CH677731A5 - Use of isoquinoline derivs. - Google Patents

Description

  
 



  L'invention concerne l'utilisation des dérivés d'isoquinoléine comme définis dans la revendication 1. 



  L'invention a pour but de fournir une catégorie de composés actifs pour le traitement d'affections hépatiques. Dans leur recherche de tels composés, les présents inventeurs se sont finalement intéressés à un composé connu sous le nom de tritoqualine, ce composé pouvant être désigné par le nom chimique:
 7-amino-4,5,6-triéthoxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-4-méthoxy-6-méthyl-1,3-dioxolo[4,5-g]isoquinoléine 5-yl-phthalide, C26H32N2O
 et étant représenté par la formule développée (I) suivante: 
EMI1.1
 



  La tritoqualine est un composé que l'on utilise en  clinique comme médicament efficace contre les maladies allergiques appelées allergies de type I, telles que la pollinose, l'asthme et l'urticaire. En fait, la tritoqualine est connue pour avoir des propriétés inhibitrices en ce qui concerne l'activité de l'histidine-décarboxylase, une enzyme connue pour catalyser la décarboxylation de l'histidine en histamine. 



  K. Ishii et coll. ont également effectué une étude clinique des effets thérapeutiques de la tritoqualine comme inhibiteur de l'histidine-décarboxylase dans l'hépatite chronique active, lorsqu'on soupçonne l'hyperhistaminémie d'être la cause des lésions hépatiques chez des malades atteints d'hépatite chronique active. En fait ils ont mentionné (Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi, 74 (9), 1187-1194 (1977) et dans Gastroenterologia Japonica, 13 (2), 105-110 (1978)) les résultats obtenus par administration de doses journalières comprises entre 600 et 1600 mg de tritoqualine à 13 malades atteints d'hépatite chronique active. Une amélioration nette des fonctions hépatiques et une diminution ce la fibrose avec infiltration cellulaire ont été observées sur des échantillons de biopsie hépatique prélevés aux malades, en particulier pour les doses de 1200 à 1600 mg/jour de tritoqualine. 



  Bien que K. Ishii et coll. n'aient pas mentionné d'effets secondaires importants, ce résultat n'a pas été confirmé lorsque des protocoles thérapeutiques semblables ont été appliqués à un nombre plus important de malades. En fait des effets secondaires parfois assez sévères, plus particulièrement des vertiges et des nausées, ont été observés chez une proportion importante des malades traités, bien que d'autres  aient paru mieux tolérer la dose relativement élevée de médicament. Ces différences de tolérance n'ont pas été expliquées. 



  Donc, parmi les divers buts de l'invention, un des principaux est de remédier au moins en partie aux difficultés rencontrées dans le programme thérapeutique élargi portant sur des malades atteints d'affections hépatiques et notamment de trouver des moyens pour éviter les effets secondaires qui sont apparus chez une proportion importante des malades traités par la tritoqualine. 



  Un but plus général de l'invention est d'ouvrir de nouveaux domaines d'emploi de la tritoqualine et de composés chimiquement homologues dans le traitement d'affections hépatique. 



  D'autres buts de I'invention sont en relation avec l'utilisation de la tritoqualine et d'homologues chimiques de celle pour la production de composition pharmaceutiques plus particulièrement orientées vers les nouveaux domaines d'emploi entrant dans le cadre de la présente description ainsi que de compositions pharmaceutiques convenant mieux au traitement de certaines des maladies pour lesquelles l'emploi de la tritoqualine était envisagé mais avec au moins une diminution sinon l'absence totale d'effets secondaires. 



  On a découvert que toutes les propriétés biologiques qui ont été précédemment mentionnées sont simultanément possédées par les composés de formule I. Cela est illustré par les exemples ci-après. 



  L'invention vise l'utilisation de dérivés d'isoquinoléine ou d'un de leurs sels représentés par la formule générale: 
EMI4.1
 



   où Y indique un atome d'oxygène ou de soufre; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<6>, R<7>, R<8> et R<9> indiquent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy, un groupe alcoyl-halogéno-substitué, un groupe thioalcoyl, un groupe amino ou un groupe nitro; ou deux groupes adjacent:
 de R<1> à R<4> ou R<6> à R<9> peuvent former ensemble un cycle fermé d'un groupe alcoylène 
EMI4.2
  où m est l'entier 3 ou 4  ou d'un groupe alcoylènedioxy 
EMI4.3
 où n est un entier 1, 2 ou 3 ; 
 et R<5> indique un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy. 



  L'invention concerne l'utilisation de compositions médicamenteuses pour le traitement des affections hépatiques comprenant l'administration d'un composé selon la formule ci-dessus, en particulier la tritoqualine, par voie orale et au moins  une fois par jour, de préférence plusieurs fois par jour, lesdites administrations étant ajustées et programmées par les repas pour que des posologies journalières totales de 100 à 700 et, de préférence, de 300 à 700 mg soient efficaces. D'autres posologies journalières sont comprises dans la gamme d'environ 100 à environ 600 mg, de préférence d'environ 300 à 600 mg. Des posologies journalières comprises dans la gamme d'environ 150 à 300 mg se sont également révélées être efficaces lorsqu'elles sont convenablement programmées en fonction des repas. 



  L'invention va maintenant être décrite de façon plus détaillée. 



  Dans la formule (I) les groupes alcoyles et alcoylhalogéno-substitués ont normalement 1 à 3 atomes de carbone. On préfère particulièrement les groupes méthyles et éthyles. Les groupes alcoxy et thioalcoyl ont normalement 1 à 3 atomes de carbone. L'atome d'halogène est normalement le brome ou le chlore et l'atome d'halogène du groupe alcoylhalogéno-substitué est normalement le fluor, le brome ou le chlore. 



  Les dérivés d'isoquinoléine représentés par la formule (I) peuvent par exemple être préparés de la façon suivante. 



  Le composé (I), où R<6> et/ou R<9> sont un atome d'halogène ou un groupe nitro, peut être obtenu par réaction de condensation d'un composé de formule: 
EMI5.1
 



  dans laquelle R<1> à R<5> sont comme défini ci-dessus et X<-> est un anion tel que I<->, Br<->, Cl<->, CH3OSO3<-> ou OH<-> et un dérivé de phtalide de formule: 
EMI6.1
 



   dans laquelle R<6> à R<9> et Y sont comme défini ci-dessus, sous réserve qu'au moins un de R<6> et R<9> soit un halogène ou un groupe nitro. Le composé (I) dans lequel R<6> et/ou R<9> sont un groupe amino peut être préparé par réduction du groupe nitro de R<6> et/ou R<9> du produit de condensation ci-dessus en le groupe amino. 



  La réaction de condensation s'effectue généralement par chauffage des composés réagissants (II) et (III) dans un milieu alcoolique tel que le méthanol et l'éthanol à une température de 40 à 100 DEG C pendant 1 à 20 heures. Le groupe nitro peut être réduit en le groupe amino au moyen d'un agent réducteur quelconque du groupe nitro, par exemple le chlorure stanneux, l'étain-acide chlorhydrique et le fer-acide chlorhydrique ou par hydrogénation catalytique. 



  Les composés de formule (III), dont certains sont connus, peuvent être obtenus par nitration ou halogénation d'un dérivé de phtalide de formule: 
EMI7.1
 



   dans laquelle R<6> à R<9> et Y sont définis comme ci-dessus, sous réserve qu'au moins un de R<6> et R<9> soit un atome d'hydrogène comme décrit dans Justus Liebig's Annalen der Chemie, 98, 46 (1860). 



  Les sels d'ammonium des dihydroisoquinoléines substituées représentées par la formule (II) dont certains sont également connus peuvent être obtenus par réaction d'une dihydroisoquinoléine substituée de formule: 
EMI7.2
 



  dans laquelle R<1> à R<4> sont comme défini ci-dessus avec un composé R<5>X de façon habituelle. Le composé de formule (V)  peut être obtenu selon le procédé décrit dans Organic Reactions, 6, 74 (1951). 



  Le composé de formule (I), dans lequel R<6> et R<9> sont tous des autres qu'un halogène ou un groupe nitro ou amino, peut être obtenu par réduction d'un composé répondant à la formule suivante: 
EMI8.1
 



  dans laquelle R<1> et R<9> et Y sont comme défini ci-dessus. Le produit réduit est le composé (I) dans lequel R<5> est un atome d'hydrogène. La N-alcoylation et la N-hydroxylation du produit ainsi réduit peuvent produire le composé (I) dans lequel R<5> est respectivement un groupe alcoyle ou un groupe hydroxyle. Le composé (I) dans lequel R<5> est un alcoxy peut être produit par N-hydroxylation du produit réduit suivie d'une O-alcoylation. 



  La réduction du composé (VI) est généralement effectuée par hydrogénation catalytique avec du palladium, de l'oxyde de platine ou du nickel de Raney, comme catalyseur, ou au moyen du borohydrure de sodium, dans un milieu constitué de méthanol, d'éthanol, etc, La N-alcoylation peut être effectuée au moyen d'un composé alcoylique halogéné. En particulier, la N-méthylation est effectuée par emploi de formaline-acide formique. La N-hydroxylation peut être effectuée avec des agents oxydants, tels que le peroxyde d'hydrogène. La O-alcoylation des dérivés N-hydroxylés peut être obtenue par exemple par emploi de composés alcoylés halogéné. 



  Le composé de formule (VI) peut être obtenu par condensation d'un composé répondant à la formule suivante: 
EMI9.1
 



  dans laquelle R<1> à R<9> et Y sont comme défini ci-dessus selon le procédé décrit dans Journal für praktische Chemie, 313, 923 (1971). La réaction de condensation est généralement effectuée par chauffage du composé (VII) avec de l'oxychlorure de phosphore ou du pentoxyde de phosphore, comme agent de condensation, soit sans solvant soit dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. 



  Sinon, le composé de formule (VII) peut être obtenu par la réaction de couplage d'un composé répondant à la formule suivante: 
EMI10.1
 



  dans laquelle R<1> à R<4> sont comme défini ci-dessus avec un acide carboxylique répondant à la formule suivante: 
EMI10.2
 



  dans laquelle R<6> à R<9> et Y sont comme défini ci-dessus. La réaction de couplage peut être effectuée par emploi d'un agent de couplage habituel, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide ou un chlorocarbonate d'alcoyle, ou par transformation de l'acide carboxylique en chlorure d'acide. Le composé (IX) peut être synthétisé par exemple selon le procédé décrit dans Journal of Chemical Society, 127, 740 (1925). 



  Des exemples du composé actif (I) selon l'invention que l'on peut préparer comme précédemment décrit figurent ci-dessous: 
EMI11.1
 



  2-méthyl-6-méthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI11.2
 



  2-méthyl-6,7,8-triméthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI11.3
 



  2-méthyl-6,7-méthylènedioxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI11.4
 



  2,5-diméthyl-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolèine 
EMI12.1
 



  2-méthyl-6,7-éthylènedioxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI12.2
 



  2-méthyl-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI12.3
 



  2-hydroxy-6,7-diméthoxy-1-(6,7-diméthoxy-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI12.4
 



  2,6,7-triméthoxy-1-(6,7-diméthoxy-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI13.1
 



  2-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(6,7-diméthoxy-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI13.2
 



  2-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(4-bromo-6,7-diméthoxy-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI13.3
 



  2-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(4-nitro-6,7-diméthoxy-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI13.4
 



  2-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(4-amino-6,7-diméthoxy-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI14.1
 



  2-méthyl-6,7-diméthoxy-1-[6,7-diméthoxy-3-(1-thiophtalidyl)]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI14.2
 



  2-méthyl-6-hydroxy-1-(6,7-diméthoxy-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 
EMI14.3
 



  2-méthyl-6-méthylthio-1-(6,7-diméthoxy-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 



  La présente invention comprend, comme composé actif, un sel convenant en pharmacie des dérivés d'isoquinoléine ci-dessus, par exemple des sels minéraux tels que ceux formés  avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique; ou des sels organiques tels que ceux de l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide tartrique ou l'acide benzoïque. 



