FR2464071A1 - Preparation pharmaceutique a base de dihydro-ergotamine et d'heptaminol - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE UNE PREPARATION MEDICAMENTEUSE OU PHARMACEUTIQUE. ELLE EST CONSTITUEE PAR UN MELANGE DE DIHYDRO-ERGOTAMINE OU D'UN DE SES SELS AVEC UN ACIDE ET D'HEPTAMINOL OU D'UN DE SES SELS AVEC UN ACIDE DANS DES PROPORTIONS MOLAIRES RESPECTIVES POUVANT ALLER DE 1 : 40 A 1 : 2000. APPLICATION PAR VOIE ORALE POUR SOULAGER LES TROUBLES DE LA CIRCULATION SANGUINE HYPOTONIQUES ET ORTHOSTATIQUES.
Description
Préparation pharmaceutique pour le traitement
de troubles hypotoniques et de perturbations
orthostatiques de la régulation de la
circulation sanguine.
de troubles hypotoniques et de perturbations
orthostatiques de la régulation de la
circulation sanguine.
La présente invention concerne une préparation pharmaceutique applicable par la voie orale pour le traitement de l'hypotonie et des perturbations orthostatiques de la régulation de la circulation du sang.
Dans le brevet DE-OS 2.621.906, on a décrit la combinaison de la dihydro-ergotamine et de l'étiléfrine pour le traitement des perturbations orthostatiques et hypotoniques de la circulation du sang. L'étiléfrine, c'est-à-dire le 2-éthylamino-l-(3-hydroxyphényl)-éthanol est un agent sympathico-mimétique direct. Pour autant que l'on en soit informé, cette combinaison n'a pas encore été appliquée en thérapie.
Le but de la présente invention est de créer une préparation pharmaceutique applicable par voie orale, qui contient, à titre de substances actives, la dihydroergotamine ou ltun de ses sels avec un acide (substance
A) et l'heptaminol ou l'un de ses séls avec un acide (substance B) et, le cas échéant, des substances habituelles constituant des véhicules comme la cellulosemicrocristalline ainsi que, le cas échéant, d'autres substances auxiliaires.
A) et l'heptaminol ou l'un de ses séls avec un acide (substance B) et, le cas échéant, des substances habituelles constituant des véhicules comme la cellulosemicrocristalline ainsi que, le cas échéant, d'autres substances auxiliaires.
Cette préparation pharmaceutique devra etre utilisée pour lutter en particulier contre des perturbations constitutionnelles hypotoniques et orthostatiques de la régulation de la circulation du sang (en majeure partie des formes de réaction sympathico-toniques et asympathi- cotoniques), des troubles hypotoniques de la circulation sanguine lors de maladies infectieuses et pendant la convalescence, une faible tension sanguine avec des malaises après administration d'agents anti-dépresseurs, anti-hypertension tricycliques et de nitro-composés. On parvient à ce but grâce à la présente invention.
La présente invention concerne une préparation pharmaceutique qui se caractérise par une teneur en dihydro-ergotamine ou l'un de ses sels avec un acide (substance A) et en heptaminol ou l'un de ses sels avec un acide (substance B) selon une proportion molaire de A:B de 1:40 à 1:2000 et une substance constituant un -véhi- cule et/ou un agent de dilution et/ou une substance au xiliaire.
La dihydro-ergotamine est un dérivé dihydrogéné de l'alcaloïde de l'ergot de seigle, l'ergotamine. Stoll et Hofmann ont préparé le composé par hydrogénation de l'ergotamine (voir Helv. Chim. Acta, Volume 26 (1943), pages 2071 à 2081).Les valeurs de la DL50 en mg/kg chez la souris et chez le rat sont les suivantes
Voie d'administration Souris Rat
i.v. 160 130
s.c. 1170 > 500
p.o. 58000 > 2000
A côté d'une action sympathicolytique centrale, la dihydro-ergotamine exerce une action de veinoconstriction sur les vaisseaux (systéme de faible tension) de la peau et de la musculature. Ce mécanisme a été décrit entre autres par S. Mellander et I. Nordenfelt (voir
Clin. Sci., Volume 39 (1970), pages 183 à 201).
