CH655851A5

CH655851A5 - Fluorid-tablette mit verzoegerter wirkstoff-freigabe und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH655851A5
Application number: CH6669/83A
Authority: CH
Inventors: Neill Bailey Walsdorf
Original assignee: Neill Bailey Walsdorf
Priority date: 1983-08-11
Filing date: 1983-12-14
Publication date: 1986-05-30
Also published as: CA1219219A; DE3343253A1; DE3343253C2; JPH0130807B2; JPS6042323A

Description

Die Erfindung betrifft eine Fluorid-Tablette mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe zur Behandlung der Osteoporose und ein Verfahren zur Herstellung der Tablette.

Es ist bekannt, dass die Osteoporose mit Fluoriden, insbesondere mit Natriumfluorid, behandelt werden kann. Dabei treten jedoch unerwünschte Nebenwirkungen auf, die auf einen zu hohen Blutspiegel an Natriumfluorid zurückzuführen sind. Lösliche Fluoride sind - mit Ausnahme der günstigen Wirkungen auf das Knochensystem - verhältnismässig toxisch; sie hemmen verschiedene Enzymsysteme, vermindern die Gewebeatmung und die anaerobe Glykolyse in erregten Organen und verringern den Sauerstoffverbrauch so-s wie die Kohlendioxid-Produktion in den Muskeln. Es wird angenommen, dass die Anreicherung von Fluorid in den Muskeln durch eine verminderte renale und enterale Ausscheidung zustandekommt. Eine Hauptursache der Nebenwirkungen von Fluoriden im Organismus bei zu hoher Fluo-lo rid-Aufnahme ist die Bindung von Calcium durch das Fluorid, die zu einer Hypocalciämie führt. Ernstere Nebenwirkungen einer zu hohen Natriumfluorid-Konzentration im Blut äussern sich in Speichelfluss, Übelkeit, Leibschmerzen. Diarrhoe, erhöhter Erregbarkeit des Nervensystems und Abis sinken des Blutdrucks.

Es ist daher wichtig und erforderlich, dass im menschlichen Organismus nur mässige Fluoridion-Konzentrationen vorkommen, die zur Erzielung optimaler Ergebnisse bei der Behandlung der Osteoporose und anderer Knochenkrank-20 heiten längere Zeit aufrechterhalten werden müssen. Wegen der hohen Resorbtion des Natriumfluorids ist es bisher jedoch nicht möglich gewesen, Blutkonzentrationen oberhalb eines Mindestwertes über längere Zeit aufrechtzuerhalten, ohne dass die genannten Nebenwirkungen auftraten, da zur 25 Erzielung der gewünschten Mindestkonzentration eine hohe Anfangsdosis gegeben werden muss. In einer von J. Ek-strand, G. Alvan, L.O. Boreus und A. Norlin vom Institut für Pharmakologie und Kardiologie, Kalinska-Institut, der Abteilung für Klinische Pharmakologie des Karolinski-30 Krankenhauses sowie der Abteilung für Klinische Pharmakologie des Huddinge-Hospitals, Stockholm, Schweden, ausgeführten Untersuchung, über die im European Journal of Clinical Pharmacology unter dem Titel «Pharmacokine-tics of Fluoride in Man after Single and Multiple Doses» 35 (Pharmakokinetik von Fluorid im Menschen nach oraler Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen) wurde Natriumfluorid oral an kontrollierte Personen verabreicht, in vier Versuchen Mehrfachdosen nach jeweils 12 Stunden Fasten und an 15 Personen Einmaldosen. Bei den Versuchen 40 mit einmaliger Verabreichung erreichte die Fluorid-Konzen-tration im Plasma ihrer Höchstwert innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung. In Figur 1 ist die Fluorid-Plas-makonzentration nach einmaliger Verabreichung von 10 mg Natriumfluorid und in Figur 2 die Fluorid-Plasmakonzen-45 tration nach oraler Verabreichung mehrerer Fluorid-Dosen von 4,5 mg alle 12 Stunden bei verschiedenen Patienten wiedergegeben. Während normalerweise bei den verschiedenen Personen Unterschiede bestehen sollten, ergab sich, dass die Gesamtkonzentrationen bei allen Patienten im wesentlichen so gleich waren. Die grössten Schwankungen in der Plasmakonzentration traten zwischen den Verabreichungen auf.

Es stellte sich daher die Aufgabe, eine Fluorid-Tablette zur Behandlung der Osteoporose und anderer Knochenerkrankungen zur Verfügung zu stellen, die ein lösliches Fluo-55 rid, wie Natriumfluorid, enthält, bei deren Verabreichung in therapeutischen Dosen das Auftreten der unerwünschten Nebenwirkungen weitgehend dadurch vermieden wird, dass das wirksame Fluorid nur verzögert freigegeben und auf diese Weise das Auftreten toxischer Blutkonzentrationen ver-60 hindert wird. Ferner war ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Fluorid-Tablette anzugeben.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch die in den Ansprüchen 1 und 8 angegebenen Massnahmen gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den übrigen 65 Ansprüchen aufgeführt.

Bei den bisher bekannten pharmazeutischen «Retard»-Präparaten werden Grundmassen oder Überzüge verwendet, die entweder durch Säuren im Magen oder zum Teil durch

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Säuren im Magen und zu einem weiteren Teil im alkalischen Milieu des Dünndarms aufgelöst werden, so dass bis zu einem gewissen Grade die Menge des freigegebenen Arzneimittels und die Dauer der Freigabe gelenkt werden kann. Im Gegensatz zu den üblicherweise verwendeten Grundmassen wird bei der Erfindung erstmals ein Wachs eingesetzt, das bisher in der Pharmazie und Tablettenherstellung nur in ausserordentlich kleinen Mengen und nur als ein das ästhetische Aussehen verbessernder glänzender, harter und dünner Überzug verwendet worden ist, dessen Anteil kaum mehr als ein Tausendstel des Tablettengewichtes ausmachte. Dieses Wachs ist zur Hauptsache ein Carnaubawachs. Es hat die vorteilhafte Eigenschaft, dass es ausserordentlich hart ist und sich nur langsam und allmählich im Magen und im Dünndarm löst. Durch Verwendung dieses Wachses als Grundmasse für die Herstellung einer Tablette, in der der Wirkstoff im wesentlichen homogen verteilt ist, lässt sich erreichen, dass der Wirkstoff nur sehr langsam und allmählich freigegeben wird. Im Hinblick auf die Probleme, die sich bei der Verabreichung wasserlöslicher Fluoride ergeben, ist daher eine Grundmasse aus diesem Wachs ausgezeichnet geeignet, durch langsame Freigabe der Fluoride das Auftreten von Nebenwirkungen durch zu hohe Fluorid-Konzentratio-nen im Blut zu vermeiden. Eine solche zur oralen Verabreichung bestimmte Tablette besteht aus einer Grundmasse, deren Hauptbestandteil Carnaubawachs ist, in der der Wirkstoff, ein wasserlösliches Fluorid, insbesondere ein Alkalifluorid und vorzugsweise Natriumfluorid, im wesentlichen homogen dispergiert ist. Die Tablette wird in üblicher Weise durch Pressen der Grundmasse mit dem darin dispergierten Fluorid hergestellt.

Es wurde jedoch festgestellt, dass zur Erzielung optimaler Ergebnisse zur Herstellung der Tablette ein bestimmtes Verfahren angewendet werden muss. Bei diesem Verfahren werden Natriumfluorid (als typisches wasserlösliches Fluorid) und Carnaubawachs vor dem Dispergieren durch ein 14-Maschen-USS-Sieb (bei der Bezeichnung «USS-Sieb» handelt es sich um Siebe gemäss U. S. Bureau of Standards») abgesiebt, und nach dem homogenen Vermischen aller Bestandteile wird das fertige Gemisch vor dem Verpressen zur Tablette durch ein 12-Maschen-Sieb abgesiebt. Magnesiumstearat (NF), das gebräuchlicherweise zur Herstellung von Tabletten verwendet wird, muss eine solche Teilchengrösse haben, dass es durch ein 20-Maschen-Sieb hindurchgeht. Zucker, ebenfalls ein Tablettenbestandteil, muss eine solche Teilchengrösse haben, dass er durch ein I4-Maschen-Sieb hindurchgeht. Auch eine kleine Menge Talkum ist noch ein 5 Tablettenbestandteil.

Die Mengenanteile der genannten Komponenten können in verhältnismässig grossen Bereichen variieren. Sie können betragen: Natriumfluorid 8 bis 20 Teile, Zucker 30 bis 65 Teile, Talkum 1 bis 10 Teile, Magnesiumstearat 1 bis 5 Teile io und 35 bis 70 Teile Carnaubawachs für 100 Gewichtsteile insgesamt. Vorteilhafte Mengenverhältnisse sind 10 bis 12 Teile Natriumfluorid, 35 bis 45 Teile Zucker, 1 bis 3 Teile Magnesiumstearat, die für 100 Gewichtsteile insgesamt in 40 bis 50 Teilen Carnaubawachs dispergiert werden. Das Geis samtgemisch wird dann zu Tabletten gepresst.

Im besonderen besteht das Verfahren aus folgenden Schritten:

a) Absieben des Alkalifluorids durch ein 14-Maschen-USS-Sieb,

20 b) Mischen des abgesiebten Alkalifluorids mit Talkum (USP),

c) Absieben des Carnaubawachses und des Zuckers (NF) durch ein 14-Maschen-Sieb,

d) Mischen des abgesiebten Carnaubawachses und des Zuk-2s kers mit dem Gemisch aus Alkalifluorid und Talkum,

e) Absieben des Magnesiumstearats durch ein 20-Maschen-Sieb,

f) Mischen des abgesiebten Magnesiumstearats mit dem Gemisch aus Talkum, Alkalifluorid, Carnaubawachs

30 und Zucker zur Herstellung einer homogenen Dispersion des Talkums, Alkalifluorids und Zuckers in der Grundmasse aus Carnaubawachs,

g) Absieben des dispergierten Gemisches durch ein 12-Ma-schen-Sieb und

35 h) Verpressen der abgesiebten fertigen Mischung zu einer Tablette.

In den beiliegenden Zeichnungen zeigen:

Fig. 1 und 2 Blutkonzentrationen an Fluorid bei zwei verschiedenen Patienten nach oraler Verabreichung von Ein-40 zel- bzw. Mehrfachdosen von Natriumfluorid.

In der folgenden Tabelle sind Angaben über die Gleich-mässigkeit des Fluorgehaltes und Ergebnissen von Verabreichungsversuchen mit neuen Tabletten zusammengestellt.

Testresultate

Tabelle

Test Verfahren Spezifikation

Identifizierung USP XX A - gelbe Fe

Gleichmässigkeit des F-Gehaltes innerlich Versuch USP XX modifi ziert

Freisetzung von F innerlich

Die Fluorid-Tabletten gemäss der Erfindung erhöhen bei einer Dosierung von zweimal täglich 25 mg den Fluorid-Gehalt im Serum auf therapeutische Werte. Das Serumfluo-rid stieg innerhalb von zwei Monaten auf 46,1 + 15,7 SD

in Flamme

B - gelbe Farbe

Durchgänge

85 bis 115%

88 bis 106%

90,0 bis 110,0%

97,4%

'/2 Std.

20-35% F

26,5% F

1,0 Std.

25-40% F

31,4% F

2,0 Std.

30-50% F

42,5% F

3,0 Std.

35-55% F

46,9% F

4,0 Std.

45-60% F

55,0% F

5,0 Std.

55-70% F

61,9% F

6,0 Std.

60-95% F

70,8% F

7,0 Std.

70-90% F

-

8,0 Std.

80-100% F

93,4% F

65 ng/1 (P < 0,01). Es stieg sechs Wochen nach Beendigung der Behandlung auf 63,2 + 31,3 ja.g/1.

Wie eingangs dargelegt, führt die Verabreichung von Natriumfluorid in Kapseln oder in Form von Tabletten ohne

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Freigabehemmer zu einem raschen Anstieg des Serumfluo-rids von 19 ng/1 aufwerte bis 400 p.g/1 nach einer Stunde bei einer Einzeldosis von 10 mg NaF (Ekstrand, J. et al., Phar-macokinetics of fluoride in man after single and multiple oral doses, Europ. J. Clin. Pharmacol. 12:311-317).

Dagegen zeigten erste Untersuchungen, dass bei Verabreichung der Tabletten gemäss der Erfindung das Serum-fluorid während des ganzen Tages auf 200 bis 278 jj.g/1 blieb.

Die Tablettengrösse kann nach Wunsch und Zweckmässigkeit gewählt werden. Da Kinder und ältere Patienten grössere Tabletten nicht gut schlucken können und um eine flexible Dosierung zu ermöglichen, empfiehlt sich eine Abstufung der Tablettengrösse in solche von 25 mg, 50 mg, 100 mg usw.

