CA1197191A - Composition pharmaceutique antihypertensive synergetique - Google Patents
Composition pharmaceutique antihypertensive synergetiqueInfo
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Abstract
Composition pharmaceutique contenant une association d'indapamide et de 8-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, chacun de ces deux composés pouvant se trouver sous forme racémique ou d'isomère optique ainsi qu'un excipient ou véhicule thérapeutiquement compatible. Les deux constituants de cette composition agissent synergétiquement. Traitement de l'hypertension.
Description
La présente invention a pour objet une composi-tion pharmaceutique contenant une association de deux subs-tances actives, l'indapamide et le 8~(3-tert-butylamino-
2-hydroxypropoxy)-thiachromanne.
L'indapamide, ou N~ sulfamoyl 4~chloro benza-mido) 2-methylindoline, ou encore 4-chloro N-(2-méthyl 1-indolinyl) 3-sulfamoyl-benzamide, a été décrit dans l'exemple 1 du brevet français N69.06023 (publié sous le N~2.003.311), comme diurétique utilisable en particulier 10 dans le traitement de l'hyperter,sion artérielle.
Le 8-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-thia---chromanne (ou ses sels d'addition) est décrit dans l~exem-ple 2 du brevet ~ranQais N 71.11445 (publié sous le N 2.092.004) qui indique des propriétés cardio-15 vasculaires, en particulier bêta-bloquantes.
Or, nous avons maintenant trouvé que les deux composés précédents associés ont des propriétés sy-nergétiques inattendues, permettant de prévoir leur uti-lisation thérapeutique simultanée.
L'invention concerne donc une composition phar-maceutique contenant une association d'indapamide et de 8-(3-tert-butylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, chacun de ces deux composés pouvant se trouver sous forme 25 racémique ou d'isomère optique, ainsi qu'un excipient ou véhicule thérapeutiquement compatible.
7~
Pour la commodité, le 8-(3-tert-butylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne sera désigné "THPT" ci-apres.
Etude phar~acvlogique Les composés étudiés selon l'invention ont été testés sur l'ir,hibition fonctionnelle de l'adény-late cyclase menbranaire seuls et en association.
Le globule rouge de pigeon esk connu pour sa grande activité adénylate cyclase depuis les travaux de 10 SUT~ERLAND et coll. (Adenyl cyclase 1. Distribution, pre-paration and properties, J. Bio-l. Chem. (1962~ 237 : 1220-1227). Les expériences ont été réalisées sur des fantomes d'érythrocytes ~cellules ouvertes) préparés a partir de sang de pigeons Strasser selon la technique de 15 S~LESSE R. et GARNT~R J., "Effects of drugs on pigeon ery-throcyte membrane and asymetric control of adenylate - cyclase by the lipid bilayer" (BiochemO Piophys. Acta - (1979) ~54 : 102-103).
Les suspensions obtenues ont été incubees 20 vingt minutes en tampon hypotoniqu~ avec un volume de pro-duit testé à la concentration ~inale désirée . Les dosages de l'activité adénylate cyclase ont été ef-fectuées selon la méthode de BIRNBAUMER L. et coll~ (J.
Biol. Chem.(1969) 244 : 2468-3476) et de RAMACH~NDRAN J~ ;
25 LEE V. (Biochem. BiophysO Res. Commun. (1970) 41 358-366).
Les concentrations finales de reactifs etaient AT? 2 m M dont 1~ Ci de [~- 32~p ATP, théophylline 4 m M, phosphocréatine 10 m M, creatine kinase 0,5 g/l, MgCl2 7,5 m M, trométhamine, HCl ("TRIS", HCl) 10 m M, pH - 7,4
L'indapamide, ou N~ sulfamoyl 4~chloro benza-mido) 2-methylindoline, ou encore 4-chloro N-(2-méthyl 1-indolinyl) 3-sulfamoyl-benzamide, a été décrit dans l'exemple 1 du brevet français N69.06023 (publié sous le N~2.003.311), comme diurétique utilisable en particulier 10 dans le traitement de l'hyperter,sion artérielle.
