CH661511A5 - Derivati ad attivita terapeutica della s-carbossimetilcisteina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda dei derivati ad attività terapeutica di S-carbossimetilcisteina, il procedimento per la loro preparazione e le composizioni che li contengono.
I derivati dell'invenzione posseggono formula generale:
XOOC-CH -S-CH -CH-COOY .
2. 2 I ,n dove X è scelto fra idrogeno, un metallo alcalino, un metallo alcalino terroso, un radicale di una base organica od inorganica non tossica e farmaceuticamente accettabile, di un amminoacido basico, oppure di un antibiotico basico, e Y è scelto fra idrogeno, un metallo alcalino, e un metallo alcalino terroso; in cui inoltre quando X o rispettivamente Y è un radicale di una base organica od inorganica, di un amminoacido basico o di un antibiotico basico Y o rispettivamente X è diverso da idrogeno.
La S-carbossimetilcistina od anche 3-(carbossimetiltio) ala-nina, è un composto noto ed utilizzato in terapia per la sua attività mucolitica ed epatoprotettrice.
È stato ora trovato e costituisce l'oggetto della presente invenzione che l'attività, in particolare l'attività mucolitica, della S-carbossimetilcisteina viene potenziata attraverso l'attacco del radicale dell'acido tiofen-2-carbossilico.
Come già menzionato, nella formula generale (I) X ed Y possono rappresentare un metallo alcalino, che è preferibilmente sodio o potassio, oppure un metallo alcalino-terroso, che è di preferenza calcio. Ovviamente quando X o rispettivamente Y è un metallo alcalino in particolare Na o K, il derivato può essere del tipo parzialmente salificato, in quanto uno solo dei due gruppi carbossilici viene salificato.
Quando invece X ed Y rappresentano Ca, è chiaro che entrambi i gruppi carbossilici dell'acido tiofen-2 carbossiammide di S-carbossimetilcisteina sono salificati.
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Quando il derivato è un sale dell'acido anzidetto con una base inorganica, questa è preferibilmente scelta tra quelle non tossiche e farmaceuticamente accettabili come idrato sodico e potassico. Quando invece la salificazione avviene con una base organica questa è di preferenza scelta tra le ammine organiche, come ad esempio dietilammina, oppure tra gli amminoalcoli, come ad esempio, di- e tri-etanolammina.
Nel caso dei sali con amminoacidi basici, questi sono preferibilmente scelti tra lisina ed arginina, mentre nel caso dei derivati salificati con antibiotici basici, questi ultimi sono preferibilmente scelti tra eritromicina, propionileritromicina e meclo-ciclina.
Resta tuttavia inteso che gli esempi sopra riportati non hanno valore limitativo.
Forma inoltre oggetto della presente invenzione la preparazione dei derivati dell'invenzione stessa.
Nella sua forma più generale pertanto il procedimento per la preparazione dei derivati di formula (1) prevede gli stadi di (a) reazione in mezzo acquoso tra S-carbossimetilcisteina ed un derivato reattivo dell'acido tiofen-2-carbossilico, e (b) isolamento del prodotto acido di reazione che viene (c) aventual-mente salificato quando nel derivato desiderato X e/o Y siano diversi da H.
Quando invece X e/o Y sono diversi da idrogeno la salificazione dell'acido tiofen-2-carbossiammide di S-carbossimetilci-steina prevede in un primo stadio, un luogo dell'isolamento dell'acido bicarbossilico libero, la formazione del sale monosodico (in cui X oppure Y è Na) e la successiva trasformazione in un sale con l'opportuna base organica, l'amminoacido basico o l'antibiotico basico, in mezzo alcoolico od idroalcolico.
Quando invece il derivato desiderato sia il sale di calcio, la reazione viene effettuata direttamente tra il prodotto di reazione tra S-carbossimetilcisteina e derivato reattivo dell'acido tio-fen-2-carbossilico e un opportuno composto Ca come carbonato od idrato di Ca.
Il derivato reattivo dell'acido tiofen-2-carbossilico è di preferenza il cloruro o l'anidride mista, quest'ultima essendo preparato, in modo di per se noto, ad esempio con cloroformiato di etile.
Per lo stadio (a) del processo dell'invenzione, il derivato reattivo dell'acido tiofen-2-carbossilico è disciolto in un solvente organico, ad esempio etil acetato, mentre la S-carbossimetil-cisteina di partenza viene disciolta in un mezzo acquoso e neutralizzata con una base, preferibilmente idrato sodico.