Voie d'administration Souris Rat
i.v. 160 130
s.c. 1170 > 500
p.o. 58000 > 2000
A côté d'une action sympathicolytique centrale, la dihydro-ergotamine exerce une action de veinoconstriction sur les vaisseaux (systéme de faible tension) de la peau et de la musculature. Ce mécanisme a été décrit entre autres par S. Mellander et I. Nordenfelt (voir
Clin. Sci., Volume 39 (1970), pages 183 à 201).
L'heptaminol, c'est-à-dire le 6-amino-2-méthyl-2heptanol, est une amine aliphatique. Ce composé a été décrit par J. Doeuvre et J. Poizat, Compt. Rend. Volume 224 (1947, pages 286 à 288. La DL50 du chlorhydrate d'heptaminol atteint chez la souris 670 mg/kg, lors de l'administration intra-péritonéale d'une solution à 1 t.
La préparation pharmaceutique obtenue conformément à la présente invention est supérieure quant à la durée et à l'importance de son action à l'action des substances prises isolément. On préfère l'heptaminol, un amino-alcool aliphatique en tant qu'agent à effet ou action sympathicomimétique indirecte plutôt qu'un agent sympathico-mimétique à action directe comme l'étiléfrine dans la combinai- son avec la dihydro-ergotamine, parce que l'heptaminol agit en premier lieu de façon inotrope positive sur le muscle cardiaque, de sorte que le volume des battements du coeur se trouve augmenté et qu'il élève aussi par ses effets la faible tension sanguine artérielle résultant de formes sympathicotoniques et asympathicotoniques.Une vasoconstriction périphérique (augmentation de la résistance des vaisseaux périphériques) avec forte élévation de la tension sanguine diastolique n'est pas connue. De meme, ce qui est également souhaitable, la fréquence cardiaque n'est pas renforcée par l'heptaminol.
De la sorte, l'heptaminol en tant qu'associé à la combinaison avec la dihydro-ergotamine possède par rapport à l'étiléfrine, lors de perturbations sympathicotoniques de la régulation de la circulation sanguine qui se manifestent le plus fréquemment, l'avantage de ne pas donner naissance à une augmentation de contre-régulation sympathico-adrénergique, sans cela déjà trop importante, avec de la tachicardie, des palpitations cardiaques et des malaises et états anxieux. De plus, la préparation pharmaceutique selon la présente invention ne manifeste qu'une très faible toxicité aiguë.
Les sels de la dihydro-ergotamine et de l'heptami- nol proviennent d'acides physiologiquement acceptables, par exemple des acides inorganiques comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide carbonique et l'acide phosphorique ou des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, les acides méthane- et éthane-sulfonique et éthanedisulfonique. La dihydro-ergotamine est utilisée de préférence sous la forme du méthane-sulfonate et l'heptaminol sous la forme du chlorhydrate.
Par application orale, la dose quotidienne de la préparation pharmaceutique selon la présente invention est de 2 à 10 mg de dihydro-ergotamine et de 100 à 500 mg d'heptaminol ou de leurs sels avec des acides.
La confection de la préparation pharmaceutique s'effectue de préférence de la façon suivante
On mélange tout d'abord de façon homogène dans un malaxeur la dihydro-ergotamine ou l'un de ses sels, avec la cellulose microcristalline, selon un rapport pondéral de 1:1 à 1:10, de préférence de 3:7 à 1:10.Ce mélange est finement broyé, éventuellement en ajoutant des adjuvants habituels, pharmacologiquement acceptables, par exemple des substances tensio-actives comme des esters d'acide gras du ricin hydrogénés, des condensats de poly hydroxyéthylène et de polyhydroxypropylène ou du laurylsulfate de sodium, ainsi que des agents stabilisants comme l'acide citrique, l'acide tartrique ou le gallate de propyle, en moulin à mortier, pendant 10 à 24 heures, de préférence pendant 2 à 4 heures, en râclant de temps à autre.
On mélange tout d'abord de façon homogène dans un malaxeur la dihydro-ergotamine ou l'un de ses sels, avec la cellulose microcristalline, selon un rapport pondéral de 1:1 à 1:10, de préférence de 3:7 à 1:10.Ce mélange est finement broyé, éventuellement en ajoutant des adjuvants habituels, pharmacologiquement acceptables, par exemple des substances tensio-actives comme des esters d'acide gras du ricin hydrogénés, des condensats de poly hydroxyéthylène et de polyhydroxypropylène ou du laurylsulfate de sodium, ainsi que des agents stabilisants comme l'acide citrique, l'acide tartrique ou le gallate de propyle, en moulin à mortier, pendant 10 à 24 heures, de préférence pendant 2 à 4 heures, en râclant de temps à autre.