Le 8-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-thia---chromanne (ou ses sels d'addition) est décrit dans l~exem-ple 2 du brevet ~ranQais N 71.11445 (publié sous le N 2.092.004) qui indique des propriétés cardio-15 vasculaires, en particulier bêta-bloquantes.
Or, nous avons maintenant trouvé que les deux composés précédents associés ont des propriétés sy-nergétiques inattendues, permettant de prévoir leur uti-lisation thérapeutique simultanée.
L'invention concerne donc une composition phar-maceutique contenant une association d'indapamide et de 8-(3-tert-butylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, chacun de ces deux composés pouvant se trouver sous forme 25 racémique ou d'isomère optique, ainsi qu'un excipient ou véhicule thérapeutiquement compatible.
7~
Pour la commodité, le 8-(3-tert-butylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne sera désigné "THPT" ci-apres.
Etude phar~acvlogique Les composés étudiés selon l'invention ont été testés sur l'ir,hibition fonctionnelle de l'adény-late cyclase menbranaire seuls et en association.
Le globule rouge de pigeon esk connu pour sa grande activité adénylate cyclase depuis les travaux de 10 SUT~ERLAND et coll. (Adenyl cyclase 1. Distribution, pre-paration and properties, J. Bio-l. Chem. (1962~ 237 : 1220-1227). Les expériences ont été réalisées sur des fantomes d'érythrocytes ~cellules ouvertes) préparés a partir de sang de pigeons Strasser selon la technique de 15 S~LESSE R. et GARNT~R J., "Effects of drugs on pigeon ery-throcyte membrane and asymetric control of adenylate - cyclase by the lipid bilayer" (BiochemO Piophys. Acta - (1979) ~54 : 102-103).
Les suspensions obtenues ont été incubees 20 vingt minutes en tampon hypotoniqu~ avec un volume de pro-duit testé à la concentration ~inale désirée . Les dosages de l'activité adénylate cyclase ont été ef-fectuées selon la méthode de BIRNBAUMER L. et coll~ (J.
Biol. Chem.(1969) 244 : 2468-3476) et de RAMACH~NDRAN J~ ;
25 LEE V. (Biochem. BiophysO Res. Commun. (1970) 41 358-366).
Les concentrations finales de reactifs etaient AT? 2 m M dont 1~ Ci de [~- 32~p ATP, théophylline 4 m M, phosphocréatine 10 m M, creatine kinase 0,5 g/l, MgCl2 7,5 m M, trométhamine, HCl ("TRIS", HCl) 10 m M, pH - 7,4
- 3 ~
. Le volume kotal était de 75 microlitres et le nombre de cellules par tube environ 108.
La production d'AMP cyclique (AMPc) était stimulée soit par l'isoprotérénol 0,05 m M en présence 5 de 0,1 m M de GTP9 soit par le fluorure de sodium 10 m M. On ajoutait le composé à la concentration finale requise.
La réaction était arrêtée après 15 minutes à 37 C par l'ajout de 300 microlitres d'acide chlorhy-drique 0,5 N et un passage de 3 minutes au bain marie 10 bouillant. On retirait ensuite les tubes du bain marie en neutralisant le contenu par 300 microlitres d'imidazole 1,65 No Après centrifugation .~10 mn, 4000 g) 500 micro-litres du surnageant .étaient verses sur une colonne 15 d'alumine neutre activée et elués par 296 ml d'imidazole 10 m M, pH - 7,5. Ces colonnes ont un rendement en AMPc de g5 ~. .
La radio-activité des échantillons était me-surée dans un compteur à scintillations ~'Packard 20 Tricarb'~, en utilisant l'e~fet Cerenkov après addition à
l'éluat de 1O ml d'une solution aqueuse à 1/o~ d'acide 7-amino 1,3 - naphtalène disul~onique (rendement de comp tage 65 ~.