   Pour le traitement des maladies hépatiques, les posologies sont ajustées de façon à ce qu'un composé de formule I, tel que la tritoqualine ou un de ses sels, puisse être administré par voie orale à un malade à une dose journalière de 100 à 700 mg ou de 100 à 600 ou de 100 à 500 ou même 150 à 300 mg et soit efficace à ces posologies de façon programmée par les repas. Les gammes posologiques préférées  sont d'environ 300 à environ 700 ou même d'environ 300 à environ 600 mg par jour. 



  La dose peut être déterminée par un médecin selon l'âge, l'état de santé et le poids corporel d'un malade à traiter ainsi que la nature et le nombre des administrations d'un médicament éventuellement associé et la nature des effets désirés. De préférence, la dose journalière peut être administrée séparément en trois ou quatre administrations journalières et de préférence après chaque repas. 



  Si le composé de formule I, en particulier la tritoqualine est administré immédiatement avant un repas ou pendant un repas, il est préférable de l'utiliser sous forme d'une dose unitaire d'administration liquide, c'est-à-dire d'une solution ou d'une suspension contenant le composé avec un diamètre moyen des particules d'environ 50 micromètres ou moins, de préférence d'environ 20 micromètres ou moins, que l'on a obtenu par micronisation du composé et qui présente une meilleure absorption, car l'absorption ou la solubilité de la tritoqualine est moindre lorsqu'on l'administre avant un repas qu'après un repas. On peut également de préférence utiliser une solution de la tritoqualine dans l'acide citrique, l'acide malique ou similaires pour améliorer la solubilité. 



  Lorsqu'on administre la tritoqualine ou ses sels (ce qui constitue la forme particulièrement préférée d'administration après un repas, et mieux dans l'heure qui suit le repas, on a constaté que la taille des particules n'exerçait aucune influence et que par conséquent on pouvait choisir une forme d'administration quelconque. On peut donc utiliser des  comprimés, des capsules, des poudres, des boulettes, des granules, des élixirs et similaires contenant un composé de formule I en association avec un support solide ou liquide non toxique convenant en pharmacie. 



  Un fait important est qu'une activité optimale est obtenue dans les gammes faibles des posologies journalières indiquées lorsque l'administration est effectuée dans les conditions préférées. 



  L'administration de la quantité indiquée de tritoqualine permet de réduire à un degré minime les effets secondaires et, par conséquent, une administration après un repas est possible avec une amélioration optimale des troubles hépatiques. 



  On considère que selon les études des présents inventeurs les effets ainsi décrits dépendant des observations récemment effectuées suivantes. 



  La membrane cellulaire est constituée de couches lipidiques doubles. Si ces lipides sont peroxydés, la structure de la membrane cellulaire se modifie et la fragilité de la membrane cellulaire s'accroît. Cependant, la tritoqualine ou ses sels inhibitent la formation des peroxydes de lipides si bien que les couches lipidiques doubles de la membrane cellulaire sont maintenues à l'état normal ou y reviennent et sont protégées contre les stimulants étrangers. Les composés de formule I, de préférence la tritoqualine, peuvent agir en améliorant et, en particulier, en réduisant les états d'altération de la membrane cellulaire hépatique. 



  D'autre part, il est également prévu que les activités d'inhibition des cellules dans diverses inflammations et les propriétés d'activation des fonctions hépatiques, qui ont été observées in vitro avec les composés de formule I, se produisent  également de façon efficace in vivo. Par conséquent, on peut considérer que les effets avantageux de la tritoqualine et de ses homologues dans le traitement des affections hépatiques et le fait qu'on puisse les utiliser dans les gammes posologiques assez faibles précitées résultent d'une combinaison des mécanismes précités. Ces résultats sont tout à fait remarquables car l'"effet de dilution" des aliments absorbés par les malades pourrait laisser prévoir que les posologies efficaces soient après les repas plus élevées et non plus faibles que celles suggérées par l'art antérieur correspondant. 



  Donc le procédé selon l'invention, pour la production de médicaments pour le traitement chez l'homme ou l'animal, fournit des médicaments qui sont efficaces pour provoquer le rétablissement ou l'amélioration des fonctions hépatiques par rétablissement et/ou régénération du nombre et des fonctions des cellules hépatiques et pour assurer une protection contre la fragilité des membranes cellulaires parenchymateuses chez les malades atteints d'hépatite aiguë ou chronique. Le procédé de l'invention est également efficace pour la production de médicaments pour la prévention ou le traitement des empoisonnements médicamenteux entraînant des affections hépatiques, en particulier des affections chroniques.

  Le procédé de l'invention est donc également efficace pour lutter contre les affections hépatiques récidivantes ou chroniques ou pour éviter que des affections hépatiques prennent un caractère aigu récidivant ou chronique. 



  Le principe actif utilisé selon l'invention peut être combiné à un aliment pour une absorption combinée par un malade atteint d'affections hépatiques, la posologie du médicament étant ajustée de façon à éviter essentiellement les effets secondaires précités lors de l'absorption journalière, par un malade atteint des affections hépatiques précitées, des quantités de ladite composition (ou de ses composants) nécessaires pour satisfaire ses besoins alimentaires quotidiens, l'absorption dudit médicament étant programmée relativement à l'absorption de l'aliment de ladite composition, de façon à ce que les doses journalières absorbées du principe médicamenteux soient efficaces contre lesdites affections hépatiques, étant bien entendu que ledit principe médicamenteux est constitué d'un dérivé d'isoquinoléine représenté par la formule générale définie ci-dessus, de préférence la tritoqualine.

  



  Plus particulièrement, la composition contient une dose de principe médicamenteux suffisamment faible pour éviter les effets secondaires précités tout en étant simultanément efficace contre lesdites affections hépatiques, lorsqu'on l'administre sous forme d'une dose journalière unique ou de plusieurs doses fractionnées, approximativement dans l'heure qui suit la fin d'un des repas ou de chacun du nombre correspondant des repas de la journée. 



   Plus particulièrement encore, l'invention concerne une composition combinant un aliment et un principe médicamenteux pour l'absorption combinée par un malade atteint d'affection hépatique dans laquelle le principe médicamenteux est ajusté  en des quantités assurant une absorption journalière comprise dans la gamme d'environ 100 à environ 700, en particulier  d'environ 100 à environ 600 ou d'environ 100 à 500 mg par jour ou même d'environ 150 à environ 300 mg par jour dudit principe médicamenteux par lesdits malades. De façon avantageuse, lesdites quantités sont ajustées entre environ 300 et environ 700 ou entre environ 300 et environ 600 mg par jour. 