On mélange un produit broyé, obtenu par ce procédé, avec un granulé d'heptaminol qui contient les substances habituelles et/ou des agents de dilution ou/et des substances auxiliaires, et on les confectionne sous une forme de présentation pour l'administration orale.
La proportion molaire entre-la dihydro-ergotamine ou l'un de ses sels avec un acide (substance A) et l'heptaminol ou l'un de ses sels avec un acide est de 1:40 à 1:2000, de préférence de 1:80 à 1:800 et en particulier de 1:120 à 1:400.
A titre de véhicule ou d'agent de dilution, on envisage des substances inorganiques ou organiques qui sont appropriées à l'application envisagée et qui ne réagissent pas avec les substances actives comme par exemple l'eau, 1'méthanol, l'alcool benzylique, les polyéthylène-glycols, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, la cellulose et ses dérivés et l'acide silicique.Les préparations pharmaceutiques peuvent, en cas de nécessité, etre stérilisées et/ou etre mélangées avec des substances auxiliaires comme des lubrifiants, des agents conservateurs, des agents stabilisants ou des mouillants, des agents émulsionnants, des sels afin de modifier la pression osmotique, des substances tampons, des colorants, des substances parfumées et/ou aromatisantes. I1 est également possible de mettre en formule l'une des substances actives ou les deux sous la forme dite à effet de retard.
La préparation pharmaceutique fabriquée selon la présente invention s'applique par voie orale, par exemple sous la forme de potions, de sirops, de comprimés ou de capsules en gélatine dure.
Les exemples suivants illustrent la fabrication des préparations pharmaceutiques.
EXEMPLE 1
a) Dans un malaxeur, on mélange 2,5 g de méthanesulfonate de dihydro-ergotamine, 20 g de cellulose microcristalline et 1,0 g d'acide citrique, pendant 10 minutes.
a) Dans un malaxeur, on mélange 2,5 g de méthanesulfonate de dihydro-ergotamine, 20 g de cellulose microcristalline et 1,0 g d'acide citrique, pendant 10 minutes.
On porte ce mélange dans un moulin et on le broie pendant 3 heures. On détache le mélange en grattant la paroi intérieure du moulin toutes les demi-heures.
b) Dans un malaxeur, on effectue le mélange de 150 g d'heptaminol de 10 g d'acide citrique, de 39,5 g de lactose, de 25 g d'amidon de mais et on granule avec une solution de 5 g de polyvinyl-pyrrolidone K 25 dans 40 ml d'éthanol. On fait ensuite passer le granulé dans un tamis de 1,3 mm d'ouverture de maille et l'on sèche en étuve à 600C pendant 12 heures. On fait ensuite passer le granulé sec à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille.
c) On mélange ensemble 23,5 g de la préparation obtenue sous (a) et 229,5 g de la préparation obtenue sous (b) dans un malaxeur avec 25 g d'amidon de mais, 30 g de cellulose microcristalline, 20 g de lactose, 20 g de polyvinyl-pyrrolidone K 25, 1 g d'acide silicique colloidal et 1 g de stéarate de magnésium. On presse le mélange obtenu en comprimés qui ont 350 mg de valeur nominale.
EXEMPLE 2
Pour la fabrication de comprimés, on utilise les constituants indiqués ci-après, dans les quantités qui sont indiquées
Chlorhydrate d'heptaminol 150 parties en poids
Méthane-sulfonate de dihydro ergotamine 2,5
Lactose 50 ,1
Polyvinyl-pyrrolidone, valeur K 25 25
Cellulose microcristalline 100
Acide citrique 20
Amidon de maïs 74
Acide silicique colloïdal 2
Stéarate de magnésium 1,5
425,0 parties en poids
On prépare le mélange conformément à l'exemple 1, on le traite pour former un granulé et on presse en comprimés de 425 mg et de 10 mm de diamètre.
