CH672067A5

CH672067A5 -

Info

Publication number: CH672067A5
Application number: CH3772/87A
Authority: CH
Inventors: Bernard Jacquet; Michel Hocquaux; Didier Semeria; Didier Saint-Leger
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-09-30
Filing date: 1987-09-29
Publication date: 1989-10-31
Also published as: IT8722071A0; DE3732840A1; GB2198350A; FR2604357B1; BE1004155A3; GB8722934D0; US4906617A; JPS6391313A; FR2604357A1; GB2198350B; NL8702321A; IT1222770B

Description

DESCRIPTION

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment pour le traitement de l'acné, contenant en tant que principe actif un peroxyde comportant un radical aromatique et un groupement saturé.

L'acné, comme il est bien connu, est un désordre cutané, polymorphe (plusieurs types- de lésions existant chez un même individu), survenant généralement à la puberté et régressant spontanément dans la majorité des cas, vers 20-25 ans.

L'acné se rencontre plus particulièrement sur les zones riches en glandes sébacées, ce qui montre une certaine dépendance de cette dermatose vis-à-vis du sébum, produit de synthèse de la glande.

L'augmentation de l'activité hormonale, survenant à la puberté, provoque une hyperactivité des glandes sébacées et le sébum ainsi généré s'écoule alors vers la surface cutanée par le canal pilosébacé.

L'éthiopathogénie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé par suite d'une dyskératinisation de la zone de l'infundibilum du canal.

Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxygène...).

Cette modification permet l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées, principalement le Propionibacterium acnes, souche anaérobie ou aérotolérante.

Cette hyperprolifération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéases d'origine bactérienne qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libération de composés inflammatoires au sein du derme et déclenche la réaction de type inflammatoire de l'organisme.

Les éléments essentiels de la pathologie de l'acné sont donc:

— une augmentation de l'excrétion sébacée,

— un trouble de la kératinisation du canal pilosébacé, et

— une hyperprolifération bactérienne, principalement du Propionibacterium acnes.

Un bon agent antiacnéique, susceptible de traiter de façon efficace l'acné, doit donc présenter les activités suivantes:

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a) une activité kératolytique et comédolytique en vue d'éviter l'hyperkératose des follicules et de permettre l'élimination des comédons,

b) une action bactériostatique en vue d'inhiber l'action du Propionibacterium acnes, et c) une activité sébostatique en vue d'inhiber l'hyperséborrhée.

De nombreux agents antiacnéiques ont été proposés mais tous ne peuvent prétendre posséder l'ensemble des activités permettant un traitement efficace sans présenter par ailleurs d'effets secondaires.

Parmi ces agents, le plus connu est incontestablement le peroxyde de benzoyle qui est un agent antibactérien doué également de propriétés kératolytiques.

Néanmoins, l'utilisation du peroxyde de benzoyle n'est pas sans présenter certains inconvénients du fait de son instabilité, de sa réactivité et de ses effets secondaires.

Le peroxyde de benzoyle présente comme effet secondaire une certaine agressivité susceptible d'entraîner de fréquentes intolérances en cours de traitement telles que des démangeaisons, et cela même lorsqu'il est employé à des concentrations relativement faibles.

La présente invention se propose de fournir une nouvelle composition antiacnéique permettant un traitement des différents état de l'acné dont l'activité kératolytique, comédolytique et bactériostatique est supérieure à celle des compositions à base de peroxyde de benzoyle.

Les composés entrant dans les compositions selon l'invention, du fait de leur caractère lipophile, sont plus pénétrants et génèrent lors du passage à travers la peau l'acide benzoïque ou ses dérivés qui, d'une part, présentent un caractère kératolytique bien connu et qui, d'autre part, abaissent le pH dans une zone favorable à l'inhibition de l'action de Propionibacterium acnes.

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique contenant en tant que principe actif au moins un peroxyde, comportant un radical aromatique et un groupement saturé, pouvant être représenté par la formule générale suivante:

dans laquelle:

Rj représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 3 à 17 atomes de carbone substitué ou non par un ou plusieurs halogènes, interrompu ou non par un groupement carbonyle et pouvant comporter un groupement terminal acide carboxylique estérifié ou non, ou Ri représente un radical cycloalkyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, et

R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical — CF3, un radical méthoxy ou éthoxy ou un radical acyle ayant de 2 à 16 atomes de carbone.