  Les compositions contenant les composés de formule I que l'on peut utiliser efficacement pour le traitement des affections hépatiques sont illustrées ci-après de façon plus détaillée relativement à la tritoqualine considérée comme l'exemple préféré des composés actifs. 



  Un exemple illustratif du support solide est une capsule classique de gélatine qui est de préférence une capsule opaque contenant de l'oxyde de titane lorsqu'on utilise des composés actifs qui, comme la tritoqualine, sont instables à la lumière. Le composant actif, tel que la tritoqualine, peut être soumis à un façonnage en comprimés ou à une microencapsulation avec ou sans un ou plusieurs adjuvants ainsi qu'un ou plusieurs supports appropriés. En raison de l'instabilité de la tritoqualine, une matière servant à envelopper une poudre, une boulette ou des granules peut être de préférence une pellicule composite doublée d'aluminium. 



  La solution préférée peut être une suspension ou un sirop contenant 0,5 à 10% en poids du composant actif. Un support que l'on peut utiliser est un parfum, un sirop, des micelles pharmaceutiques ou similaires. 



  Le comprimé ou la capsule de la présente invention peut de préférence être une composition pharmaceutique comprenant en parties en poids: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb> <SEP>(a) tritoqualine <SEP>100 
<tb> <SEP>(b) un excipient <SEP>10-200 
<tb> <SEP>(c) un désintégrant <SEP>10-100 
<tb> <SEP>(d) un liant <SEP>2-10, et 
<tb> <SEP>(e) un lubrifiant <SEP>4-20. 
<tb></TABLE> 



  Des exemples d'excipients comprennent un amidon tel que l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre et similaires, un sucre tel que mannitol le sorbitol, le lactose et similaires et un sel minéral tel que l'hydrogénophosphate de calcium, le carbonate de calcium et similaires. Les excipients préférés que l'on peut utiliser dans l'invention sont les amidons. 



  Des exemples illustratifs du désintégrant comprennent une cellulose telle que la carboxyméthylcellulose calcique l'avicel et similaires et un amidon tel que l'hydroxypropylamidon et similaires. On préfère les celluloses. 



  Des exemples des liants que l'on peut utiliser dans l'invention comprennent un amidon tel que l'amidon de pomme de terre, l'amidon de maïs et similaires, une cellulose telle que l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et similaires, l'alcool polyvinylique et la polyvinylpyrrolidone. On utilise de préférence les celluloses. 



  Comme exemples illustratifs des lubrifiants figurent les sels d'acides gras supérieurs tels que le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium et similaires et les silicates tels que le talc et similaires que l'on préfère dans la présente invention. 



  Une composition préférée de l'invention, en particulier sous forme d'un comprimé ou d'une capsule, comprend en parties  en poids: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb> <SEP>(a) tritoqualine <SEP>100 
<tb> <SEP>(b) un amidon comme excipient <SEP>10-200 
<tb> <SEP>(c) une cellulose comme dés-
intégrant <SEP>
10-100 
<tb> <SEP>(d) une cellulose comme liant <SEP>2-10, et 
<tb> <SEP>(e) comme lubrifiant
un sel d'acide gras supérieur <SEP>
2-10, et 
<tb> <SEP>un silicate <SEP>2-10. 
<tb></TABLE> 



  On préfère plus particulièrement qu'un comprimé ou une capsule comprenne en parties en poids: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb> <SEP>(a) tritoqualine <SEP>100 
<tb> <SEP>(b) amidon de maïs <SEP>2-20 
<tb> <SEP>(c) amidon de pomme de terre <SEP>10-50 
<tb> <SEP>(d) avicel <SEP>10-40 
<tb> <SEP>(e) cellulose <SEP>3-6, et 
<tb> <SEP>(f) stéarate de calcium et/ou stéarate de magnésium et talc, le 
rapport pondéral du stéarate de calcium et/ou de magnésium au talc étant de préférence de 1/0,1-5 <SEP>



2-10 
<tb></TABLE> 



  Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention le rapport pondéral de la tritoqualine au support solide est de préférence dans la gamme de 1/0,2-6 et mieux dans la gamme de 1/0,3-3. 



  Pour préparer une matière particulaire de l'invention, on peut de préférence utiliser une granulation à sec dans un lit fluidisé. Dans un tel procédé, on mélange tout d'abord la tritoqualine, l'excipient et le désintégrant. On ajoute au mélange obtenu le liant que l'on a préalablement préparé sous forme d'une solution aqueuse ayant une concentration de 5-15%, puis on soumet les matières à une granulation. On  mélange les granules ainsi obtenus avec le lubrifiant et on presse le mélange obtenu en un comprimé ou on introduit le mélange dans une capsule. 



  Comme la tritoqualine est instable à la lumière comme précédemment indiqué, il est souhaitable de protéger le comprimé de la lumière en l'enrobant. Un exemple illustratif d'un tel enrobage comprend en parties en poids: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb> <SEP>(a) hydroxypropylméthylcellulose <SEP>100 
<tb> <SEP>(b) oxyde de titane <SEP>10-40 
<tb> <SEP>(c) un plastifiant tel que le poly-
éthylèneglycol et similaires <SEP>
10-40, et 
<tb> <SEP>(d) un  lubrifiant tel que le talc, etc <SEP>5-20. 
<tb></TABLE> 



  On peut également ajouter de façon efficace à la composition précitée une petite quantité d'un agent antimousse tel qu'une silicone et 10-40 parties en poids d'une hydroxypropylcellulose ayant un faible degré de substitution pour éviter le caractère gluant. On peut également, si on le désire, ajouter un colorant. 



  On dissout ou met en suspension la composition ainsi obtenue dans de l'eau à une concentration totale de 5-15%. 



  La quantité d'enrobage efficace pour la protection contre la lumière peut être de 3 mg ou plus par cm<2> de surface d'un comprimé, de préférence de 5 mg ou plus selon la forme, le poids et similaires d'un comprimé. 



   Dans la granulation en lit fluidisé, on obtient un meilleur résultat lorsqu'on ajoute tout d'abord l'agent désintégrant, tel que l'avicel, en une quantité comprise entre le tiers et les deux tiers de la quantité totale nécessaire, puis on ajoute le restant après la granulation. Si la quantité  totale du désintégrant est ajoutée avant la granulation, la croissance des granules est lente dans l'opération de granulation en lit fluidisé ce qui allonge le temps de granulation. Au contraire, si l'on ajoute séparément l'agent désintégrant en deux portions, la durée de granulation est réduite et on obtient des granules uniformes qu'il est plus facile de façonner en comprimés. De plus les comprimés obtenus présentent un temps de désintégration bref et presque aucune modification des propriétés même dans des conditions d'essai rigoureuses. 



  Il est préférable de façonner les granules en comprimés. De plus, les comprimés obtenus présentent un temps de désintégration bref et presque aucune modification des propriétés même dans des conditions d'essai rigoureuses. 



  Les granules de la présente invention comprennent de préférence en parties en poids: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb> <SEP>(a) tritoqualine <SEP>100 
<tb> <SEP>(b)  un excipient <SEP>100-2000 
<tb> <SEP>(c) un désintégrant <SEP>10-300, et 
<tb> <SEP>(d) un liant <SEP>5-100. 
<tb></TABLE> 



  L'excipient le désintégrant et le liant sont comme illustré ci-dessus pour un comprimé ou une capsule. 



  De préférence les granules comprennent en parties en poids: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb> <SEP>(a) tritoqualine <SEP>100 
<tb> <SEP>(b) amidon de maïs <SEP>200-1000 
<tb> <SEP>(c) hydroxypropylcellulose ayant un faible degré de substitution <SEP>
20-150, et 
<tb> <SEP>(d) hydroxypropylméthylcellulose <SEP>15-50. 
<tb></TABLE> 



  La concentration préférée de la tritoqualine dans les granules de l'invention peut être dans la gamme de 1 à 50% en poids. 



  Lorsqu'on munit les granules d'un enrobage de protection contre la lumière, un enrobage préférable comprend en parties en poids: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb> <SEP>(a) hydroxypropylméthylcellulose <SEP>100, et 
<tb> <SEP>(b) oxyde de titane <SEP>50-200. 
<tb></TABLE> 



  Ce revêtement peut également contenir 10 à 40 parties en poids de polyéthylèneglycol comme plastifiant, 50 à 200 parties en poids de stéarate de magnésium et d'oxyde de titane comme lubrifiant et 1 à 3 parties en poids d'un colorant. La quantité préférable de l'enrobage suffisante pour protéger efficacement les granules contre la lumière est par rapport à la quantité totale de granules au moins égale à 10% en poids et de préférence au moins égale à 15% en poids. 



  Dans la préparation des granules de l'invention, on mélange les composants nécessaires précités et on ajoute de l'eau au mélange obtenu puis on malaxe. On traite ensuite le mélange obtenu avec un granulateur cylindrique muni d'une toile, on sèche, on classe avec un oscillateur et on tamise à nouveau. On peut préparer une poudre de la présente invention par simple mélange de la tritoqualine et d'un excipient, comme précédemment décrit, sans granulation. Une poudre préférée comprend en parties en poids: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb> <SEP>(a) tritoqualine <SEP>100, et 
<tb> <SEP>(b) un excipient <SEP>200-2000. 
<tb></TABLE> 



  On peut préparer des boulettes de l'invention de la même façon que des comprimés ou des granules pour une capsule  c'est-à-dire par granulation dans un lit fluidisé. Des boulettes préférables comprennent en parties en poids: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb> <SEP>(a) tritoqualine <SEP>100 
<tb> <SEP>(b) un excipient <SEP>200-2000 
<tb> <SEP>(c) un liant <SEP>15-50, et 
<tb> <SEP>(d) un lubrifiant <SEP>3-25. 
<tb></TABLE> 



  L'excipient, le liant et le lubrifiant sont comme décrit ci-dessus. 



  On préfère particulièrement que des boulettes de la présente invention comprennent en parties en poids: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb> <SEP>(a) tritoqualine <SEP>100 
<tb> <SEP>(b) amidon de maïs <SEP>100-500 
<tb> <SEP>(c) amidon de pomme de terre <SEP>100-500 
<tb> <SEP>(d) cellulose <SEP>6-30, et 
<tb> <SEP>(e) stéarate de calcium et/ou de magnésium et talc <SEP>
4-15. 
<tb></TABLE> 



  Les comprimés, capsules, poudres, granules et boulettes de la présente invention contiennent le composant actif, la tritoqualine, en une quantité par exemple de 50, 100, 150, 200 ou 250 mg. 



  Les exemples suivants sont présentés pour mieux illustrer l'invention. Ces exemples ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention. 


 EXEMPLE 1 
 
EMI29.1
 



  A 26,1 g (0,11 mol) de cotarnine (1) on ajoute 34,2 g (0,11 mol) de 4,5,6-triéthoxy-7-nitrophtalide (2) et 88 ml de méthanol. On chauffe la solution à reflux pendant 10 heures. 



  Après refroidissement, on ajoute 176 ml de méthanol et 66 ml de méthylisobutylcétone et on agite à la température ordinaire pendant 1 heure. On sépare par filtration les cristaux non dissous, on lave avec 50 ml de méthanol et on sèche. On obtient 37,0 g de 2-méthyl-6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-nitro-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine (3) avec un rendement de 64%. 



  A un mélange de 26,5 g (0,05 mol) du produit (3), on ajoute 11,9 g (0,1 mol) de poudre d'étain, 100 ml d'acétone et 117 ml d'acide chlorhydrique 8 N en une période de 1,5 heure en refroidissant avec un bain d'eau. Après agitation à la température ordinaire pendant 1 heure, on évapore l'acétone sous pression réduite. On extrait la couche aqueuse deux fois avec 150 ml de dichloroéthane et on ajoute progressivement, aux couches combinées de dichloroéthane, 150 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche de dichloroéthane et on lave deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse à 1% du sel disodique de l'acide éthylènediaminetétraacétique puis avec 100 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant par distillation.

  La recristallisation du résidu dans la méthyléthylcétone fournit 23,0 g (rendement 92%) de tritoqualine (4): point de fusion 180-181 DEG C et IR (KBr, cm<-><1>) = 3.470, 3.350, 2.990, 2.950, 2.900, 2.810, 1.740, 1.490, 1.380, 1.265, 1.090 et 1.035. 


 EXEMPLE 2 
 



   2-éthyl-6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-nitro ou amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétraisoquinoléine. 
EMI31.1
 



  Dans 15 ml d'acétone on dissout 4,04 g (19,7 mmol) de 6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (1) puis on ajoute 6,15 g (39,4 mmol) d'iodure d'éthyle puis on chauffe à reflux pendant 1,5 heure. Après refroidissement à une température d'environ 10 DEG C, on sépare par filtration les cristaux précipités, on lave avec 2 ml d'acétone et on sèche pour obtenir 5,55 g d'iodure de 2-éthyl-6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-3,4-dihydroisoquinolinium (2) avec un rendement de 78%. Le composé (2) ainsi obtenu a un point de fusion de 157 DEG C après recristallisation dans l'éthanol et a le spectre IR (KBr) suivant: 



  2980, 1655, 1615, 1495, 1380, 1340, 1300, 1240, 1100 et 1045 cm<-><1>. 
EMI32.1
 



  A 4,24 g (11,7 mmol) d'iodure de 2-éthyl-6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-3,4-dihydroisoquinolinium (2) on ajoute 60 ml d'eau puis on ajoute 3 ml d'une solution aqueuse à 25% d'hydroxyde de sodium après refroidissement à environ 15 DEG C. On extrait deux fois le produit traité par l'hydroxyde (3) avec 40 ml et 20 ml de chlorure de méthylène et, après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on concentre sous pression réduite. 



  On ajoute au résidu 3,64 g (11,7 mmol) de 4,5,6-triéthoxy 7-nitrophtalide et 8,5 ml de méthanol puis on chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on rajoute 8,5 ml de méthanol puis on agite le mélange à la température ordinaire pendant 1 heure. On sépare par filtration les cristaux précipités, on lave deux fois avec du méthanol (2 x 4 ml) et on sèche pour obtenir 3,10 g de 2-éthyl-6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-1-(3,4,5,6-triéthoxy-7-nitro-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine (4) avec un rendement de 49%. 



  On dissout 3,10 g (5,7 mmol) du composé (4) dans 14,8 ml d'acide acétique puis on ajoute 8,18 g de chlorure stanneux dihydraté dans 9,0 ml d'acide chlorhydrique concentré en refroidissant par l'eau. Après agitation à la température ordinaire pendant 3,5 heures, on ajoute 110 ml d'eau et 70 ml de chloroforme puis on ajoute progressivement une solution aqueuse à 25% d'hydroxyde de sodium dans un bain glacé jusqu'à ce que le pH de la couche aqueuse soit d'environ 11. 



  On ajoute 8 g de Celite-545 et on agit le mélange réactionnel pendant 15 minutes puis on filtre à travers une couche de Celite-545. On lave la couche de Celite avec du chloroforme (2 x 50 ml) et on combine le filtrat et les liquides de lavage. On lave ensuite la couche chloroformique séparée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (50 ml), on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. 



  On ajoute au résidu 10 ml de méthanol et 1,0 g d'hydroxyde de potassium à 85% et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on sépare par filtration les cristaux précipités et on lave avec du méthanol (2 x 2 ml). On reprend dans un mélange de 30 ml de chloroforme et de 15 ml d'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH de la couche aqueuse soit l'environ 2. Après 10 minutes d'agitation, on ajuste le pH de la couche aqueuse à environ 11 avec une solution aqueuse à 25% d'hydroxyde de sodium et on sépare. On extrait la couche aqueuse avec 10 ml de chloroforme et on lave les couches chloroformiques combinées avec une solution aqueuse saturée de  chlorure de sodium (15 ml).

  Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 1,96 g de 2-éthyl-6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine (5) avec un rendement de 67%. 



  Les propriétés physiques du composé n<o> 5 figurent dans le tableau I. Les composés n<o> 3, 4 et 6 du tableau I sont également préparés de façon semblable. 
EMI36.1
 



  Les propriétés biologiques et pharmacologiques des composés de l'invention sont de plus illustrées par les exemples suivants. Ces exemples qui utilisent des composés représentatifs de la catégorie totale de composés ne doivent pas être considérés comme ayant un quelconque caractère limitatif. Certaines des utilisations cliniques desdits composés sont également illustrées de façon non limitative. 



  Les exemples 3 à 6 suivants illustrent la préparation de comprimés et de granules de la présente invention. 


 EXEMPLE 3 
 



  On mélange, avec un granulateur-sécheur fluidisé, 15 kg de tritoqualine, 1,11 kg d'amidon de maïs, 4,65 kg d'amidon de pomme de terre et 2,7 kg d'avicel. On pulvérise le mélange obtenu avec une solution aqueuse préalablement préparée à 5% d'hydroxypropylcellulose ayant un faible degré de substitution pour former des granules et on sèche les granules obtenus. On place les granules séchés dans un mélangeur en V et on ajoute 2,7 kg d'avicel. Ensuite on ajoute 0,54 kg d'un mélange de stéarate de magnésium et de talc dans un rapport pondéral de 1/1 et on presse en comprimés pesant 182 mg. 



  Sur la surface des comprimés obtenus, on applique à raison de 6 mg/cm<2> un revêtement comprenant 6,1 parties en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, 1,2 partie en poids de polyéthylèneglycol 6000, 1,8 partie en poids d'oxyde de titane, 0,9 partie en poids de talc, une petite quantité de silicone et 90 parties en poids d'eau. 



  Le comprimé obtenu se désintègre en 10 minutes. De plus il ne présente pas de modification sous une lampe fluorescente à 1 200 000 lx . h et en lumière solaire directe. 


 EXEMPLE 4 
 



  On mélange avec un granulateur-sécheur fluidisé 20 kg de tritoqualine, 0,76 kg d'amidon de maïs, 2,4 kg d'amidon de pomme de terre et 1,35 kg d'avicel. On pulvérise les granules mélangés avec 14 kg d'une solution aqueuse préalablement préparée 5% d'hydroxypropylcellulose ayant un faible degré de substitution puis on sèche. Après transfert des granules  obtenus dans un mélangeur en V, on rajoute 1,35 kg d'avicel et on mélange. On ajoute ensuite 0,54 kg d'un mélange 1/1 (en poids) de stéarate de magnésium et de talc et on façonne en comprimés pesant 270 mg. 