Pour la fabrication de comprimés, on utilise les constituants indiqués ci-après, dans les quantités qui sont indiquées
Chlorhydrate d'heptaminol 150 parties en poids
Méthane-sulfonate de dihydro ergotamine 2,5
Lactose 50 ,1
Polyvinyl-pyrrolidone, valeur K 25 25
Cellulose microcristalline 100
Acide citrique 20
Amidon de maïs 74
Acide silicique colloïdal 2
Stéarate de magnésium 1,5
425,0 parties en poids
On prépare le mélange conformément à l'exemple 1, on le traite pour former un granulé et on presse en comprimés de 425 mg et de 10 mm de diamètre.
EXEMPLE 3
Pour la préparation de capsules en gélatine dure, on utilise et l'on mélange selon l'exemple 1 les constituants indiqués ci-dessous dans les quantités qui sont indiquées
Chlorhydrate d'heptaminol 150 parties en poids
Méthane-sulfonate de dihydroergotamine 2,5
Acide citrique 20,5
Lactose 25 't
Cellulose microcristalline 50
Amidon de mais 50
Acide silicique colloïdal 1
Polyvinyl-pyrrolidone valeur K 30 25
Stéarate de magnésium 1
325,0 parties en poids
On remplit des capsules en gélatine dure avec le mélange en quantité de 325 mg à chaque fois.
Pour la préparation de capsules en gélatine dure, on utilise et l'on mélange selon l'exemple 1 les constituants indiqués ci-dessous dans les quantités qui sont indiquées
Chlorhydrate d'heptaminol 150 parties en poids
Méthane-sulfonate de dihydroergotamine 2,5
Acide citrique 20,5
Lactose 25 't
Cellulose microcristalline 50
Amidon de mais 50
Acide silicique colloïdal 1
Polyvinyl-pyrrolidone valeur K 30 25
Stéarate de magnésium 1
325,0 parties en poids
On remplit des capsules en gélatine dure avec le mélange en quantité de 325 mg à chaque fois.
Claims (3)
1. Préparation médicamenteuse ou pharmaceutique, caractérisée par une teneur en dihydro-ergotamine ou l'un de ses sels avec un acide (substance A) et en heptaminol ou l'un de ses sels avec un acide (substance B) selon une proportion molaire de A:B de 1:40 à 1:2000 et un véhicule et/ou un agent de dilution et/ou une substance auxiliaire.
2. Préparation médicamenteuse ou pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par une teneur en substances A et B selon une proportion molaire de 180 à 1:800, en particulier de 1:120 à 1:400.
3. Préparation médicamenteuse ou pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le véhicule est de la cellulose microcristalline.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792935515 DE2935515A1 (de) | 1979-09-03 | 1979-09-03 | Arzneipraeparat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2464071A1 true FR2464071A1 (fr) | 1981-03-06 |
Family
ID=6079917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8019039A Withdrawn FR2464071A1 (fr) | 1979-09-03 | 1980-09-03 | Preparation pharmaceutique a base de dihydro-ergotamine et d'heptaminol |
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|---|---|
| JP (1) | JPS5653615A (fr) |
| DE (1) | DE2935515A1 (fr) |
| FR (1) | FR2464071A1 (fr) |
| IT (1) | IT1141622B (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2313059A1 (fr) * | 1975-05-31 | 1976-12-31 | Sandoz Sa | Nouvelles solutions pharmaceutiques stables et leur preparation |
| FR2351657A1 (fr) * | 1976-05-17 | 1977-12-16 | Sandoz Sa | Nouvelle association medicamenteuse |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1202885A (en) * | 1966-12-22 | 1970-08-19 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions comprising alkaloids |
| FR2184460B1 (fr) * | 1972-05-17 | 1975-06-20 | Fabre Sa Pierre | |
| DE2518677A1 (de) * | 1974-05-06 | 1975-11-20 | Sandoz Ag | Neue pharmazeutische zubereitungen |
-
1979
- 1979-09-03 DE DE19792935515 patent/DE2935515A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-09-02 IT IT68360/80A patent/IT1141622B/it active
- 1980-09-03 FR FR8019039A patent/FR2464071A1/fr not_active Withdrawn
- 1980-09-03 JP JP12291980A patent/JPS5653615A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2313059A1 (fr) * | 1975-05-31 | 1976-12-31 | Sandoz Sa | Nouvelles solutions pharmaceutiques stables et leur preparation |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1141622B (it) | 1986-10-01 |
| DE2935515A1 (de) | 1981-03-19 |
| JPS5653615A (en) | 1981-05-13 |
| IT8068360A0 (it) | 1980-09-02 |
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