Les études pharmacologiques réalisées à l'aide des composés actifs entrant dans les compositions selon l'invention ont permis de mettre en évidence une activité kératolytique et comédolytique nettement supérieure à celle du peroxyde de benzoyle.

Dans la formule générale ci-dessus, le radical aromatique est de préférence le radical phényle, p-chlorophényle, m-chlorophényle, p-méthoxyphényle ou o-, m- ou p-trifluorométhylphényle.

Le radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 3 à 17 atomes de carbone, est de préférence le radical propyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle ou heptadécyle.

Le radical cycloalkyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone est de préférence le radical cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle, norbor-nyle, 4-(l-l-diméthyléthyl)cyclohexyle, décahydronaphtyle ou le radical 7,7-diméthylbicyclo-[2-2-l]-hept-l-yle.

Parmi les peroxydes de formule (I) ci-dessus, on peut citer les suivants:

le peroxyde d'hexanoylbenzoyle,

le peroxyde d'octanoylbenzoyle,

le peroxyde de décanoylbenzoyle,

le peroxyde de lauroylbenzoyle,

le peroxyde de palmitoylbenzoyle,

le peroxyde d'octanoyl m-chlorobenzoyle,

le peroxyde de 2-méthyl 1-oxopropylbenzoyle,

le peroxyde de 3-méthyl 1-oxobutylbenzoyle,

le peroxyde de 3,3-diméthyl 1-oxobutyl 3-chlorobenzoyle, le peroxyde de 1-oxoheptyl 3-chlorobenzoyle,

le peroxyde de 2-méthyl 1-oxobutyl 3-chlorobenzoyle, le peroxyde de 2-chloro 2-méthyl 1-oxopropylbenzoyle, le peroxyde de 5-bromo 1-oxopentylbenzoyle,

le peroxyde de 2-bromo 1-oxohexylbenzoyle,

le peroxyde de 2-chloro 2-éthyl 1-oxohexylbenzoyle,

le peroxyde de 2-chloro 1-oxobutyl 3-chlorobenzoyle,

le peroxyde de 2-chloro 3-méthyl 1-oxobutyl 3-chlorobenzoyle, le peroxyde de 2-chloro 3,5,5-triméthyl 1-oxohexyl 3-chloroben-zoyle,

le peroxyde de 3-carboxypropionylbenzoyle,

le peroxyde de 4-carboxybutyrylbenzoyle,

le peroxyde de 2-éthoxycarbonyl 2-méthylbutyrylbenzoyle, le peroxyde de cyclohexylcarbonylbenzoyle,

le peroxyde de (7,7-diméthylbicyclo-[2-2-l]-hept-l-yl)carbonyl-benzoyle,

le peroxyde de cyclohexylcarbonyl 3-chlorobenzoyle,

le peroxyde de [4-(l,l,-diméthyléthyl)cyclohexyl]carbonyl 3-chlorobenzoyle,

le peroxyde de (bicyclo-[2-2-l]-hept-2-yl)carbonyl 3-chloroben-zoyle, et le peroxyde de 4-oxopentanoylbenzoyle.

Les peroxydes particulièrement préférés ayant conduit à des résultats satisfaisants dans le traitement des différentes formes de l'acné sont ceux dans lesquels Rx représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 5 à 11 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore.

Parmi ces derniers, on peut citer:

— le peroxyde d'hexanoylbenzoyle,

— le peroxyde d'octanoylbenzoyle,

— le peroxyde de décanoylbenzoyle,

— le peroxyde d'octanoyl m-chlorobenzoyle, et

— le peroxyde de lauroylbenzoyle.

Les peroxydes de formule (I), dont certains sont connus, sont obtenus selon les méthodes conventionnelles décrites dans la littérature, en particulier dans les documents et articles suivants: «Organic peroxides» Ed. D. Swern, 1970,1971 et 1972, K. Rübsamen,

«Chem. Ber.» 102,1290 (1969), D. Denney, «J. Org. Chem.», vol. 30, 3760 (1965), «The Chemistry of Peroxides», Ed. Saul Patai (1983), (John Wiley/Sons), et M. Feldhues-H. Schäfer, «Tetrahé-dron», 41 (19), 4195-4212 et 4213-4235 (1985).

Selon ces méthodes, on fait réagir un chlorure d'acide soit sur l'acide perbenzoïque ou un dérivé de l'acide perbenzoïque en présence d'une base, soit sur un sel de sodium de ceux-ci, ou encore sur un chlorure d'acide aromatique, éventuellement substitué, en présence d'eau oxygénée et d'une base.