Dalla reazione fra il derivato reattivo dell'acido tiofen-2-carbossilico e la S-carbossimetilcisteina, che è condotta fra una temperatura iniziale di circa 0-5 °C e una temperatura finale 30-40°C, si separa previa acificazione, della miscela di reazione, una fase oleosa che contiene l'acido tiofen-2-carbossiam-mide di S-carbossimetilcisteina.
La salificazione del derivato acido viene realizzata sciogliendo quest'ultimo in un mezzo alcolico, chetonico, in presenza di etere e/o di acqua.
Solventi adatti per l'invenzione sono acetone, etanolo, alcool isopropilico, metanolo, etere isopropilico.
Reattivi utilizzabili dell'invenzione sono sali e basi di metalli alcalini ed alcalino-terrosi, preferibilmente sali di calcio e gli idrati di sodio e potassio.
Da questo stadio di salificazione con sali e basi di metalli alcalini ed alcalino-terrosi si possono cosi ottenere i seguenti derivati dell'invenzione: sale monosodico e monopotassio dell'acido tiofen-2-carbossiammide di S-carbossimetilcisteina; sali di sodio, potassio e di calcio dello stesso.
Ovviamente il sale monosodico o mono potassio verrà ottenuto facendo reagire una metà della quantità stechiometrica dell'idrato di sodio o potassio.
Partendo da una soluzione di sale monosodico, in solvente alcoolico o chetonico in presenza di acqua, è possibile preparare i corrispondenti derivati con sali con basi organiche, con amminoacidi basici o con antibiotici basici.
Secondo l'invenzione si possono così ottenere i seguenti derivati: sale monosodico dell'acido tiofen-2-carbossiammide di S-carbossimetilcisteina di lisina, di arginina, di eritromicina, di propionileritromicina, di meclociclina.
Si riportano nel seguito alcuni esempi del procedimento dell'invenzione al solo scopo di meglio illustrare gli stadi che lo compongono senza tuttavia attribuire un intendimento limitativo all'invenzione.
Esempio 1
Preparazione dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina
In un pallone da 1000 mi si pongono 500 mi di H20 cui si aggiungono 100 g di carbossimetilcisteina e si neutralizza la soluzione con una quantità di equimolecolare di soda caustica.
Si raffredda la soluzione a una temperatura compresa tra 0° e 5°C, quindi si aggiungono 70 mi di tiofen-2-carbossicloruro sciolto in etil acetato.
La reazione prosegue per un tempo di circa 2 ore dal momento in cui termina l'addizione del cloruro lasciando innalzare la temperatura spontaneamente fino a un intervallo compreso tra 30 e 40°C.
Si acidifica con HCl e si separa la fase di etil acetato che contiene l'acido di tiofen-2-carbossiammine della S-carbossime-tilcisteina che si presenta sotto forma di un olio denso color marroncino.
Tale olio viene ridisciolto in diossano e quindi aggiunto a una soluzione acquosa dalla quale viene riestratto con etil acetato, ottenendo un prodotto cromatograficamente impuro da acido tenoico.
La purificazione viene effettuata come descritto nell'esempio 2 attraverso la preparazione del sale monosodico.
Esempio 2
Preparazione del sale mono sodico dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina
Si prendono 50 g di acido grezzo impuro di acido tiofen-2-carbossilico e si sciolgono in 900 mi di acetone sotto agitazione; lentamente si aggiunge una soluzione alcolica contenente metà della quantità stechiometrica occorrente per neutralizzare il prodotto di soda caustica sciolto in metanolo.
Precipita il sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbos-siammide della S-carbossimetilcisteina che viene filtrato e lavato ripetutamente con acetone ed assiccato sotto vuoto.
Il prodotto si presenta sotto forma di una polvere bianca igroscopica solubile in acqua cromatograficamente pura.
La fig. 1 allegata mostra il corrispondente spettro NMR (risonanza magnetica nucleare).
Esempio 3
Preparazione del sale di calcio dell'acido tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina
50 g di acido grezzo ottenuto nell'esempio 1 ed impuro al controllo cromatografico per acido tiofen-2-carbossilico, si sciolgono a caldo in una miscela di circa 70 mi di etanolo e 100 mi di H2O.
51 aggiunge a porzioni, sotto agitazione e riscaldando, in quantità stechiometriche il carbonato di calcio.
Si lascia in agitazione a ricadere per circa 6 ore e quindi si filtra sotto vuoto.
La soluzione ottenuta si precipita in 500 mi di etanolo.
Il prodotto filtrato si presenta in polvere bianca cromatograficamente puro, solubile in H2O ed insolubile in gran parte dei solventi organici, non igroscopico.
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Esempio 4
a) Preparazione del sale monosodio dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina di lisina
La preparazione avviene in quantità equimolecolare in una soluzione idroacetonica o in alcool isopropilico tra sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossi-metilcisteina e lisina base in soluzione acquosa al 50%.