Nous avons établi, selon une échelle loga-25 rithmique, trois concentrations au-dessus et trois concentrations au-dessous de la concentration pour laquelle on observe in vitro 9 sur l'artère mésentérique de rat, une inhibition de moitié de la vasoconstriction '7~
induite par la noradrénaline.
Les résultats sont donnés comme la moyenne de trois essais en picomoles d~AMP cyclique produites par mi-nute et par milligramme de phospholipides membranaires.
On constate que l'indapamide et le THPT soumis à
ce test inhibent l'activation de l'adénylate cyclase sti-mulée par l'isoprotérénol ou par le ~luorure de sodium :
la quantité d'AMP~ produit décroit. La nature de l'effet observé sur la production de l'AMPc dépend de la 10 concentration du composé utilisé. On a déterminé
graphiquement la concentration active de chaque composé
produisant une inhibition de 25 % (CA25~ et 50 % (CA50) puis celle de leurs mélanges à ces concentrations :
Indapamide (PoM~ ~ 365~89)- CA2s = 9 x 10 5 mole/l _ CA50 = 3 x 10 4 mole/l THPT, HCl ~P.M. = 331,90) ~ CA25 = 1,2 x 10 5 mole/l CA50 ~ 7 x 10 5 mole~l On a rasse!Dblé dans le tableau suivant les pourcentages d'inhibition obtenue avec chacun des 4 20 mélanges des deux composés à ces concentrations :
T A B L E A U
Indapamide 25 % Indapamide 50 %
THPT 25 % 45 % 62 %
THPT 50 % 62 % 75 %
On constate que l'inhibition obtenue avec le mélange des deux composés est nettement supérieure à celle obtenue avec chacun séparément. Par exemple, avec un mélange aux concentrations de 9 x 10 5 mole/l d'indapamide 5 et de 1,2 x 10-5 mole/l de THPT, on obtient 45 d'inhibition, qui n'est atteint que par 2,5 x 10-~ mole~l d'indapamide ou par 5 x 10-5 mole/l de THPT, c'est à dire environ 3 à 4 fois la quantité nécessaire de chacun des composés pris séparement. Les deux effets correspondant 10 à 25 % d'inhibition se multiplient donc au niveau d~
l'effet global et aboutissent à une inhibition de 45 % de l'activité de l'enzyme.
, .,~
Di~cussion .
~ Le T~PT étant connu comme béta-bloquant~ son acti-15 vité inhibitrice sur l'adényl cyclase associée à un récepteur bêta extra cellulaire était prévisible. Par contre, il était in~ttendu qu'un diurétique antihyper-tenseur tel que l'indapamide possède une activité simi-laire et surtout que l'acti~ité de ces deux composés soit 20 conjuguée : en effet9 la courbe dose/activité de ces __ composés et en particulier leurs CA25 et CA50 montrent qu'ils agissent en synergie multiplicatrice.
L'AMPc est un second messager intracellulaire déclanchant la mise en route des ~onctions cellulaires~ En 25 inhibant l'adényl cyclase, on freine dcnc tous les états d'hyperactivité cellulaire tels qu'ils existent dans l'hyperthyroIdie, l'hypertension, l'hypersensibilité, etc... En conséquence, l'association des deux composés agissant en synergie selon l'invention est 30 particulierement indiquée pour le traitement des hyper-activités béta-dépendantes telles qu'on en rencontre dans l~hypertension, en particulier dans les cas .~.97~
d'hypertension artérielle sévere avec insu~fisance rénale, ou bien dans des maladies telle que l'hyperthyroidie.
Les compositions pharma~eutiques selon l'invention 5 sonS de -préférence administrée~ par voie orale, et peuvent être sous forme de comprimés, comprimés enrobés, gelules, suspensions, etc... Elles peuvent con-tenir en particulier de 0,8 à 3 mg d'indapamide, et de 3 à 12 mg de THPT ou-un de ses sels d'addition pharmaceu-10 tiquement acceptables, ainsi que les excipients ~uvéhicules usuels pour la forme orale, et peuvent être administrés en une ou deux prises journalieres.