   Pour préparer des comprimés protégés contre la lumière et stables à la lumière on forme un revêtement comme dans l'exemple 3. 


 EXEMPLE 5 
 



  Après mélange de 2000 g de tritoqualine, 5000 g d'amidon de maïs, 700 g d'hydroxypropylcellulose ayant un faible degré de substitution et 300 g d'hydroxypropylméthylcellulose, on ajoute 4000 g d'eau et on malaxe. Après granulation dans un granulateur cylindrique muni d'une toile ayant des mailles de 0,8 mm, on sèche les granules à 60 DEG C pendant une heure, puis on ajuste leur taille avec un oscillateur. On tamise les granules obtenus pour obtenir des granules séparés aux tamis d'environ 1-0,25 mm d'ouverture de maille. 



  On munit les granules obtenus d'un revêtement à raison de 18% en poids. Le revêtement est constitué de 5 parties en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, 7,5 parties en poids d'oxyde de titane, 1 partie en poids de polyéthylèneglycol 6000, 2 parties en poids de talc, 0,5 partie en poids de stéarate de magnésium et 74 parties en poids d'éthanol. On ajoute aux granules enrobés 2% en poids de talc et on tamise le mélange obtenu pour obtenir un produit séparé au tamis d'environ 1-0,25 mm d'ouverture de maille. 



  Le produit obtenu a un temps de désintégration de 1-2 minutes. 



  L'exemple suivant illustre un essai sur l'animal utili sant des chiens beagles auxquels le médicament est administré par voie orale. 


 EXEMPLE 6 
 



  On administre de la tritoqualine par voie orale à des chiens beagles mâles âgés de 9 semaines pesant 9,5-12 kg, Hazleton, à jeun ou 30 minutes après un repas à la dose de 200 mg/kg. 



  La tritoqualine a été micronisée avec un broyeur à jets PJM-100 NP, NIHON NEWMATIC KOGYO KK, Japon (10% ou plus de 3 micromètres ou moins, 80% de 3-5 micromètres et 10% ou moins de 15 micromètres ou plus; moyenne 7 micromètres) ou a été séparée avec un tamis d'environ 0,15 mm d'ouverture de maille. On met les particules obtenues en suspension dans une solution aqueuse à 1% de Tween 80 avant l'emploi. On utilise donc la tritoqualine sous forme d'une suspension à une concentration de 100 mg/ml. 



  Avant l'administration et 0,5, 1, 2, 3 et 5 heures après l'administration, on prélève 1 ml de sang dans la veine de la patte avant, on l'introduit dans un tube à centrifuger revêtu de BHA "VENOJECT" contenant de l'héparine, THERMO INC. et on centrifuge. On introduit 100  mu l du plasma ainsi obtenu dans un petit tube à essai en verre que l'on a revêtu de 1  mu g de BHA. On ajoute dans le tube 190  mu l de noscapine (100  mu g dans 1 ml d'acétonitrile) comme étalon interne et 10  mu l d'acétonitrile. Après 1 minute de mélange, on centrifuge à 3000 tr/min pendant 5 minutes. 



  On soumet le surnageant obtenu à une chromatographie liquide haute pression dans les conditions décrites ci-dessus. 



  Les mesures quantitatives de la tritoqualine dans le plasma sont effectuées selon la méthode de l'étalon interne. On calcule l'air sous la courbe (AUC) avec la formule des trapèzes. 



  Conditions de la chromatographie liquide haute pression:
 colonne: ZORBAX C-8 4,6 x 250 mm
 solvant: acétonitrile aqueux à 80%, 2,5 mM, Pic B-7
 débit: 1,5 ml /min
 détecteur: fluoromètre, HITACHI 650-10LC, Ex 340 nm, Em 440 nm
 pompe: ALTEX A100 



  L'AUC des concentrations sanguines pour les 5 heures suivant l'administration figure dans le tableau VII 
<tb><TABLE> Columns=6 
<tb>Title: Tableau VII: AUC de la concentration de la tritoqualine dans le sang pour 5 heures 
<tb>Head Col 01 AL=L: Chien n<o> 
<tb>Head Col 02 to 03 AL=L: A jeun 
<tb>Head Col 04 to 06 AL=L: 30 min. après le repas 
<tb>SubHead Col 02 AL=L>Micronisation 200 mg/kg: 
<tb>SubHead Col 03 AL=L>&lt0,15 mm
200 mg/kg: 
<tb>SubHead Col 04 AL=L>Micronisation
200 mg/kg: 
<tb>SubHead Col 05 AL=L>&lt0,15 mm
200 mg/kg: 
<tb>SubHead Col 06 AL=L>&lt0,15 mm
50 mg/ml:

   
<tb> <SEP>1 <SEP>- <SEP>125,3 <SEP>674,5 <SEP>861,5 <SEP>186,8 
<tb> <SEP>2 <SEP>76,8 <SEP>281 <SEP>720,5 <SEP>702,3 <SEP>176 
<tb> <SEP>3 <SEP>500,5 <SEP>13,5 <SEP>522 <SEP>1012,5 <SEP>152,3 
<tb> <SEP>4 <SEP>62 <SEP>0 <SEP>610 <SEP>748,3 <SEP>126,5 
<tb> <SEP>5 <SEP>654,3 <SEP>20,3 <SEP>500,5 <SEP>498,8 <SEP>181,5 
<tb> <SEP>323,4+/-300 <SEP>88,0+/-118,9 <SEP>605,5+/-94,9 <SEP>764,7+/-190,8 <SEP>164,6+/-25,1 
<tb></TABLE> 



  L'exemple 7 suivant illustre les études cliniques. 


 EXEMPLE 7 
 



  A des malades atteints d'hépatite chronique on a administré par voie orale pendant 8 semaines consécutives de la tritoqualine à des doses journalières de 150 ou 300 mg après chaque repas. 



