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oxydiert, worin Rl weiter oben definiert ist und X4 für einen Säurerest steht, und anschliessend die Verbindung der allgemeinen Formel XI selektiv zur Verbindung der allgemeinen Formel Ia reduziert und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
5. Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven trans14- Oxo -E- homo-eburnamenin-Derivats der allgemeinen Formel
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worin Rl eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem gemäss dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Isomerengemisch aus optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln
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worin Rl weiter oben definiert ist, die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel Ib abtrennt, zum optisch aktiven Oxo-dehydro -E- homo-eburnamenin-Derivat der allgemeinen Formel
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oxydiert, worin R' weiter oben definiert ist und X4 für einen Säurerest steht und anschliessend die Verbindung der allgemeinen Formel Ia reduziert und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Isomerengemisches aus optisch aktiven 14-Oxo -E- homoeburnamenin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia und Ib
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worin Rl eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie Verfahren zur Herstellung der reinen optisch aktiven Verbindungen. Die genannten Verbindungen können auch als Säureadditionssalze vorliegen.
Das Verfahren zur Herstellung des Isomerengemisches aus Verbindungen der Formeln Ia und Ib ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives Tryptophanester-Derivat der allgemeinen Formel
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in welcher Formel R2 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und A einen Säurerest darstellt, mit einem Alkylvaleriansäurehalogenid-Derivat der allgemeinen Formel
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worin Rl die bei den allgemeinen Formeln Ia und Ib angegebene Bedeutung hat und X1 und X2 für identische oder verschiedene Halogenatome stehen, in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt, das erhaltene optisch aktive Halogenpentanoyl -tryptophanester- Derivat der allgemeinen Formel
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worin Rl die bei den allgemeinen Formeln Ia und Ib, R2 die bei der allgemeinen Formel II und X' die bei der allgemeinen Formel III angegebene Bedeutungen haben, einer cyclisierenden Dehydratisierung unterwirft und anschliessend mit einer schwachen Base behandetl,
das erhaltene optisch aktive Hexahydroindolochinoliziniumsalz -Derivat der allgemeinen Formel
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worin Rl die bei den allgemeinen Formeln Ia und Ib, R2 die bei der allgemeinen Formel II und X1 die bei der allgemeinen Formel IV angegebene Bedeutungen haben, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimetall-tert.-alkoholats mit Akrolein der Formel CH2 = CH-CHO (VI) umsetzt, das erhaltene optisch aktive Hydroxy-dehydro -Ehomo-eburnamenin- carbonsäureester- Derivat der allgemeinen Formel
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worin Rl die bei den allgemeinen Formeln Ia und Ib und R2 die bei der allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung haben und X3 für einen Säurerest steht, oxydiert,
das erhaltene neue optisch aktive Oxo-dehydro -E- homo-eburnamenincarbonsäureester -Derivat der allgemeinen Formel
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worin Rl die bei den allgemeinen Formeln Ia und Ib R2 die bei der allgemeinen Formel II und X3 die bei der allgemeinen Formel VII angegebene Bedeutungen haben, auf selektive Weise reduziert, das erhaltene Isomerengemisch aus Verbindungen der allgemeinen Formeln
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worin R' die bei den allgemeinen Formeln Ia und Ib und R2 die bei der allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung haben, hydrolisiert, das erhaltene Isomerengemisch aus Verbindungen der allgemeinen Formeln
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und
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worin Rl die bei den allgemeinen Formeln Ia und Ib angegebene Bedeutung hat, zuerst mit einem anorganischen Oxyhalogenid behandelt und dann auf selektive Weise reduziert.
Ein zweites Verfahren bezieht sich auf die Herstellung der optisch aktiven 14-Oxo -E- homo-eburnamenin- Derivate der weiter oben angeführten Formel Ib. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man, wie weiter oben beschrieben, aus Verbindungen der Formel II optisch aktive Verbindungen der Formel VIII herstellt.