EXEMPLE : COMPRIME DE 90 mg.
Indapamide......... O..... O...... O.................. 1,2~ mg~
15 Chlorhydrate de 8-(3-tert-butylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne............ ....... .......... .......... ~,00 mg Acide stéarique.... OO........... ;......... O......... O~9O mg Carboxymethyl amidon sodique................... O.~3,00 mg Cellulose microcristalline.........~............ 33,38 mg 20 Lactose............................,............ 35,75 mg Hydrogénophosphate de calcium............. c..... 10,00 mg Silice colloidale....................... ......... 0,27 mg Stéarate de magnésium.............. ~...... ~..... 0 9 45 mg Ce comprimé peut être enrobé.
. Le volume kotal était de 75 microlitres et le nombre de cellules par tube environ 108.
La production d'AMP cyclique (AMPc) était stimulée soit par l'isoprotérénol 0,05 m M en présence 5 de 0,1 m M de GTP9 soit par le fluorure de sodium 10 m M. On ajoutait le composé à la concentration finale requise.
La réaction était arrêtée après 15 minutes à 37 C par l'ajout de 300 microlitres d'acide chlorhy-drique 0,5 N et un passage de 3 minutes au bain marie 10 bouillant. On retirait ensuite les tubes du bain marie en neutralisant le contenu par 300 microlitres d'imidazole 1,65 No Après centrifugation .~10 mn, 4000 g) 500 micro-litres du surnageant .étaient verses sur une colonne 15 d'alumine neutre activée et elués par 296 ml d'imidazole 10 m M, pH - 7,5. Ces colonnes ont un rendement en AMPc de g5 ~. .
La radio-activité des échantillons était me-surée dans un compteur à scintillations ~'Packard 20 Tricarb'~, en utilisant l'e~fet Cerenkov après addition à
l'éluat de 1O ml d'une solution aqueuse à 1/o~ d'acide 7-amino 1,3 - naphtalène disul~onique (rendement de comp tage 65 ~.
Nous avons établi, selon une échelle loga-25 rithmique, trois concentrations au-dessus et trois concentrations au-dessous de la concentration pour laquelle on observe in vitro 9 sur l'artère mésentérique de rat, une inhibition de moitié de la vasoconstriction '7~
induite par la noradrénaline.
Les résultats sont donnés comme la moyenne de trois essais en picomoles d~AMP cyclique produites par mi-nute et par milligramme de phospholipides membranaires.
On constate que l'indapamide et le THPT soumis à
ce test inhibent l'activation de l'adénylate cyclase sti-mulée par l'isoprotérénol ou par le ~luorure de sodium :
la quantité d'AMP~ produit décroit. La nature de l'effet observé sur la production de l'AMPc dépend de la 10 concentration du composé utilisé. On a déterminé
graphiquement la concentration active de chaque composé
produisant une inhibition de 25 % (CA25~ et 50 % (CA50) puis celle de leurs mélanges à ces concentrations :
Indapamide (PoM~ ~ 365~89)- CA2s = 9 x 10 5 mole/l _ CA50 = 3 x 10 4 mole/l THPT, HCl ~P.M. = 331,90) ~ CA25 = 1,2 x 10 5 mole/l CA50 ~ 7 x 10 5 mole~l On a rasse!Dblé dans le tableau suivant les pourcentages d'inhibition obtenue avec chacun des 4 20 mélanges des deux composés à ces concentrations :
T A B L E A U
Indapamide 25 % Indapamide 50 %
THPT 25 % 45 % 62 %
THPT 50 % 62 % 75 %
On constate que l'inhibition obtenue avec le mélange des deux composés est nettement supérieure à celle obtenue avec chacun séparément. Par exemple, avec un mélange aux concentrations de 9 x 10 5 mole/l d'indapamide 5 et de 1,2 x 10-5 mole/l de THPT, on obtient 45 d'inhibition, qui n'est atteint que par 2,5 x 10-~ mole~l d'indapamide ou par 5 x 10-5 mole/l de THPT, c'est à dire environ 3 à 4 fois la quantité nécessaire de chacun des composés pris séparement. Les deux effets correspondant 10 à 25 % d'inhibition se multiplient donc au niveau d~
l'effet global et aboutissent à une inhibition de 45 % de l'activité de l'enzyme.