  Une amélioration des fonctions hépatiques a été observée chez 27 (44,3%) des 62 malades recevant une quantité de 150 mg et 79 (61,2%) des 135 malades recevant une quantité de 300 mg. 



  La glutamate oxaloacétate transaminase (GOT) et la glutamate pyruvate transaminase (GPT) ont été mesurées juste avant la première administration et 4 et 8 semaines après la première administration. Les résultats figurent dans le tableau I. 
<tb><TABLE> Columns=6 
<tb>Title: Tableau I 
<tb>Head Col 01 AL=L: Ru-
brique 
<tb>Head Col 02 AL=L: Dose
(mg) 
<tb>Head Col 03 AL=L: Nombre
de cas 
<tb>Head Col 04 to 06 AL=L: juste avant 4 semaines après 8 semaines après l'administration 
<tb> <SEP>GOT
(UK) <SEP>150
300 <SEP>52
108 <SEP>94,5+/-77,1
104,9+/-50,7 <SEP>88,0+/-82,2
96,2+/-51,1 <SEP>84,0+/-66,1
89,8+/-44,6 
<tb> <SEP>GPT
(UK) <SEP>150
300 <SEP>52
108 <SEP>94,8+/-54,2
114,4+/-53,9 <SEP>80,6+/-91,0
74,5+/-42,3 <SEP>69,8+/-65,1
69,1+/-41,1 
<tb></TABLE> 



  Au cours des études ci-dessus, quelques cas ont présenté des effets secondaires légers, tels que des vertiges et des nausées, que l'on a soupçonnés liés à l'administration du médicament: chez un des 65 malades recevant une dose de 150 mg c'est-à-dire 1,5% et chez 8 des 135 malades recevant une dose de 300 mg c'est-à-dire 5,8%. 



  Lorsqu'on a administré la tritoqualine à une dose de 600 mg de la même façon que décrit ci-dessus, des effets secondaires sont apparus dans 27 cas sur 164, c'est-à-dire 14,6% des cas. 



   Donc la diminution des doses journalières administrées par voie orale s'accompagne d'une diminution considérable des effets secondaires susceptibles d'être observés. Il faut ajouter que ces effets secondaires n'ont été que passagers dans les quelques cas où ils sont apparus chez des malades recevant les faibles doses selon l'invention. 



  Conformément à l'invention, les médicaments sont emballés et comprennent un emballage et éventuellement une notice séparée, ledit emballage et/ou ladite notice comprenant des instructions pour l'emploi desdits médicaments. Lesdites instructions fournissent des directives destinées à l'utilisateur lorsque cet utilisateur est atteint des affections hépatiques précitées, ces directives visant à permettre un ajustement approprié du programme d'absorption des doses journalières précitées relativement à l'absorption des repas. 

Claims (6)

1. Utilisation des dérivés d'isoquinoléine ou d'un de leurs sels, représentés par la formule générale: EMI45.1 dans laquelle Y indique un atome d'oxygène ou de soufre, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<6>, R<7>, R<8> et R9< >indiquent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy, un groupe alcoyle halogéno-substitué, un groupe thioalcoyle, un groupe amino ou un groupe nitro, ou deux groupes adjacents ae R<1> à R<4> ou R<6> à R<9> peuvent former un cycle fermé d'un groupe alcoylène EMI45.2 où m est 3 ou 4 ou d'un groupe alcoylènedioxy EMI45.3 où n est 1, 2 ou 3, et R<5> indique un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy, pour la production d'une composition pharmaceutique efficace pour le traitement d'affections hépatiques.

2.

Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit dérivé d'isoquinoléine est associé à un support solide convenant en pharmacie pour former une composition solide contenant ledit dérivé d'isoquinoléine.

3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle le dérivé d'isoquinoléine est la tritoqualine.

4.

Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle le dérivé d'isoquinoléine est choisi dans le groupe des dérivés constitués par: la 2-méthyl-6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-1-(6-méthoxy-7-méthoxy-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, la 2-méthyl-6-méthoxy-7,8-méthylènedioxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, la 2-méthyl-6,7-méthylénedioxy-8-méthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-nitro-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, la 2-éthyl-6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, la 2-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine.

5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition se présente sous forme d'une suspension ou d'un sirop contenant 0,5 à 10% en poids de composé actif.

6.

Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé est la tritoqualine et en ce que la composition se présente sous forme de comprimé ou de capsule, le rapport pondéral étant pour la tritoqualine-support solide de 1 à 0,2-6, avantageusement de 1 à 0,3-3. 1. Utilisation des dérivés d'isoquinoléine ou d'un de leurs sels, représentés par la formule générale: EMI45.1 dans laquelle Y indique un atome d'oxygène ou de soufre, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<6>, R<7>, R<8> et R9< >indiquent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy, un groupe alcoyle halogéno-substitué, un groupe thioalcoyle, un groupe amino ou un groupe nitro, ou deux groupes adjacents ae R<1> à R<4> ou R<6> à R<9> peuvent former un cycle fermé d'un groupe alcoylène EMI45.2 où m est 3 ou 4 ou d'un groupe alcoylènedioxy EMI45.3 où n est 1, 2 ou 3, et R<5> indique un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy, pour la production d'une composition pharmaceutique efficace pour le traitement d'affections hépatiques. 2.

Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit dérivé d'isoquinoléine est associé à un support solide convenant en pharmacie pour former une composition solide contenant ledit dérivé d'isoquinoléine. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle le dérivé d'isoquinoléine est la tritoqualine. 4.

Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle le dérivé d'isoquinoléine est choisi dans le groupe des dérivés constitués par: la 2-méthyl-6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-1-(6-méthoxy-7-méthoxy-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, la 2-méthyl-6-méthoxy-7,8-méthylènedioxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, la 2-méthyl-6,7-méthylénedioxy-8-méthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-nitro-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, la 2-éthyl-6,7-méthylènedioxy-8-méthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, la 2-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(4,5,6-triéthoxy-7-amino-3-phtalidyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. 5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition se présente sous forme d'une suspension ou d'un sirop contenant 0,5 à 10% en poids de composé actif. 6.

Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé est la tritoqualine et en ce que la composition se présente sous forme de comprimé ou de capsule, le rapport pondéral étant pour la tritoqualine-support solide de 1 à 0,2-6, avantageusement de 1 à 0,3-3.