Différents exemples de préparation des peroxydes selon l'invention seront donnés ci-après à titre d'illustration.

Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes, notamment sous la forme d'une pommade, d'un gel, d'une émulsion, d'une lotion ou d'un stick.

Le terme «pommade» couvre des formulations telles que des crèmes comprenant des bases lipophiles absorbables, par exemple la vaseline, la lanoline, les polyéthylèneglycols ainsi que leurs mélanges.

Les émulsions, qu'elles soient du type huile-dans-eau ou eau-dans-huile sont préparées en dispersant le peroxyde selon l'invention dans la phase aqueuse avant la mise en émulsion.

Le rapport en poids de la phase grasse à la phase aqueuse est généralement compris entre 95:5 et 25:75.

Parmi les différentes huiles susceptibles de constituer la phase grasse, on peut utiliser divers produits tels que:

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— des huiles animales, comme la lanoline, le perhydrosqualène,

— des corps gras végétaux, comme l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de pépins de raisin, l'huile d'oeillette, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de maïs, l'huile de tournesol, l'huile de noisette, l'huile de jojoba, l'huile de carthame, l'huile de germes de blé, le beurre de karité et la graisse de Shorea robusta,

— des huiles minérales, comme l'huile de paraffine, des huiles de silicone solubles dans les autres huiles.

On peut également utiliser des alcools gras, comme l'alcool céty-lique ou certains produits synthétiques tels que des esters saturés et notamment le palmitate d'isopropyle, les myristates d'isopropyle, de butyle ou de cétyle, les stéarates d'hexadécyle, de glycérol et de po-lyéthylèneglycol, le palmitate d'éthyle ainsi que des triglycérides des acides octanoïque et décanoïque et le ricinoléate de cétyle, l'huile de purcellin et le polyisobutylène hydrogéné.

La phase grasse des émulsions peut également contenir certaines cires et notamment de la cire de carnauba, de la cire d'abeille, de l'ozokérite ou de la cire de candelilla.

Ces compositions, sous forme d'émulsions, peuvent également contenir d'autre ingrédients tels que des agents conservateurs, des agents séquestrants, des pigments, des parfums, des filtres solaires, des colorants, des stabilisants d'émulsions, comme le sulfate de magnésium, des charges telles que le talc, les poudres de Nylon, d'amidon ou de polyéthylène.

Bien entendu, les excipients et ingrédients qui pourraient réagir de façon indésirable avec les peroxydes entrant dans les compositions selon l'invention doivent être évités.

Les gels sont des préparations semi-solides obtenues par gélifica-tion d'une suspension du peroxyde à l'aide d'un agent gélifiant tel que le «Bentone gel» vendu par la société N.L. Industries, pour une phase grasse ou pour une phase aqueuse, l'acide polyacrylique réticulé tel que celui vendu par la société Goodrich sous les dénominations de Carbopol 940 et 941 et utilisé sous forme neutralisée ou encore des dérivés de cellulose.

On peut, si on le désire, introduire dans le gel un tensioactif non ionique, par exemple un alcool polyoxyéthyléné comportant de 4 à 20 motifs d'oxyde d'éthylène ou des esters de sorbitan, ce qui permet une meilleure dispersion et disponibilité du peroxyde.

On peut également incorporer un solvant tel qu'un alcool alipha-tique inférieur comme l'éthanol, dans une proportion de 0,5 à 30% en poids, un conservateur, un parfum, un colorant.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir un agent humectant dans une proportion de 1 à 20%, par exemple de la glycérine, du sorbitol ou du propylèneglycol.

Dans les compositions telles qu'énumérées ci-dessus, le peroxyde selon l'invention est généralement présent entre 0,1 et 20% en poids et, de préférence, entre 1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.

Selon une forme de réalisation préférée, le peroxyde peut être associé, dans les compositions selon l'invention, à au moins une substance antiacnéique utilisable par voie topique, notamment une substance antibiotique.

Selon cet aspect de l'invention, la substance antibiotique est généralement présente à une concentration comprise entre 0,5 et 5% par rapport au poids total de la composition.

Parmi les substances antibiotiques préférées, on peut citer l'éry-thromycine, la clindamycine, la lincomycine, leurs esters et leurs sels.

Selon une autre forme de réalisation, le peroxyde peut être associé dans les compositions selon l'invention à au moins un autre agent kératolytique comme l'acide salicylique, un agent antifongique ou un agent anti-inflammatoire.

Dans le traitement de l'acné, les compositions telles que définies ci-dessus sont appliquées au moins une fois par jour sur les lésions à raison de 0,5 à 10 mg/cm2, la durée du traitement pouvant être de l'ordre de 2 à 14 semaines suivant l'importance de l'affection cutanée.

On va maintenant donner, à titre d'illustration, et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparations des peroxydes entrant dans les compositions selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions anti-acnéiques.

Exemples de préparations des peroxydes

5 Exemple 1

Préparation du peroxyde d'hexanoylbenzoyle

Composé de formule (I) dans laquelle:

Rx= — (CH2)4—CH3 et R2= H.

io A 3,2 g de perbenzoate de sodium (0,02 mole) recouverts par 50 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute à — 30° C, sous gaz inerte, 2,96 g de chlorure de l'acide hexanoïque (1,1 Eq) en 10 minutes. Le milieu réactionnel est agité à —15° C pendant 2 heures, puis on lave à l'aide d'une solution bicarbonatée jusqu'à

îs pH neutre.

Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium et évaporation du chlorure de méthylène à froid et sous vide, on obtient 4,8 g d'une huile brute que l'on Chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane/chlorure de méthylène 5/1).

20 Après évaporation du solvant d'élution, sous vide et à froid, on récupère 4,05 g d'une huile pure (rendement 86%).

Le spectre 1H RMN est conforme à la structure attendue.

Spectre IR: bandes à 1810 cm-1 et 1780 cm-1 (peroxydes diacy-lés).

25 Indice de peroxyde: 97%.

Exemple 2

Préparation du peroxyde d'octanoylbenzoyle

30 Composé de formule (I) dans laquelle:

Rj= -(CH2)6-CH3 et R2= H.

Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 et en utilisant 3,6 g de chlorure de l'acide octanoïque, on obtient 4,4 g d'une huile pure (rendement 83%).

35 Le spectre ^ RMN est conforme à la structure attendue.

Spectre IR: bandes à 1810 cm-1 et 1780 cm (peroxydes diacy-lés).

Indice de peroxyde: 97,5%.

40 Exemple 3

Préparation du peroxyde de décanoylbenzoyle

Composé de formule (I) dans laquelle:

Ri= — (CH2)8—CH3 et R2= H.

Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 et

45 en utilisant 4,2 g de chlorure de l'acide décanoïque, on obtient 4,9 g d'une huile pure (rendement 84%).

Le spectre ^ RMN est conforme à la structure attendue.

Spectre IR: bandes à 1810 cm-1 et 1780 cm"1 (peroxydes diacy-lês).

50 Indice de peroxyde : 98 %.

Exemple 4

Préparation du peroxyde d'octanoyl-m-chlorobenzoyle

55 Composé de formule (I) dans laquelle:

R1= — (CH2)6—CH3 et R2= m-Cl.

A 3 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85% en solution dans 70 ml d'éther anhydre, on ajoute à —30° C, sous gaz inerte, 2,6 g (1,1 Eq) de chlorure de l'acide octanoïque. Après addition goutte à

60 goutte de 1,4 ml de pyridine, on poursuit l'agitation à —30° C pendant environ 1 heure.

Après lavage à l'eau jusqu'à pH neutre et séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore l'éther, à froid et sous vide, et on obtient 5,1 g d'une huile brute que l'on Chromatographie

65 sur colonne de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle 95/5). On récupère, après évaporation du solvant d'élution sous vide et à froid, 4,2 g d'une huile pure (rendement 95%).

Le spectre de 'H RMN est conforme à la structure attendue.

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Spectre IR: bandes à 1810 cm-1 et 1780 cm-1 (peroxydes diacy-lés).

Indice de peroxyde: 98,3%.

