CH653337A5

CH653337A5 - Process for the preparation of 2-bromo-alpha-ergocryptine or of its mesylate

Info

Publication number: CH653337A5
Application number: CH4517/82A
Authority: CH
Inventors: Rafael Foguet; Mariano Soriano; Andres Baldi
Original assignee: Ferrer Int
Priority date: 1981-07-23
Filing date: 1982-07-23
Publication date: 1985-12-31
Also published as: ES504460A0; ES8204733A1; JPS5849388A

Description


  
 

**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.

 



   REVENDICATIONS
 1. Procédé de préparation de bromo-2-alpha-ergocryptine ou de son mésylate, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'alpha   ergocryptine    avec la 1,3-dibromo -5,5-   diméthyl    -2,4-imidazolinedione dans un dissolvant inerte, à une température de O à 55   "    C, et effectue une concentration du mélange jusqu'à dessiccation sous vide, une dissolution du résidu dans un dissolvant halogéné de poids moléculaire bas, un lavage avec une solution aqueuse d'une base minérale et ensuite avec de l'eau, séchage, traitement avec charbon actif et concentrationjusqu'à petit volume, séparation du produit par chromatographie sur colonne en éluant avec le même dissolvant halogéné comme employé pour la dissolution et en ajoutant de l'étha   noljusqu'à    atteindre une concentration de 5% en volume,

   enfin on effectue une concentration jusqu'à dessiccation des fractions riches en produit et une recristallisation finale, et on produit éventuellement de mésylate correspondant par acidification avec l'acide méthane-sulfonique dans un dissolvant inerte et évaporation jusqu'à cristallisation finale.



   2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie comme dissolvant inerte un éther éthylique, de préférence le dioxanne et qu'on fait réagir l'alpha-ergocryptine avec la   1,3-dibrome-5,5-diméthyl-2,4-imidazolinedione    en présence de 2,2'-azo-bis- (2-butyronitrile), qu'on emploie comme dissolvant halogéné le chlorure de méthylène qu'on exécute le lavage avec une solution de l'hydroxyde de potassium et en ce que l'acidification éventuelle se fait dans une cétone de poids moléculaire bas comme l'acétone ou méthyléthyl-cétone, un alcool de poids moléculaire bas comme le méthanol, éthanol, n-propanol ou isopropanol, un hydrocarbure chloré comme le chlorure de méthylène ou chloroforme, ou bien des mélanges de ces dissolvants.



   La bromo-2-alpha-ergocryptine est utilisée comme inhibiteur de la secrétion de prolactine et comme inhibiteur de l'hormone de croissance. La bromo-2-alpha-ergocryptine a la formule structurale suivante:
EMI1.1     
    Bromo -2-alpha-ergocryptine   
 Le procédé selon l'invention est défini dans la revendication 1 et la réaction est la suivante:
EMI1.2     

 La bromo-2-alpha-ergocryptine peut être obtenue en forme de base ou de sel avec l'acide méthanesulfonique (mésylate).



   D'après cette réaction, on traite l'alpha-ergocyrptine (II) par bromation avec la   1,3-dibromo-5,5-diméthyl-2,4-imida-    zolidenedione (dibromantin), en faisant réagir les deux composés sous contrôle sans la formation typique des produits résineux très colorés, qu'habituellement on trouve dans les réactions de bromation comme sous-produits. Ainsi donc, la purification de la bromo-2-alpha-ergocryptine est simplifiée énormément par l'absence des produits résineux ci-dessus mentionnés; cette purification peut être effectuée par les méthodes conventionnelles, c'est-à-dire, extraction, chromatographie sur colonne ou cristallisation.



   La réaction est effectuée dans les dissolvants organiques inertes, comme les dérivés halogénés de poids moléculaire bas: trichloroéthyléne, chloroforme et chlorure de méthylène; les nitryles de poids moléculaire bas: acétonitrile, propionitrile et butyronitrile; les éthers de chaîne ouverte: éther diéthylique et éther diisopropylique; ou les éthers cycliques: tétrahydrofurane et dioxane. Ces derniers sont les plus appropriés dans les conditions de la présente invention pour procurer la solubilisation des réactifs. La réaction est convenablement effectuée à une température entre 0 et 55   C,    encore que la température parfaite est 40   C.    A des températures supérieures à 55   "C,    la réaction a lieu aussi mais la formation de produits secondaires est augmentée.



   La bromation de l'alpha-ergocryptine (II) par la dibromantin peut être favorisée avec une amorce de radicals, de préférence la 2,2'-azo-bis- (2-butyronitrile), encore que sa présence n'est pas indispensable pour la formation de la bromo2-alpha-ergocryptine.



   Comme illustration de l'invention, on décrira un exemple de réalisation du procédé indiqué et pouvant être réalisé à l'échelon industriel.  



   Exemple



   Bromo-2-alpha-ergocryptine (I):
 On dissout 2,3 g d'alpha-ergocryptine (II) et 0,12 g de 2,2'-azo-bis- (2-butyronitrile) dans le dioxanne à 40   C.    On y ajoute lentement 0,6 g de dibromantin dissous dans 25   ml    de dioxanne. On maintient la température à 40   C    pendant 60 minutes. On concentre le mélange de réaction jusqu'à dessication sous vide et on dissout le résidu dans 70   ml    de chlorure de méthylène, on lave avec l'hydroxyde de sodium IN et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on traite avec charbon actif et on concentre à 1/7 de son volume.