Diese Verbindungen werden dann einer basischen Behandlung unterworfen, das erhaltene optisch aktive Carboxyäthyl-hexahydroindolochinolizin-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel
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worin Rl weiter oben definiert ist und X5 einen Säurerest dar- stellt, wird selektiv decarboxyliert, das erhaltene optisch aktive Carboxyäthyl-hexahydro -indolochinolizinium- Salz der allgemeinen Formel
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worin Rl und X5 weiter oben definiert sind wird zuerst verestert und anschliessend reduziert oder zuerst reduziert und dann verestert, das erhaltene Alkoxycarbonyl -oktahydroindolochinolizin- Isomerengemisch der allgemeinen Formel
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worin R' weiter oben definiert ist und R3 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht,
wird in die isomeren Verbindungen aufgetrennt und das unter die allgemeine Formel XIV fallende optisch aktive cis (la, 12ba,)-Alkoxycarbonyl-oktahydro -indolochinolizin wird schliesslich zur Verbindung der allgemeinen Formel Ib cyclisiert.
Ein weiteres neues Verfahren bezieht sich auf die Umwandlung des Isomerengemisches aus Verbindungen der Formeln Ia und Ib in optisch aktive Verbindungen der Formel Ia.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte Isomerengemisch zum optisch aktiven Oxo-dehydro -E- homo-eburnamenin- Derivat der allgemeinen Formel
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oxydiert, worin Rl weiter oben definiert ist und X4 für einen Säurerest steht, und anschliessend die Verbindung der allgemeinen Formel XI selektiv zur Verbindung der allgemeinen Formel Ia reduziert und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Das gleiche Verfahren wird auch angewendet, um eine optisch aktive Verbindung der Formel Ib in eine optisch aktive Verbindung der Formel Ia zu überführen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Trennung des Isomerengemisches aus den optisch aktiven Verbindungen der Formeln Ia und Ib in die einzelnen Verbindungen.
Alle erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in Säureadditionssalze überführt werden.
Die in den allgemeinen Formeln Ia, Ib, II, III, IV, V, VII, VIII, Ma, IXb, Xa, XI, XII, XIII und XIV als Symbole Rl, R2 und R3 anwesenden C16 Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und z.B. für Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert. Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl und i-Hexyl stehen.
Symbol A in den Verbindungen der allgemeinen Formel II, Symbol X3 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln VII und VIII, Symbol X4 in den Verbindungen der allgemeinen Formel XI und Symbol X5 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und XIII können beliebige organische oder anorganische Säurereste - z.B. ein Halogenid wie Chlo rid, Jodid, Bromid usw., vorteilhaft Chlorid, bedeuten.
Die Symbole X' und X2 in den allgemeinen Formeln III, IV und V können für beliebige Halogenatome nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Chlor, stehen.
Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind neu, die racemischen Verbindungen sind bekannt (Bull. So. Chim. France 1976, 1961).
Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind bekannt und können bei der Herstellung des wertvollen, eine zerebralgefässerweiternde Wirkung zeigenden Vinkamins und (+ )-Apovinkaminsäure-äthylesters (CavintonR) als Zwischenprodukt Verwendung finden.
Zur Herstellung des (+ )-Vinkamins und des (+ )-Apovin- kaminsäure- äthylesters sind mehrere Verfahren bekannt [siehe z.B. J. Am. Chem. Soc. 1540 (1979)]. Die Mehrheit der bekannten Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass im Laufe der Synthese ein racemisches Zwischenprodukt in die optisch aktiven Antipoden aufgetrennt und in den weiteren Stufen des Verfahrens nur der günstige Antipode eingeführt und der andere Antipode verworfen wird. Dies hat einen Ma terialverlust von mindestens 50% zur Folge. Dieser Materialverlust könnte durch eine, zur Herstellung des (+ )-Vink- amins und/oder des (+ )-Apovinkaminsäure- äthylesters dienende enantioselektive Synthese vermindert werden.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Ausarbeitung einer derartigen enantioselektiven Synthese, welche auf dem Prinzip beruht, dass ein optisch aktiver Ausgangsstoff mit der geeigneten ausgewählten Konfiguration im Laufe des Verfahrens die optische Aktivität des daraus gebildeten Moleküls so lange bewährt, bis dies während des Verfahrens nur notwendig ist.
Zur Anwendung des obigen Prinzips wurden schon früher Versuche vorgenommen, und zwar die Durchführung der asymmetrischen Synthese des (+ )-Vinkamins wurde versucht [Acta Chim. Hung. 99, 73 (1979)]. In dem in diesem Artikel beschriebenen Verfahren wurde als Ausgangsstoff das in der Natur vorkommende optisch aktive Tryptophan mit L-Konfiguration eingesetzt, welches in den Isopropylester überführt wurde (eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher R2 für Isopropyl steht).
Der L-Trypthophan-isopropylester wurde mit einem, unter die allgemeine Formel III fallenden Äthylvalerinsäurechlorid-Derivat umgesetzt; das erhaltene, unter die allgemeine Formel IV fallende Chlorpentanoyl- tryptophan -isopropylester wurde mit Phosphoroxychlorid in Benzol einem Ringschuss unterworfen und danach in
Methylenchlorid mit einer schwachen Base behandelt; auf diese Weise wurde das unter die allgemeine Formel V fallende optisch aktive 1-Äthyl-hexahydro- indolochinolizin -6- car bonsäureisopropylester- perchlorat hergestellt. Zur nächsten
Stufe des zur Herstellung des Vinkamins dienenden Verfah rens - d.h. für die Umsetzung mit dem Acrylsäureesterderivat - musste jedoch aus diesem Perchlorat die Base zuerst freige setzt werden.
Die Freisetzung der Base wurde in Methylenchlorid mit einer 2%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung durchgeführt; das erhaltene Produkt hat sich jedoch als racemisch erwiesen. In einem höheren pH-Bereich geht also die optische Aktivität des der Estergruppe benachbarten Kohlen stoffatomes verloren. In einem niedrigerem pH-Bereich kann jedoch die Base aus dem Perchlorat nicht freigesetzt werden.
Es wurde gefunden, dass, falls man das optisch aktive He xahydro -indolochinolizium- perchlorat anstatt des bisher verwendeten Acrylsäureester-Derivates mit einer Verbindung von sehr aktiven elektrophilen Eigenschaften - wie das Akro lein der Formel VI - umsetzt, die Freisetzung der Base aus dem Perchlorat sich erübrigt und als Ergebnis der Reaktion eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VII, ebenfalls in Form des Perchloratsalzes, erhalten wird.
In den weiteren Stufen des erfindungsgemässen Verfah rens bleibt die optische Aktivität des aus dem optisch aktiven
Tryptophanester stammenden, an der Verknüpfungsstelle der
Carboxygruppe anwesenden chiralen Zentrums so lange er halten, bis ein weiteres der Konfiguration des Endproduktes entsprechenden chirales Zentrum ausgebildet wird. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren geschieht dies bei der Umset zung der optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel V mit dem Akrolein der Formel VI; in der entstandenen Ver bindung der allgemeinen Formel VII bildet sich an der Ver knüpfungsstelle des Substituenten Rl in der Stellung 16 ein neues, der Konfiguration des Endproduktes entsprechendes chirales Zentrum.
Die zur Bewahrung der optischen Aktivität dienende, im gewünschten Endprodukt bereits unnötige
Carboxygruppe kann danach in einer beliebigen späteren
Stufe der Synthese entfernt werden.
Als Folge dessen geht das an der Verknüpfungsstelle der
Carboxygruppe anwesende chirale Zentrum zwar verloren, das Molekül besitzt jedoch schon die gewünschte optische Aktivität.
Die Umsetzung von den Verbindungen der allgemeinen
Formel V ähnlichen racemischen Verbindungen mit Akrolein wurde zuerst von Schut und Mitarbeitern [J. Org. Chem. 34, 330 (1969)] racemische Desalkyl -desalkoxycarbonyl- Deri vate und von Buzäs und Mitarbeitern [Tetrahedron 34, 3001-3004(1978)] für racemische Desalkoxycarbonyl- Deri vate beschrieben. In keinem der zitierten Literaturstellen wur den jedoch optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet und op tisch aktive Endprodukte hergestellt; weiterhin, keines der obigen Verfahren wurde durch die in den erfindungsgemässen
Verfahren vorkommenden, meist neuen optisch aktiven Zwi schenprodukte durchgeführt.
Auf anderen Gebieten der Alkaloidenchemie wurden be reits Versuche zur Ausarbeitung von aus dem in der Natur vorkommenden L-Tryptophan herausgehenden asymmetri schen Synthesen vorgenommen. Bei diesen Synthesen hat je doch die Entfernung der am chiralen Zentrum anwesenden und die optische Aktivität mit sich tragenden Carbonsäure estergruppe am Ende der Synthese ein grosses Problem berei tet. Nach einer Methode wurde aus dem Ester zuerst mit methanolischem Ammoniak ein Säureamid hergestellt, wel ches mit Phosphoroxychlorid in Pyridin und Dimethylform amid in das Nitril überführt wurde; in der nächsten Stufe wurde die Nitrilpropylgruppe mit Natriumborhydrid in Äthanol und Pyridin entfernt. Die Gesamtausbeute der obi gen drei Stufen betrug 36% [Okamura und Mitarbeiter:
Chem. Pharm. Bull. 26, (8), 2305-2311 (1978)].