Exemples de composition 5

Exemple 1

On prépare un stick antiacnéique ayant la composition suivante:

— Cire de carnauba 6,00 g

— Ozokérite 6,00 g io

— Alcool cêtylique 2,00 g

— Lanoline anhydre 9,50 g

— Polyisobutylène hydrogéné 60,00 g

— Oxyde de titane 2,00 g

— Oxyde de fer rouge 2,00 g 15

— Oxyde de fer jaune 1,50 g

— Oxyde de fer brun 1,00 g

— Peroxyde d'octanoyl-m-chlorobenzoyle 10,00 g

Exemple 2

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On prépare un gel antiacnéique ayant la composition suivante:

— Carbopol 934 de la société Goodrich 0,60 g

— Triéthanolamine (pH 6,5) 0,40 g

— Mélange de stéarate de polyéthylèneglycol et de stéarate de glycol vendu sous la dénomination 25

de «Tefose 63» par la société Gatefosse 3,00 g

— Huile de purcellin 5,00 g

— Peroxyde de lauroylbenzoyle 5,00 g

— EDTA disodique 0,05 g

— Eau purifiée q.s.p. 100,00 g

Exemple 3

On prépare une crème antiacnéique ayant la composition suivante:

— Stéarate de polyéthylèneglycol 50 vendu sous la dénomination de «MYRJ 53» par la société

Atlas 4,00 g

— Monostéarate de glycérol 0,70 g

— Alcool cêtylique 2,50 g

— Cire autoémulsionnable vendue sous la dénomination de « Sinnowax SX» par la société Henkel 4,00 g

— Huile de vaseline • 10,00 g

— Carbopol 940 de la société Goodrich 0,20 g

— Triéthanolamine (pH 6,5) 0,20 g

— Peroxyde d'octanoylbenzoyle 1,00 g

— Acide éthylène diaminetétracétique

(EDTA) (sel disodique) 0,05 g

— Eau q.s.p. 100,00 g

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Claims

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1. Composition pharmaceutique ou cosmétique topique, caractérisée par le fait qu'elle contient, en tant que principe actif, au moins un peroxyde comportant un radical aromatique et un groupement saturé répondant à la formule suivante:

dans laquelle:

R, représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 3 à 17 atomes de carbone substitué ou non par un ou plusieurs halogènes, interrompu ou non par un groupement carbonyle et pouvant comporter un groupement terminal acide carboxylique estérifié ou non, ou Ra représente un radical cycloalkyle ayant 5 à 10 atomes de carbone, et

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le radical aromatique est le radical phényle, p-chlorophényle, m-chlorophényle, p-méthoxyphényle ou o-, m- ou p-trifluorométhyl-phényle.

3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le peroxyde de formule (I) est présent à une concentration comprise entre 0,1 et 20% et de préférence entre 1 et 20% en poids.

3. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 3 à 17 atomes de carbone est un radical propyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle ou heptadécyle.

4. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le radical cycloalkyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone est le radical cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle, norbornyle, 4-(l,l-di-méthyléthyl)cyclohexyle, décahydronaphtyle ou 7,7-diméthylbicy-clo-[2-2- l]-hept-1 -y le.

5. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le radical Rj représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 5 à 11 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore.

6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le peroxyde est pris dans le groupe constitué par:

le peroxyde d'hexanoylbenzoyle,

le peroxyde d'octanoylbenzoyle,

le peroxyde de décanoylbenzoyle,

le peroxyde de lauroylbenzoyle,

le peroxyde de palmitoylbenzoyle,

le peroxyde d'octanoyl m-chlorobenzoyle,

le peroxyde de 2-méthyl 1-oxopropylbenzoyle,

le peroxyde de 3-méthyl 1-oxobutylbenzoyle,

le peroxyde de 2-bromo 1-oxohexylbenzoyle,

le peroxyde de 2-chloro 2-éthyl 1-oxohexylbenzoyle,

le peroxyde de 2-chloro 1-oxobutyl 3-chlorobenzoyle,

le peroxyde de 3-carboxypropionylbenzoyle,

le peroxyde de 4-carboxybutyrylbenzoyle,

le peroxyde de (7,7-diméthylbicyclo-[2-2-l]-hept-l-yl)carbonyl-benzoyle,

le peroxyde de cyclohexylcarbonyl 3-chlorobenzoyle,

le peroxyde de [4-(l,l-diméthyléthyl)cyclohexyl]carbonyl 3-chlorobenzoyle,

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REVENDICATIONS

8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une pommade, d'une émulsion, d'un gel, d'une lotion ou d'un stick.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins une substance antibiotique telle que l'érythromycine, la clindamycine et la lincomycine, leurs esters et leurs sels.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent kératolytique, un agent antifongique ou un agent antiinflammatoire.

11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des agents conservateurs, des pigments, des humectants, des parfums, des colorants, des tensioactifs, des épaississants ou des charges telles que du talc, de la poudre de Nylon, d'amidon ou de polyéthylène, des solvants, des stabilisants, des filtres solaires ou des agents séquestrants.