CH661511A5 - DERIVATIVES FROM THERAPEUTIC ACTIVITIES OF S-CARBOXYMETHYLCISTEIN, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda dei derivati ad attività terapeutica di S-carbossimetilcisteina, il procedimento per la loro preparazione e le composizioni che li contengono. The present invention relates to derivatives having a therapeutic activity of S-carboxymethylcysteine, the process for their preparation and the compositions containing them.
I derivati dell'invenzione posseggono formula generale: The derivatives of the invention have a general formula:
XOOC-CH -S-CH -CH-COOY . XOOC-CH -S-CH -CH-COOY.
2. 2 I ,n dove X è scelto fra idrogeno, un metallo alcalino, un metallo alcalino terroso, un radicale di una base organica od inorganica non tossica e farmaceuticamente accettabile, di un amminoacido basico, oppure di un antibiotico basico, e Y è scelto fra idrogeno, un metallo alcalino, e un metallo alcalino terroso; in cui inoltre quando X o rispettivamente Y è un radicale di una base organica od inorganica, di un amminoacido basico o di un antibiotico basico Y o rispettivamente X è diverso da idrogeno. 2. 2 I, n where X is selected from hydrogen, an alkaline metal, an alkaline earth metal, a radical of a non-toxic and pharmaceutically acceptable organic or inorganic base, of a basic amino acid, or of a basic antibiotic, and Y is selected from hydrogen, an alkaline metal, and an alkaline earth metal; wherein furthermore when X or respectively Y is a radical of an organic or inorganic base, of a basic amino acid or of a basic antibiotic Y or respectively X is different from hydrogen.
La S-carbossimetilcistina od anche 3-(carbossimetiltio) ala-nina, è un composto noto ed utilizzato in terapia per la sua attività mucolitica ed epatoprotettrice. S-carboxymethylcystine or also 3- (carboxymethylthio) ala-nine, is a compound known and used in therapy for its mucolytic and hepatoprotective activity.
È stato ora trovato e costituisce l'oggetto della presente invenzione che l'attività, in particolare l'attività mucolitica, della S-carbossimetilcisteina viene potenziata attraverso l'attacco del radicale dell'acido tiofen-2-carbossilico. It has now been found and constitutes the object of the present invention that the activity, in particular the mucolytic activity, of S-carboxymethylcysteine is enhanced through the attack of the radical of thiophen-2-carboxylic acid.
Come già menzionato, nella formula generale (I) X ed Y possono rappresentare un metallo alcalino, che è preferibilmente sodio o potassio, oppure un metallo alcalino-terroso, che è di preferenza calcio. Ovviamente quando X o rispettivamente Y è un metallo alcalino in particolare Na o K, il derivato può essere del tipo parzialmente salificato, in quanto uno solo dei due gruppi carbossilici viene salificato. As already mentioned, in the general formula (I) X and Y can represent an alkaline metal, which is preferably sodium or potassium, or an alkaline earth metal, which is preferably calcium. Obviously when X or Y is an alkaline metal in particular Na or K, the derivative can be of the partially salified type, since only one of the two carboxyl groups is salified.
Quando invece X ed Y rappresentano Ca, è chiaro che entrambi i gruppi carbossilici dell'acido tiofen-2 carbossiammide di S-carbossimetilcisteina sono salificati. On the other hand, when X and Y represent Ca, it is clear that both the carboxylic groups of the thiophen-2 carboxyamide of S-carboxymethylcysteine are salified.
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Quando il derivato è un sale dell'acido anzidetto con una base inorganica, questa è preferibilmente scelta tra quelle non tossiche e farmaceuticamente accettabili come idrato sodico e potassico. Quando invece la salificazione avviene con una base organica questa è di preferenza scelta tra le ammine organiche, come ad esempio dietilammina, oppure tra gli amminoalcoli, come ad esempio, di- e tri-etanolammina. When the derivative is a salt of the aforementioned acid with an inorganic base, this is preferably chosen from among the non-toxic and pharmaceutically acceptable ones as sodium and potassium hydrate. When, on the other hand, the salification takes place with an organic base, this is preferably chosen among the organic amines, such as for example diethylamine, or among the amino alcohols, such as, for example, di- and tri-ethanolamine.
Nel caso dei sali con amminoacidi basici, questi sono preferibilmente scelti tra lisina ed arginina, mentre nel caso dei derivati salificati con antibiotici basici, questi ultimi sono preferibilmente scelti tra eritromicina, propionileritromicina e meclo-ciclina. In the case of salts with basic amino acids, these are preferably chosen from lysine and arginine, while in the case of derivatives salified with basic antibiotics, the latter are preferably selected from erythromycin, propionylthromycin and meclo-cyclin.
Resta tuttavia inteso che gli esempi sopra riportati non hanno valore limitativo. It is however understood that the above examples have no limitative value.
Forma inoltre oggetto della presente invenzione la preparazione dei derivati dell'invenzione stessa. The preparation of the derivatives of the invention itself also forms the subject of the present invention.
Nella sua forma più generale pertanto il procedimento per la preparazione dei derivati di formula (1) prevede gli stadi di (a) reazione in mezzo acquoso tra S-carbossimetilcisteina ed un derivato reattivo dell'acido tiofen-2-carbossilico, e (b) isolamento del prodotto acido di reazione che viene (c) aventual-mente salificato quando nel derivato desiderato X e/o Y siano diversi da H. In its more general form, therefore, the process for the preparation of the derivatives of formula (1) provides the steps of (a) reaction in an aqueous medium between S-carboxymethylcysteine and a reactive derivative of thiophen-2-carboxylic acid, and (b) isolation of the acidic reaction product which is (c) salified when in the desired derivative X and / or Y are different from H.
Quando invece X e/o Y sono diversi da idrogeno la salificazione dell'acido tiofen-2-carbossiammide di S-carbossimetilci-steina prevede in un primo stadio, un luogo dell'isolamento dell'acido bicarbossilico libero, la formazione del sale monosodico (in cui X oppure Y è Na) e la successiva trasformazione in un sale con l'opportuna base organica, l'amminoacido basico o l'antibiotico basico, in mezzo alcoolico od idroalcolico. When, on the other hand, X and / or Y are different from hydrogen, the salification of the thiophen-2-carboxyamide of S-carboxymethyl-steine provides in a first stage, a place for the isolation of the free dicarboxylic acid, the formation of monosodium salt ( wherein X or Y is Na) and the subsequent transformation into a salt with the appropriate organic base, the basic amino acid or the basic antibiotic, in alcoholic or hydroalcoholic medium.
Quando invece il derivato desiderato sia il sale di calcio, la reazione viene effettuata direttamente tra il prodotto di reazione tra S-carbossimetilcisteina e derivato reattivo dell'acido tio-fen-2-carbossilico e un opportuno composto Ca come carbonato od idrato di Ca. When, on the other hand, the desired derivative is the calcium salt, the reaction is carried out directly between the reaction product between S-carboxymethylcysteine and reactive derivative of thio-phen-2-carboxylic acid and a suitable Ca compound such as carbonate or hydrate of Ca.
Il derivato reattivo dell'acido tiofen-2-carbossilico è di preferenza il cloruro o l'anidride mista, quest'ultima essendo preparato, in modo di per se noto, ad esempio con cloroformiato di etile. The reactive derivative of thiophen-2-carboxylic acid is preferably chloride or mixed anhydride, the latter being prepared in a per se known manner, for example with ethyl chloroformate.
Per lo stadio (a) del processo dell'invenzione, il derivato reattivo dell'acido tiofen-2-carbossilico è disciolto in un solvente organico, ad esempio etil acetato, mentre la S-carbossimetil-cisteina di partenza viene disciolta in un mezzo acquoso e neutralizzata con una base, preferibilmente idrato sodico. For step (a) of the process of the invention, the reactive derivative of thiophen-2-carboxylic acid is dissolved in an organic solvent, for example ethyl acetate, while the starting S-carboxymethyl-cysteine is dissolved in an aqueous medium and neutralized with a base, preferably sodium hydrate.
Dalla reazione fra il derivato reattivo dell'acido tiofen-2-carbossilico e la S-carbossimetilcisteina, che è condotta fra una temperatura iniziale di circa 0-5 °C e una temperatura finale 30-40°C, si separa previa acificazione, della miscela di reazione, una fase oleosa che contiene l'acido tiofen-2-carbossiam-mide di S-carbossimetilcisteina. After the reaction between the reactive derivative of thiophen-2-carboxylic acid and S-carboxymethylcysteine, which is carried out between an initial temperature of about 0-5 ° C and a final temperature of 30-40 ° C, it separates after reaction mixture, an oily phase containing the thiophen-2-carboxiamiamide acid of S-carboxymethylcysteine.
La salificazione del derivato acido viene realizzata sciogliendo quest'ultimo in un mezzo alcolico, chetonico, in presenza di etere e/o di acqua. Salification of the acid derivative is carried out by dissolving the latter in an alcoholic, ketonic medium, in the presence of ether and / or water.
Solventi adatti per l'invenzione sono acetone, etanolo, alcool isopropilico, metanolo, etere isopropilico. Suitable solvents for the invention are acetone, ethanol, isopropyl alcohol, methanol, isopropyl ether.
Reattivi utilizzabili dell'invenzione sono sali e basi di metalli alcalini ed alcalino-terrosi, preferibilmente sali di calcio e gli idrati di sodio e potassio. Usable reagents of the invention are salts and bases of alkaline and alkaline earth metals, preferably calcium salts and sodium and potassium hydrates.
Da questo stadio di salificazione con sali e basi di metalli alcalini ed alcalino-terrosi si possono cosi ottenere i seguenti derivati dell'invenzione: sale monosodico e monopotassio dell'acido tiofen-2-carbossiammide di S-carbossimetilcisteina; sali di sodio, potassio e di calcio dello stesso. From this salification step with salts and bases of alkaline and alkaline earth metals, the following derivatives of the invention can thus be obtained: monosodium salt and monopotassium of the thiophen-2-carboxyamide acid of S-carboxymethylcysteine; sodium, potassium and calcium salts of the same.
Ovviamente il sale monosodico o mono potassio verrà ottenuto facendo reagire una metà della quantità stechiometrica dell'idrato di sodio o potassio. Obviously the monosodium or mono potassium salt will be obtained by reacting half the stoichiometric amount of the sodium or potassium hydrate.
Partendo da una soluzione di sale monosodico, in solvente alcoolico o chetonico in presenza di acqua, è possibile preparare i corrispondenti derivati con sali con basi organiche, con amminoacidi basici o con antibiotici basici. Starting from a solution of monosodium salt, in alcoholic or ketonic solvent in the presence of water, it is possible to prepare the corresponding derivatives with salts with organic bases, with basic amino acids or with basic antibiotics.
Secondo l'invenzione si possono così ottenere i seguenti derivati: sale monosodico dell'acido tiofen-2-carbossiammide di S-carbossimetilcisteina di lisina, di arginina, di eritromicina, di propionileritromicina, di meclociclina. According to the invention, the following derivatives can thus be obtained: monosodium salt of thiophen-2-carboxyamide of S-carboxymethylcysteine of lysine, arginine, erythromycin, propionyl trithromycin, meclocycline.
Si riportano nel seguito alcuni esempi del procedimento dell'invenzione al solo scopo di meglio illustrare gli stadi che lo compongono senza tuttavia attribuire un intendimento limitativo all'invenzione. Some examples of the process of the invention are given below for the sole purpose of better illustrating the stages that comprise it, without however attributing a limiting intention to the invention.
Esempio 1 Example 1
Preparazione dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina Preparation of thiophen-2-carboxyamide acid of S-carboxymethylcysteine
In un pallone da 1000 mi si pongono 500 mi di H20 cui si aggiungono 100 g di carbossimetilcisteina e si neutralizza la soluzione con una quantità di equimolecolare di soda caustica. 500 ml of H2O are placed in a 1000 ml flask to which 100 g of carboxymethylcysteine are added and the solution is neutralized with a quantity of equimolecular caustic soda.
Si raffredda la soluzione a una temperatura compresa tra 0° e 5°C, quindi si aggiungono 70 mi di tiofen-2-carbossicloruro sciolto in etil acetato. The solution is cooled to a temperature between 0 ° and 5 ° C, then 70 ml of thiophen-2-carboxychloride dissolved in ethyl acetate are added.
La reazione prosegue per un tempo di circa 2 ore dal momento in cui termina l'addizione del cloruro lasciando innalzare la temperatura spontaneamente fino a un intervallo compreso tra 30 e 40°C. The reaction continues for about 2 hours from the moment in which the addition of the chloride ends, allowing the temperature to rise spontaneously up to an interval between 30 and 40 ° C.
Si acidifica con HCl e si separa la fase di etil acetato che contiene l'acido di tiofen-2-carbossiammine della S-carbossime-tilcisteina che si presenta sotto forma di un olio denso color marroncino. It is acidified with HCl and the ethyl acetate phase containing the thiophen-2-carboxyamine acid of the S-carboxime-tylcysteine is separated which is presented in the form of a thick brownish oil.
Tale olio viene ridisciolto in diossano e quindi aggiunto a una soluzione acquosa dalla quale viene riestratto con etil acetato, ottenendo un prodotto cromatograficamente impuro da acido tenoico. This oil is redissolved in dioxane and then added to an aqueous solution from which it is re-extracted with ethyl acetate, obtaining a chromatographically impure product from tenoic acid.
La purificazione viene effettuata come descritto nell'esempio 2 attraverso la preparazione del sale monosodico. Purification is carried out as described in Example 2 through the preparation of the monosodium salt.
Esempio 2 Example 2
Preparazione del sale mono sodico dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina Preparation of the mono sodium salt of thiophen-2-carboxyamide of S-carboxymethylcysteine
Si prendono 50 g di acido grezzo impuro di acido tiofen-2-carbossilico e si sciolgono in 900 mi di acetone sotto agitazione; lentamente si aggiunge una soluzione alcolica contenente metà della quantità stechiometrica occorrente per neutralizzare il prodotto di soda caustica sciolto in metanolo. 50 g of impure crude acid of thiophen-2-carboxylic acid are taken and dissolved in 900 ml of acetone under stirring; slowly an alcoholic solution is added containing half the stoichiometric amount needed to neutralize the caustic soda product dissolved in methanol.
Precipita il sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbos-siammide della S-carbossimetilcisteina che viene filtrato e lavato ripetutamente con acetone ed assiccato sotto vuoto. The monosodium salt of the thiophen-2-carbos-siamide acid of the S-carboxymethylcysteine precipitates which is filtered and washed repeatedly with acetone and dried under vacuum.
Il prodotto si presenta sotto forma di una polvere bianca igroscopica solubile in acqua cromatograficamente pura. The product comes in the form of a hygroscopic white powder soluble in chromatographically pure water.
La fig. 1 allegata mostra il corrispondente spettro NMR (risonanza magnetica nucleare). Fig. 1 attached shows the corresponding NMR spectrum (nuclear magnetic resonance).
Esempio 3 Example 3
Preparazione del sale di calcio dell'acido tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina Preparation of the calcium salt of thiophen-2-carboxyamide acid of S-carboxymethylcysteine
50 g di acido grezzo ottenuto nell'esempio 1 ed impuro al controllo cromatografico per acido tiofen-2-carbossilico, si sciolgono a caldo in una miscela di circa 70 mi di etanolo e 100 mi di H2O. 50 g of crude acid obtained in Example 1 and impure at the chromatographic control for thiophen-2-carboxylic acid, are hot dissolved in a mixture of about 70 ml of ethanol and 100 ml of H2O.
51 aggiunge a porzioni, sotto agitazione e riscaldando, in quantità stechiometriche il carbonato di calcio. 51 adds portions, under stirring and heating, in stoichiometric quantities of calcium carbonate.
Si lascia in agitazione a ricadere per circa 6 ore e quindi si filtra sotto vuoto. The mixture is left under stirring for about 6 hours and then filtered under vacuum.
La soluzione ottenuta si precipita in 500 mi di etanolo. The obtained solution is precipitated in 500 ml of ethanol.
Il prodotto filtrato si presenta in polvere bianca cromatograficamente puro, solubile in H2O ed insolubile in gran parte dei solventi organici, non igroscopico. The filtered product is a chromatographically pure white powder, soluble in H2O and insoluble in most organic solvents, non-hygroscopic.
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Esempio 4 Example 4
a) Preparazione del sale monosodio dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina di lisina a) Preparation of the lysine S-carboxymethylcysteine thiophen-2-carboxyamide monosodium salt
La preparazione avviene in quantità equimolecolare in una soluzione idroacetonica o in alcool isopropilico tra sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossi-metilcisteina e lisina base in soluzione acquosa al 50%. The preparation takes place in equimolecular quantity in a hydroacetonic solution or in isopropyl alcohol between monosodium salt of thiophen-2-carboxyamide acid of S-carboxy-methylcysteine and lysine base in 50% aqueous solution.
Il prodotto si ottiene con una resa intorno al 70% ed è igroscopico e solubilissimo in H2O. The product is obtained with a yield of around 70% and is hygroscopic and very soluble in H2O.
b) Preparazione del sale monosodico dell'acido di tiofen- b) Preparation of the monosodium salt of thiophen- acid
2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina dì arginina 2-carboxyamide of arginine S-carboxymethylcysteine
Procedendo analogamente si ottiene il sale di arginina. Proceeding analogously, the arginine salt is obtained.
Esempio 5 Example 5
a) Preparazione del sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina di eritromicina a) Preparation of the monosodium salt of thiophen-2-carboxyamide of the erythromycin S-carboxymethylcysteine
La reazione si compie in ambiente di metanolo e etere isopropilico tra quantità equimolecolari di sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbossiammide della S-carbossimetilcisteina e di eritromicina; si ottiene un prodotto bianco non igroscopico avente un punto di fusione di 94-98°C. The reaction takes place in an environment of methanol and isopropyl ether between equimolecular quantities of monosodium salt of thiophen-2-carboxyamide acid of S-carboxymethylcysteine and erythromycin; a white non-hygroscopic product having a melting point of 94-98 ° C is obtained.
2) Preparazione del sale monosodico dell'acido di tiofen-2-carbossiammide dell'S-carbossimetilcisteina di propionileritromicina 2) Preparation of the monosodium salt of thiophen-2-carboxyamide of propionylthromycin S-carboxymethylcysteine
Con analogo procedimento si ottiene il derivato con propionileritromicina, che si presenta in polvere bianca non igroscopica di forma amorfa e che presenta un punto di fusione di 110-115°C. Analogamente si preparano derivati con altri antibiotici basici. With a similar procedure, the derivative with propionylthromycin is obtained, which is an amorphous white non-hygroscopic powder and which has a melting point of 110-115 ° C. Similarly, derivatives are prepared with other basic antibiotics.
Alcuni dei composti formanti oggetto della presente invenzione sono stati sottoposti a prove tossicologiche e farmacologiche. Some of the forming compounds object of the present invention have been subjected to toxicological and pharmacological tests.
In particolare sono stati sottoposti a prova i seguenti composti: In particular, the following compounds were tested:
— Tenoilamide di carbossimetilcisteina sale di calcio (siglato TCMC-Ca); - Carboxymethylcysteine tenoylamide calcium salt (TCMC-Ca initialed);
— Tenoilamide di carbossimetilcisteina sale di propioniletri-tromicina. - Carboxymethylcysteine tenoylamide propionyletri-thromycin salt.
Per entrambi i composti è stata saggiata la tossicità acuta per via orale ed intraperitoneale sia nel topo che nel ratto trovando che essi sono dotati di una tossicità talmente bassa da non consentire di determinare un valore di DL50 nè per via orale nè per via intraperitoneale. A questo si deve aggiungere che le dosi massime somministrate nel corso dell'indagine sono state di gran lunga superiori a quelle previste per la terapia umana (15 mg/kg al giorno). For both compounds, acute oral and intraperitoneal toxicity was tested both in the mouse and in the rat, finding that they have such a low toxicity that they do not allow to determine a LD50 value neither by oral nor by intraperitoneal route. To this must be added that the maximum doses administered during the investigation were far higher than those expected for human therapy (15 mg / kg per day).
Analogo risultato si è ottenuto nelle prove di tossicità subacuta nelle quali si è inoltre riscontrato che gli animali non presentavano alcuna deviazione della norma e comunque rispetto agli animali di controllo, in particolare per quanto riguarda il comportamento del peso corporeo ed i parametri ematochimici. A similar result was obtained in the subacute toxicity tests in which it was also found that the animals did not show any deviation from the norm and in any case with respect to the control animals, in particular as regards body weight behavior and blood chemistry parameters.
Analogamente non si è riscontrata alcuna alterazione rispetto ai controlli nelle prove di teratogenesi e di mutagenesi. Similarly, no alteration was found with respect to controls in the teratogenesis and mutagenesis tests.
Sono state infine effettuate prove di attività mucolitica, indotta con il metodo che sfrutta la proprietà della fluorescina sodica di venire eliminata attraverso l'albero respiratorio. Essa si basa pertanto sulla valutazione della fluorescina nel fluido del tratto respiratorio di topi pretrattati con fluorescina e con il composto in esame. Finally, tests of mucolytic activity were carried out, induced with the method that exploits the property of sodium fluorescein to be eliminated through the respiratory tree. It is therefore based on the evaluation of fluorescein in the fluid of the respiratory tract of mice pretreated with fluorescein and with the compound under examination.