Nach einer anderen Methode wurde die Estergruppe zuerst durch alkali sche Verseifung in die Carbonsäure überführt, aus welcher ein
Carbamat hergestellt und die letztere Gruppe durch Erhit zung zum Sieden mit Natriumborhydrid in Athanol entfernt wurde [Yamada und Mitarbeiter: Tetrahedron 19, 1605-1608 (1976)]
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können aus optisch aktivem Tryptophan nach dem in der Zeitschrift für Physiologische Chemie 52 214 (1907) beschriebenen Verfahren hergestellt werden; das optisch aktives Tryptophan kann z.B. mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Säure - zweckmässig Salzsäure - bei Raumtemperatur behandelt werden.
Ein Vorteil der erfindungsgemässen Verfahren besteht darin, dass zur Herstellung optisch aktiver Endprodukte mit der gewünschten Konfiguration optisch aktive Ausgangsstoffe mit der in der Natur vorkommenden Konfiguration geeignet sind.
Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III kann unter Anwendung des aus dem entsprechenden 2-Alkyl-pentanolyd erhaltenen Valeriansäure-Derivat [Tetrahedron 33, 1803 (1977)] z.B. mit Thionylchlorid hergestellt werden [Acta Chim.99,73-80 (1979)].
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können z.B.
aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol usw.) dienen. Die Umsetzung wird erfindungsgemäss in Gegenwart eines Säurebindemittels verwirklicht. Als Säurebindemittel können verschiedene Basen (wie Trialkylamine, z.B. Triäthylamin usw.) eingesetzt werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens wird die Umsetzung der Verbindungen derallgemeinen Formeln II und III in Gegenwart von Pyridin durchgeführt, welches sowohl als Lösungsmittel wie auch als Säurebindemittel dient.
Die Reaktionstemperatur beträgt meistens etwa 20-25 "C.
Die zur Cyclisierung führende Dehydratisierung der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise mit Hilfe eines starken Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Asl starke Dehydratisierungsmittel können mit Sauerstoff und/oder Halogen gebildete Phosphorverbindungen verwendet werden, die Phosphorpentoxyd, Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäure oder wasserfreies Zinkchlorid, vorteilhaft Phosphorchlorid, umfassen. Die zur Cyclisierung führende Dehydratisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol), gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Tetralin, Chloroform, usw.) dienen.
Die unter Cyclisierung ablaufende Dehydratisierung wird in der Regel unter Wasserausschluss, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80-90 C durchgeführt. Bei der darauffolgenden Behandlung wird als schwache Base gewöhnlich eine verdünnte wässrige Lösung eines Alkalimetallbicarbonats (z.B.
Natriumbicarbonat) verwendet. Die Behandlung mit der schwachen Base wird zweckmässig bei 10-25 C während einer Periode von beispielsweise 10-24 Stunden vollzogen.
Die Umsetzung der optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel V mit dem Akrolein wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Wasserausschluss durchgeführt. Als Reaktionsmedium können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Chlorbenzol usw.) verwendet werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimetall-tert.-butylats (vorteilhaft Kalium-tert.-butylat) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise 10-25 "C.
Die Oxydation der optsich aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel VII kann z.B. mit Chromtrioxyd, Mangandioxyd, Pyridin-chlor-chromat oder Pyridin-dichromatkomplex oder auf Kieselgel niedergeschlagenem Chromtrioxyd durchgeführt werden. Die Oxydation wird vorzugsweise unter milden Reaktionsbedingungen unter Wasserausschluss in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können z.B. durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan) dienen. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich 15-25 "C.