   La solution obtenue est déposée sur une colonne de verre de 2 cm diamètre contenant 30 g de  Silicagel  G; on élue avec chlorure de méthylène, en ajoutant lentement des quantités grossissantes d'éthanoljusqu'à atteindre 5% en volume.

 

  Les fractions riches en bromo-2-alpha-ergocryptine sont recueillies et concentrées jusqu'à dessiccation, en obtenant 1,6 g d'un produit qui, par recristallisation dans méthyl-éthyl-cétone; éther diisopropylique rend la bromo-2-alpha-ergocryptine (I) d'un degré élévé de pureté. P.F.: 214-7   "C    (d);
 20   [aj      D    = -   187       (c 1,    dans chlorure de méthylène). Mesylate, p.f.:   1926       C (d)    (méthyl-éthyl-cétone);   
 20 [a] D = +95' (c = 1, dans méthanol: chlorure de méthylène).

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de bromo-2-alpha-ergocryptine ou de son mésylate, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'alpha ergocryptine avec la 1,3-dibromo -5,5- diméthyl -2,4-imidazolinedione dans un dissolvant inerte, à une température de O à 55 " C, et effectue une concentration du mélange jusqu'à dessiccation sous vide, une dissolution du résidu dans un dissolvant halogéné de poids moléculaire bas, un lavage avec une solution aqueuse d'une base minérale et ensuite avec de l'eau, séchage, traitement avec charbon actif et concentrationjusqu'à petit volume, séparation du produit par chromatographie sur colonne en éluant avec le même dissolvant halogéné comme employé pour la dissolution et en ajoutant de l'étha noljusqu'à atteindre une concentration de 5% en volume,

enfin on effectue une concentration jusqu'à dessiccation des fractions riches en produit et une recristallisation finale, et on produit éventuellement de mésylate correspondant par acidification avec l'acide méthane-sulfonique dans un dissolvant inerte et évaporation jusqu'à cristallisation finale.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie comme dissolvant inerte un éther éthylique, de préférence le dioxanne et qu'on fait réagir l'alpha-ergocryptine avec la 1,3-dibrome-5,5-diméthyl-2,4-imidazolinedione en présence de 2,2'-azo-bis- (2-butyronitrile), qu'on emploie comme dissolvant halogéné le chlorure de méthylène qu'on exécute le lavage avec une solution de l'hydroxyde de potassium et en ce que l'acidification éventuelle se fait dans une cétone de poids moléculaire bas comme l'acétone ou méthyléthyl-cétone, un alcool de poids moléculaire bas comme le méthanol, éthanol, n-propanol ou isopropanol, un hydrocarbure chloré comme le chlorure de méthylène ou chloroforme, ou bien des mélanges de ces dissolvants.

La bromo-2-alpha-ergocryptine est utilisée comme inhibiteur de la secrétion de prolactine et comme inhibiteur de l'hormone de croissance. La bromo-2-alpha-ergocryptine a la formule structurale suivante: EMI1.1 Bromo -2-alpha-ergocryptine Le procédé selon l'invention est défini dans la revendication 1 et la réaction est la suivante: EMI1.2 La bromo-2-alpha-ergocryptine peut être obtenue en forme de base ou de sel avec l'acide méthanesulfonique (mésylate).

D'après cette réaction, on traite l'alpha-ergocyrptine (II) par bromation avec la 1,3-dibromo-5,5-diméthyl-2,4-imida- zolidenedione (dibromantin), en faisant réagir les deux composés sous contrôle sans la formation typique des produits résineux très colorés, qu'habituellement on trouve dans les réactions de bromation comme sous-produits. Ainsi donc, la purification de la bromo-2-alpha-ergocryptine est simplifiée énormément par l'absence des produits résineux ci-dessus mentionnés; cette purification peut être effectuée par les méthodes conventionnelles, c'est-à-dire, extraction, chromatographie sur colonne ou cristallisation.

La réaction est effectuée dans les dissolvants organiques inertes, comme les dérivés halogénés de poids moléculaire bas: trichloroéthyléne, chloroforme et chlorure de méthylène; les nitryles de poids moléculaire bas: acétonitrile, propionitrile et butyronitrile; les éthers de chaîne ouverte: éther diéthylique et éther diisopropylique; ou les éthers cycliques: tétrahydrofurane et dioxane. Ces derniers sont les plus appropriés dans les conditions de la présente invention pour procurer la solubilisation des réactifs. La réaction est convenablement effectuée à une température entre 0 et 55 C, encore que la température parfaite est 40 C. A des températures supérieures à 55 "C, la réaction a lieu aussi mais la formation de produits secondaires est augmentée.

La bromation de l'alpha-ergocryptine (II) par la dibromantin peut être favorisée avec une amorce de radicals, de préférence la 2,2'-azo-bis- (2-butyronitrile), encore que sa présence n'est pas indispensable pour la formation de la bromo2-alpha-ergocryptine.

Comme illustration de l'invention, on décrira un exemple de réalisation du procédé indiqué et pouvant être réalisé à l'échelon industriel. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.