A tale scopo si sono usati topi maschi di ceppo Swiss del peso di circa 24 g previamente stabulati per 5 giorni nelle usuali condizioni ambientali e dietetiche e posti a dieta idrica circa 16 ore prima dell'esperimento. For this purpose, male Swiss strain mice weighing about 24 g were previously stored for 5 days in the usual environmental and dietary conditions and placed on a water diet about 16 hours before the experiment.
Il composto in esame TCMC-Ca è stato sospeso in carbossi-metilcellulosa allo 0,75% in un volume di somministrazione pari a 20 ml/kg. The TCMC-Ca test compound was suspended in 0.75% carboxy-methylcellulose in an administration volume of 20 ml / kg.
Il trattamento è stato effettuato per mezzo di una sonda gastrica trattando due gruppi di 6 animali ciascuno rispettivamente con 100 e 200 mg/kg di TCMC-Ca. The treatment was carried out by means of a gastric probe treating two groups of 6 animals each with 100 and 200 mg / kg of TCMC-Ca respectively.
Gli animali del gruppo di controllo sono stati trattati con la stessa quantità di veicolo. The animals in the control group were treated with the same amount of vehicle.
Un ulteriore gruppo di 6 animali è stato trattato con acetil-cisteina alla dose di 50 mg/kg che è equimolare con la dose di 100 mg/kg di TCMC-Ca. A further group of 6 animals were treated with acetyl-cysteine at a dose of 50 mg / kg which is equal to the 100 mg / kg dose of TCMC-Ca.
Il composto in esame, l'acetilcisteina ed il veicolo di controllo sono stati somministrati 30 minuti prima della fluorescina sodica, la quale è stata preparata alla concentrazione dell' 1 % e somministrata per via cutanea alla dose di 10 ml/kg. The test compound, acetylcysteine and the control vehicle were administered 30 minutes before the sodium fluorescein, which was prepared at a concentration of 1% and administered via the skin at a dose of 10 ml / kg.
La prova è stata condotta nel modo usuale e ben noto, calcolando l'effetto prodotto dai farmaci sulla secrezione mediante la formula: The test was carried out in the usual and well known way, calculating the effect produced by the drugs on the secretion by means of the formula:
S = s — -10 w dove S è la fluorescina secreta per 10 g di peso corporeo, s l'intensità di emissione della fluorescina contenuta in 1 mi di materiale e w il peso corporeo dei topi espresso in grammi. S = s - -10 w where S is the fluorescein secreted per 10 g of body weight, s the intensity of emission of the fluorescein contained in 1 ml of material and w the body weight of the mice expressed in grams.
I risultati della prova sono raccolti nella tabella seguente che dimostra i vantaggi di attività ottenuti con i composti della presente invenzione che vanno considerati in combinazione con quello altrettanto importante dal punto di vista terapeutico della totale assenza di tossicità. The test results are collected in the following table which demonstrates the advantages of activity obtained with the compounds of the present invention which must be considered in combination with the equally important one from the therapeutic point of view of the total absence of toxicity.
Tabella Table
Attività secretodinamica del topo per via orale di TCMC-Ca. Dosaggio della fluorescina nel fluido bronchiale del topo 30 minuti dopo il trattamento. Secretodynamic activity of the oral mouse of TCMC-Ca. Fluorescein dosage in mouse bronchial fluid 30 minutes after treatment.
Gruppo Group
Dose n.prove fluorescina variazione Dose n.provide fluorescein variation
(mg/kg) (Mg / kg)
(n.cg/10g) (N.cg/10g)
% %
Controllo Control
_ _
6 6
0.150±0.01 0.150 ± 0.01
TCMC-Ca TCMC-Ca
100 100
6 6
0.350 ±0.03 0.350 ± 0.03
+ 133 + 133
TCMC-Ca TCMC-Ca
200 200
6 6
0.650 ±0.07 0.650 ± 0.07
+ 333 + 333
Acetilcisteina acetylcysteine
50 50
6 6
0.280 ±0.04 0.280 ± 0.04
+ 86 + 86
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione sono ottenute combinando un derivato di formula (I) con un veicolo farmaceuticamente accettabile. The pharmaceutical compositions of the invention are obtained by combining a derivative of formula (I) with a pharmaceutically acceptable vehicle.
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V V
1 foglio disegni 1 sheet of drawings
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