Die selektive Reduktion der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel VIII wird beispielsweise mit einem Reduktionsmittel durchgeführt, welches zur Sättigung der im Ring anwesenden Doppelbindung geeignet ist, ohne die anderen reduzierbaren Gruppen des Moleküls zu beeinträchtigen. Zu diesem Zweck kann z.B. Natriumborhydrid im Alkohol, Zink in einem Gemisch von Essigsäure und Wasser eingesetzt werden. Die selektive Reduktion kann auch katalytisch in Gegenwart eines Palladium/Kohle Katalysators durchgeführt werden. Verwendet man als Reduktionsmittel z.B. Natriumborhydrid, so wird ausschliesslich die optisch aktive Trans-Verbindung der allgemeinen Formel IXa erhalten. Bei der Anwendung von z.B.
Zink als Reduktionsmittel erhält man in der Regel ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln IXa und IXb mit einem überwiegenden Anteil an der optisch aktiven Cis-Verbindung der allgemeinen Formel IXb. Falls man die Reduktion z.B. durch katalytische Hydrierung durchführt, erhält man ebenfalls ein Gemisch, in welchem jedoch die Trans-Verbindung der allgemeinen Formel IXa vorwiegt. Das erhaltene Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln IXa und IXb kann nach an sich bekannten Methoden in die beiden Isomere aufgetrennt werden und in die nächste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens können die einzelnen Isomere eingeführt werden. Erfindungsgemäss wird jedoch in der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens das Gemisch der beiden Verbindungen der allgemeinen Formeln IXa und IXb ohne Isolierung eingesetzt.
Die Reduktion wird meistens in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von dem verwendeten Reduktionsmittel ab. Wird die Reduktion z.B. mit Natriumborhydrid oder auf katalytischem Wege durchgeführt, können als Reaktionsmedium z.B. aliphatische Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol) eingesetzt werden. Die z.B. mit Zink durchgeführte Reduktion kann vorteilhaft in einer Alkancarbonsäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen (wie Essigsäure) oder einem Gemisch einer solchen Säure mit Wasser verwirklicht werden. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise zwischen - 5 Grund + 25 "C.
Die Hydrolyse des Gemisches der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln IXa und IXb wird vorteilhaft in Gegenwart eines alkalischen Mittels durchgeführt. Als alkalische Mittel können z.B. wässrige Lösungen von Alkalimetallhydroxyden (wie Lithiumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd) oder Erdalkalimetallhydroxyden (z.B.
Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd) usw. Verwendung finden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Hydrolyse werden die Verbindungen in einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen gelöst, der erhaltenen Lösung wird eine wässrige Alkalimetallhydroxydlösung zugefügt und das Gemisch wird 24 Stunden lang bei 70-100 C zum Sieden erhitzt.
Das Gemisch der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel Xa und Xb wird mit einem anorganischen Oxyhalogenid - wie Thionylchlorid oder vorteilhaft Phosphoroxychlorid - behandelt; die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Überschuss von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel durchgeführt. Die Temperatur der Decarbonylisierungsreaktion beträgt im allgemeinen 20-100 "C. Die selektive Reduktion des nach der Decarbonylierung erhaltenen Produktes wird beispielsweise mit Natriumborhydrid in einem 1-6 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Al kohol - vorteilhaft in Methanol - durchgeführt. Die Reak tionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen - 5 C und +5"C.
Die Oxydation der optisch aktiven Verbindung der For mel Ib oder des Isomerengemisches aus Verbindungen Ia und
Ib zu Verbindungen der Formel XI wird beispielsweise mit
Bleitetraacetat oder 2,3-Dichlor -5,6- dicyano -1,4- benzochinon durchgeführt. Die Oxydation wird normalerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel verwirklicht. Im Falle der mit 2,3-Dichlor -5,6- dicyano -1,4- benzochinon durchgeführten Oxydation kann als Reaktionsmedium ein gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff wie z.B. Dichlormethan, verwendet werden. Bei der bevorzugten Verwendung von Bleitetraacetat als Oxydationsmittel können als Reaktionsmedium gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkancarbonsäure, wie z.B. Essigsäre, Trifluoressigsäure usw. dienen.
Die Oxydation wird meist bei einer Temperatur von 0-25 C durchgeführt.