Il prodotto si ottiene con una resa intorno al 70% ed è igroscopico e solubilissimo in H2O.
b) Preparazione del sale monosodico dell'acido di tiofen-
2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina dì arginina
Procedendo analogamente si ottiene il sale di arginina.
Esempio 5
a) Preparazione del sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina di eritromicina
La reazione si compie in ambiente di metanolo e etere isopropilico tra quantità equimolecolari di sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina e di eritromicina; si ottiene un prodotto bianco non igroscopico avente un punto di fusione di 94-98°C.
2) Preparazione del sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbossiammide dell'S-carbossimetilcisteina di propionileritromicina
Con analogo procedimento si ottiene il derivato con propionileritromicina, che si presenta in polvere bianca non igroscopica di forma amorfa e che presenta un punto di fusione di 110-115°C. Analogamente si preparano derivati con altri antibiotici basici.
Alcuni dei composti formanti oggetto della presente invenzione sono stati sottoposti a prove tossicologiche e farmacologiche.
In particolare sono stati sottoposti a prova i seguenti composti:
— Tenoilamide di carbossimetilcisteina sale di calcio (siglato TCMC-Ca);
— Tenoilamide di carbossimetilcisteina sale di propioniletri-tromicina.
Per entrambi i composti è stata saggiata la tossicità acuta per via orale ed intraperitoneale sia nel topo che nel ratto trovando che essi sono dotati di una tossicità talmente bassa da non consentire di determinare un valore di DL50 nè per via orale nè per via intraperitoneale. A questo si deve aggiungere che le dosi massime somministrate nel corso dell'indagine sono state di gran lunga superiori a quelle previste per la terapia umana (15 mg/kg al giorno).
Analogo risultato si è ottenuto nelle prove di tossicità subacuta nelle quali si è inoltre riscontrato che gli animali non presentavano alcuna deviazione della norma e comunque rispetto agli animali di controllo, in particolare per quanto riguarda il comportamento del peso corporeo ed i parametri ematochimici.
Analogamente non si è riscontrata alcuna alterazione rispetto ai controlli nelle prove di teratogenesi e di mutagenesi.
Sono state infine effettuate prove di attività mucolitica, indotta con il metodo che sfrutta la proprietà della fluorescina sodica di venire eliminata attraverso l'albero respiratorio. Essa si basa pertanto sulla valutazione della fluorescina nel fluido del tratto respiratorio di topi pretrattati con fluorescina e con il composto in esame.
A tale scopo si sono usati topi maschi di ceppo Swiss del peso di circa 24 g previamente stabulati per 5 giorni nelle usuali condizioni ambientali e dietetiche e posti a dieta idrica circa 16 ore prima dell'esperimento.
Il composto in esame TCMC-Ca è stato sospeso in carbossi-metilcellulosa allo 0,75% in un volume di somministrazione pari a 20 ml/kg.
Il trattamento è stato effettuato per mezzo di una sonda gastrica trattando due gruppi di 6 animali ciascuno rispettivamente con 100 e 200 mg/kg di TCMC-Ca.
Gli animali del gruppo di controllo sono stati trattati con la stessa quantità di veicolo.
Un ulteriore gruppo di 6 animali è stato trattato con acetil-cisteina alla dose di 50 mg/kg che è equimolare con la dose di 100 mg/kg di TCMC-Ca.
Il composto in esame, l'acetilcisteina ed il veicolo di controllo sono stati somministrati 30 minuti prima della fluorescina sodica, la quale è stata preparata alla concentrazione dell' 1 % e somministrata per via cutanea alla dose di 10 ml/kg.
La prova è stata condotta nel modo usuale e ben noto, calcolando l'effetto prodotto dai farmaci sulla secrezione mediante la formula:
S = s — -10 w dove S è la fluorescina secreta per 10 g di peso corporeo, s l'intensità di emissione della fluorescina contenuta in 1 mi di materiale e w il peso corporeo dei topi espresso in grammi.
I risultati della prova sono raccolti nella tabella seguente che dimostra i vantaggi di attività ottenuti con i composti della presente invenzione che vanno considerati in combinazione con quello altrettanto importante dal punto di vista terapeutico della totale assenza di tossicità.
Tabella
Attività secretodinamica del topo per via orale di TCMC-Ca. Dosaggio della fluorescina nel fluido bronchiale del topo 30 minuti dopo il trattamento.