Carnaubawachs ist, wie erwähnt, bisher nur für Tablettenüberzüge verwendet worden. Eine Sensibilisierung der Haut gegenüber Carnaubawachs scheint selten zu sein. Das Wachs ist eine harte, glänzende Masse, die beim Schmelzen keinen unangenehmen Geruch entwickelt. Der Schmelzpunkt liegt bei 82 bis 85,5 C; die Dichte des Wachses beträgt normalerweise 0,990 bis 0,999 g, cm3. Es hat eine Versei-fungszahl von 78 bis 89. In öligen Lösungsmitteln ist es bei 25 C nur wenig löslich, aber bei 45 C gut löslich. Die Härte und der Glanz des Wachses werden der Gegenwart von Estern ungesättigter Hydroxyfettsäuren mit 12 Kohlenstoffatomen in der Kette zugeschrieben. Es bildet eine harte, grüne Masse von kristallinem Gefüge.

Als Beispiel sei nachstehend die Zusammensetzung einer Tablette von 230 mg Gewicht angegeben:

Natriumfluorid (USP) 25 mg

Carnaubawachs (NF) 100 mg

Talkum (USP) 11 mg

Magnesiumstearat (NF) 4 mg

Pressbarer Zucker (Destab) (NF) 90 mg

Die angegebenen Mengenverhältnisse sind zwar typisch; sie können aber innerhalb der weiter vorstehend angegebenen Grenzen variiert werden.

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15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

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1 Blatt Zeichnungen

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Fluorid-Tablette mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus einem wasserlöslichen Fluorid-Salz besteht, das homogen in einer Grundmasse verteilt ist, deren Hauptbestandteil Carnauba-wachs ist.
2. Fluorid-Tablette nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Fluorid-Salz ein Alka-lifluorid-Salz ist.
3. Fluorid-Tablette nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalifluorid-Salz Natriumfluorid ist.
4. Fluorid-Tablette nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie kleine Mengen Talkum (USP) sowie Magnesiumstearat (NF) ebenfalls in der Grundmasse im wesentlichen homogen dispergiert enthält.
5. Fluorid-Tablette nach Patentanspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Grundmasse Zucker, Talkum (USP) und Magnesiumstearat homogen dispergiert enthält, wobei das Natriumfluorid in einer Menge von 8 bis 20 Teilen, das Carnaubawachs in einer Menge von 35 bis 70 Teilen, Talkum in einer Menge von 1 bis 10 Teilen und Magnesiumstearat in einer Menge von 1 bis 5 Teilen in insgesamt 100 Gewichtsteilen zugegen sind.
6. Verfahren zum Herstellen einer Fluorid-Tablette mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) ein Alkalifluorid durch ein 14-Maschen-Sieb gibt;

(b) das abgesiebte Alkalifluorid mit Talkum (USP) mischt;

(c) abgesiebtes Carnaubawachs und abgesiebten Zucker mit dem Gemisch aus Alkalifluorid und Talkum mischt;

(d) Magnesiumstearat durch ein 20-Maschen-Sieb gibt;

(e) das abgesiebte Magnesiumstearat mit dem Gemisch aus Alkalifluorid, Talkum, Carnaubawachs und Zucker mischt, bis eine homogene Dispersion aus Alkalifluorid, Talkum und Zucker in dem Carnaubawachs als Grundmasse hergestellt ist;

(f) die homogene Dispersion durch ein 12-Maschen-USS-Sieb gibt und

(g) die Masse zu Tabletten verpresst.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man für 100 Gewichtsteile des fertigen Produktes 8 bis 20 Teile Alkalifluorid, 35 bis 70 Teile Carnaubawachs, 1 bis 10 Teile Talkum, 1 bis 5 Teile Magnesiumstearat und 30 bis 65 Teile Zucker einsetzt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalifluorid 10 bis 12 Teile Natriumfluorid, 40 bis 50 Teile Carnaubawachs, 4 bis 6 Teile Talkum, 1 bis 3 Teile Magnesiumstearat und 35 bis 45 Teile Zucker verwendet.
9. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Natriumfluorid und die Grundmasse vor dem homogenen Dispergieren eine solche Teilchengrösse haben, dass sie beide durch ein 14-Maschen-USS-Sieb hindurchgehen.