, .,~
Di~cussion .
~ Le T~PT étant connu comme béta-bloquant~ son acti-15 vité inhibitrice sur l'adényl cyclase associée à un récepteur bêta extra cellulaire était prévisible. Par contre, il était in~ttendu qu'un diurétique antihyper-tenseur tel que l'indapamide possède une activité simi-laire et surtout que l'acti~ité de ces deux composés soit 20 conjuguée : en effet9 la courbe dose/activité de ces __ composés et en particulier leurs CA25 et CA50 montrent qu'ils agissent en synergie multiplicatrice.
L'AMPc est un second messager intracellulaire déclanchant la mise en route des ~onctions cellulaires~ En 25 inhibant l'adényl cyclase, on freine dcnc tous les états d'hyperactivité cellulaire tels qu'ils existent dans l'hyperthyroIdie, l'hypertension, l'hypersensibilité, etc... En conséquence, l'association des deux composés agissant en synergie selon l'invention est 30 particulierement indiquée pour le traitement des hyper-activités béta-dépendantes telles qu'on en rencontre dans l~hypertension, en particulier dans les cas .~.97~
d'hypertension artérielle sévere avec insu~fisance rénale, ou bien dans des maladies telle que l'hyperthyroidie.
Les compositions pharma~eutiques selon l'invention 5 sonS de -préférence administrée~ par voie orale, et peuvent être sous forme de comprimés, comprimés enrobés, gelules, suspensions, etc... Elles peuvent con-tenir en particulier de 0,8 à 3 mg d'indapamide, et de 3 à 12 mg de THPT ou-un de ses sels d'addition pharmaceu-10 tiquement acceptables, ainsi que les excipients ~uvéhicules usuels pour la forme orale, et peuvent être administrés en une ou deux prises journalieres.
EXEMPLE : COMPRIME DE 90 mg.
Indapamide......... O..... O...... O.................. 1,2~ mg~
15 Chlorhydrate de 8-(3-tert-butylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne............ ....... .......... .......... ~,00 mg Acide stéarique.... OO........... ;......... O......... O~9O mg Carboxymethyl amidon sodique................... O.~3,00 mg Cellulose microcristalline.........~............ 33,38 mg 20 Lactose............................,............ 35,75 mg Hydrogénophosphate de calcium............. c..... 10,00 mg Silice colloidale....................... ......... 0,27 mg Stéarate de magnésium.............. ~...... ~..... 0 9 45 mg Ce comprimé peut être enrobé.
Claims (3)
1. Composition pharmaceutique contenant une associa-tion d'indapamide et de 8-(3-tert-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition phar-maceutiquement acceptables, chacun de ces deux composés pouvant se trouver sous forme racémique ou d'isomère op-tique, ainsi qu'un excipient ou véhicule thérapeuti-quement compatible.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,8 à 3 mg d'indapamide et de 3 à 12 mg de : 8-(3-tert-buty-lamino-2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition.
3. Composition pharmaceutique destinée pour l'admi-nistration par voie orale selon la revendication 2, carac-térisée par le fait qu'elle contient 1,25 mg d'indapamide et 5 mg de chlorhydrate de 8-(3-tert-butylamiro-2-hydroxy-propoxy)-thiachromanne.
Applications Claiming Priority (2)
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| FR8212058A FR2529785A1 (fr) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Composition pharmaceutique a base d'indapamide et de 8-(3-tertbutylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne |
| FR82.12058 | 1982-07-09 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| PL193976B1 (pl) | 2002-07-01 | 2007-04-30 | Pliva Krakow | Tabletka o przedłużonym działaniu zawierająca indapamid i sposób wytwarzania tabletki o przedłużonym działaniu zawierającej indapamid |
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