Gruppo
Dose n.prove fluorescina variazione
(mg/kg)
(n.cg/10g)
%
Controllo
_
6
0.150±0.01
TCMC-Ca
100
6
0.350 ±0.03
+ 133
TCMC-Ca
200
6
0.650 ±0.07
+ 333
Acetilcisteina
50
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0.280 ±0.04
+ 86
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione sono ottenute combinando un derivato di formula (I) con un veicolo farmaceuticamente accettabile.
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1 foglio disegni
Claims (26)
1. Derivato ad attività terapeutica della S-carbossimetilci-steina, avente formula generale:
XOOC-CH -S-CH -CH-COOY
2. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto metallo alcalino è scelto fra sodio e potassio.
2 1 FI
NH-CO -l )
xs'
dove X è scelto fra idrogeno, un metallo alcalino, un metallo alcalino terroso, un radicale di una base organica od inorganica non tossica e farmaceuticamente accettabile, di un amminoacido basico, oppure di un antibiotico basico; è Y è scelto fra idrogeno, un metallo alcalino e un metallo alcalino terroso, in cui inoltre quando X o rispettivamente Y è un radicale di una base organica od inorganica, di un amminoacido basico o di un antibiotico basico Y o rispettivamente X è diverso da idrogeno.
2
RIVENDICAZIONI
3. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto metallo alcalino-terroso è il calcio.
4. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta base organica non tossica farmaceuticamente accettabile è scelta fra ammine organiche ed amminoalcoli.
5. Derivato secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detta ammina organica è scelta tra di- e tri-etanolam-mina.
6. Derivato secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto amminoalcol è dietanolammina.
7. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto amminoacido basico è scelto fra arginina e lisina.
8. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto antibiotico basico è scelto fra eritromicina, pro-pionil eritromicina e meclociclina.
9. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere il sale monosidico dell'acido di tiofen-2-carbos-siammide della S-carbossimetilcisteina.
10. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere il sale di potassio dell'acido di tiofen-2-carbos-siammide della S-carbossimetilcisteina.
11. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere il sale di calcio dell'acido di tiofen-2-carbossiam-mide della S-carbossimetilcisteina.
12. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere il sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbos-siammide della S-carbossimetilcisteina di lisina.
13. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere il sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbos-siammide della S-carbossimetilcisteina di arginina.
14. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere il sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbos-siammide della S-carbossimetilcisteina di eritromicina.
15. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere il sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbos-siammide della S-carbossimetilcisteina di propionileritromicina.
16. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere il sale monosodico dell'acido di tiofen-2-car-bossiammide della S-carbossimetilcisteina di meclociclina.
17. Procedimento per la preparazione dei derivati ad attività terapeutica della S-carbossimetilcisteina secondo una delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto di prevedere gli stadi di:
a) reazione in mezzo acquoso tra S-carbossimetilcisteina e un derivato reattivo dell'acido tiofen-2-carbossilico;
b) isolamento della miscela di reazione dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina.
18. Procedimento secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto di prevedere la salificazione del derivato ottenuto allo stadio b).
19. Procedimento secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che la reazione di cui al primo stadio è eseguita in presenza di solvente e a temperatura inizialmente compresa tra 0 e 5°C e non superiore nella fase finale a 30-40°C.
20. Procedimento secondo le rivendicazioni 17 e 19, caratterizzato dal fatto che detto derivato reattivo è il cloruro dell'acido tiofen-2-carbossilico.
21. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che la salificazione dell'acido di tiofen-2-carbos-siammide della S-carbossimetilcisteina con basi organiche, con amminoacidi basici o con antibiotici basici è preceduta dalla salificazione parziale di detto acido con un idrossido di metallo alcalino.
22. Procedimento secondo la rivendicazione 21, caratterizzato dal fatto che detta salificazione parziale è effettuata con metà della quantità stechiometrica di idrato alcalino.
23. Procedimento secondo la rivendicazione 22, caratterizzato dal fatto che detto idrato alcalino è idrato sodico.
24. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che il prodotto di reazione ottenuto allo stadio (b) viene fatto reagire con carbonato di calcio.
25. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che detta salificazione viene effettuata in mezzo alcolico od idroalcolico.
26. Composizione farmaceutica comprendente un composto secondo la rivendicazione 1 e relativi sali terapeuticamente attivi, come ingrediente attivo in preferenza di un veicolo farmaceuticamente accettabile.
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|---|---|---|---|
| IT21358/83A IT1164255B (it) | 1983-05-30 | 1983-05-30 | Derivati ad attivita' terapeutica della s-carbossimetilcisteina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
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|---|---|---|---|
| CH2628/84A CH661511A5 (it) | 1983-05-30 | 1984-05-29 | Derivati ad attivita terapeutica della s-carbossimetilcisteina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |