene weisse Suspension noch 4 h bei -10 DEG C gerührt und anschliessend analog zu Beispiel 1 aufgearbeitet.

Beispiele 20-22

Es wurde analog zu Beispiel 19 verfahren, jedoch mit Tri-n-butylamin (Beispiele 20-21) bzw. 1-Ethylpiperidin (Beispiel 22) als Base.

Die Ergebnisse der Beispiele 19-22 sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die Ausbeuten beziehen sich auf das destillierte Produkt. <TABLE> Columns=5 Title: Tabelle 2 Head Col 01 AL=L: Beispiel Nr. Head Col 02 AL=L: Amin Head Col 03 AL=L: O-Acetylchinidin-Menge, bez. auf Chloral [mol%] Head Col 04 AL=L: Ausbeute bez. auf Chloral [%] Head Col 05 AL=L: opt. Reinheit [% ee] 19 Me(C6H11)2N 0,5 61,0 80 20 Bu<n>3N 0,5 57,2 52 21 Bu<n>3N 2,5 53,3 69 22 1-Ethylpiperidin 0,5 32,6 38 </TABLE>

Claims

1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 2-Oxetanone der allgemeinen Formel

worin R<1> eine Gruppe -CXR<5>R<6> mit X = Fluor, Chlor oder Brom und R<5> und R<6> unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder gegebenenfalls halogensubstituiertes Alkyl, R<2> Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder eine der für R<1> angegebenen Gruppen, und entweder R<3> und R<4> unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder R<3> Methoxy oder Phthalimido und R<4> Wasserstoff bedeuten, unter der Voraussetzung, dass nicht gleichzeitig R<1> = R<2> und R<3> = R<4> ist, durch Cycloaddition von in situ durch Dehydrochlorierung von Carbonsäurechloriden der allgemeinen Formel

R<3>R<4>CH-COCl (2)

erhaltenen Ketenen der allgemeinen Formel

R<3>R<4>C=C=O (3)

und Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel

R<1>R<2>C=O (4)

worin jeweils R<1>, R<2>, R<3> und R<4> die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart von optisch aktiven tertiären Aminen, dadurch gekennzeichnet, dass von dem optisch aktiven tertiären Amin weniger als die stöchiometrisch erforderliche Menge eingesetzt wird und ein zusätzliches nicht optisch aktives tertiäres Amin in wenigstens der zur Erreichung des stöchiometrischen Verhältnisses erforderlichen Menge anwesend ist.

2.Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als nicht optisch aktives tertiäres Amin ein Amin der allgemeinen Formel

R<7>R<8>R<9>N (5)

worin R<7> eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen und R<8> und R<9> unabhängig voneinander geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring oder R<8 >und R<9> zusammen eine gegebenenfalls durch Methylgruppen substituierte 1,4- oder 1,5-Alkandiylgruppe bedeuten und R<7>, R<8> und R<9> zusammen wenigstens 6 C-Atome besitzen, eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als nicht optisch aktives tertiäres Amin ein Amin aus der Gruppe Diethyl-isopropylamin, Tributylamin, Dicyclohexyl-methylamin eingesetzt wird.

4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als optisch aktives tertiäres Amin ein gegebenenfalls acyliertes Cinchona-Alkaloid eingesetzt wird.

5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das optisch aktive tertiäre Amin in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol.-%, bezogen auf die Carbonylverbindung, eingesetzt wird.

6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonylverbindung Chloral oder 1,1,1-Trichloraceton eingesetzt wird.