Die selektive Reduktion der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel XI wird beispielsweise mit einem Reduktionsmittel durchgeführt, welches zur Sättigung der im Ring anwesenden Doppelbindung fähig ist, jedoch ohne die anderen reduzierbaren Gruppen des Moleküls zu beeinträchtigen. Zu diesem Zweck kann z.B. Natriumborhydrid in Alkohol, oder Zink in einem Gemisch von Essigsäure und Wasser dienen, oder man kann in Gegenwart eines Palladium Kohle Katalysators katalytisch hydrieren. Bei der bevorzugten Anwendung von Natriumborhydrid werden ausschliesslich die Trans-Verbindungen der allgemeinen Formel Ia erhalten.
Verwendet man z.B. als Reduktiosnmittel Zink und eine Säure, wird ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib erhalten, in welchem das Cis-Produkt der allgemeinen Formel Ib als überwiegende Komponente enthalten ist. Die katalytische Hydrierung ergibt gewöhnlich ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, mit einem überwiegenden Anteil an der Trans-Verbindung der allgemeinen Formel Ia. Ein erhaltenes Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib kann nach an sich bekannten Methoden in die beiden Isomere aufgetrennt werden.
Die basische Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann Hilfe einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds (z.B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd usw.) in einem inerten, mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel (wie 14 Kohlenstoffatome enthaltende aliphatische Alkanole usw.) durchgeführt werden.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur (zwischen 15 C und 35 C) vollzogen werden.
Die selektive Decarboxylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII kann thermisch, bei einer Temperatur von 15 > 200 C, - vorteilhaft zwischen 165 und 175 C- zweckmässig in einem hochsiedenden inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kann ein beliebiges, zwischen 150 und 200 C siedendes inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden (z.B. Dekalin, Tetralin, Chinolin, Isochinolin usw). Die selektive thermische Decarboxylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII kann vorteilhaft in Dekalin durchgeführt werden.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XII kann mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder unter Anwendung von chemischen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Falls die Reduktion mit katalytisch aktiviertem
Wasserstoff durchgeführt wird, können als Hydrierungskata lysator Metalle (z.B. Palladium, Platina, Eisen, Kupfer, Ko balt, Chrom, Zink, Molybden, Wolfram) und Oxyde derselben verwendet werden. Die katalytische Hydrierung kann auch in Gegenwart von auf die Oberfläche eines Trägers auf gebrachten Katalysatoren vollzogen werden. Als Träger kön nen vor allem Kohle (insbesondere Knochenkohle) Kiesel säure, Aluminiumoxyd, Alkalimetallsulfate oder Alkalime tallcarbonate eingesetzt werden. Die katalytische Hydrierung kann in einem inerten Lösungsmittel (z.B.
Wasser, wässrige
Alkalimetallhydroxydlösungen, Alkohole, Äthylacetat, Di oxan, Eisessig, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder deren Gemische) durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch mit Hilfe von chemischen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können z.B. Komplexe Metallhydride (z.B. Borhydride, wie Alkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid; oder Aluminiumhydride, wie Al kalialuminiumhydride z.B. Lithiumaluminiumhydrid) Verwendung finden. Als Reaktionsmedium kann irgendwelches Lösungsmittel (z.B. Wasser, wässrige Alkohole, Acetonitril, vorteilhaft aliphatische Alkohole wie Methanol) dienen.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII unter Anwendung eines Palladium/Knochenkohle Katalysators in einem inerten Lösungsmittel (wie Dimethylformamid) durchgeführt werden. Bei der katalytischen Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel XIII entsteht ein Epimergemisch, welches zum überwiegenden Teile das Cis-Isomer enthält. Falls man die Hydrierung in Gegenwart von Palladium/Knochenkohle als Katalysator in Dimethylformamid durchführt, entsteht auf stereoselektive Weise das entsprechende C/D cis-annelierte l2baH-Epimer, wobei das entsprechende 12bpH-Epi- mer nur als Nebenprodukt gebildet wird.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Carbonsäure der allgemeinen Formel XIII zuerst in einen entsprechenden Ester überführt und dann der oben beschriebenen Reduktion unterworfen.
Die Veresterung sowohl der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII als auch der entsprechenden Oktahydro-Derivate kann auf Grund des in der ungarischen Patentschrift Nr. 171 660 beschriebenen Ausführungsbeispieles durchge- führt werden. Der entsprechende Methylester kann vorteilhaft in bekannter Weise so hergestellt werden, dass man die entsprechende Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan) mit Diazomethan umsetzt.
Das Gemisch der Isomere der allgemeinen Formel XIV kann in an sich bekannter Weise (z.B. nach preparativer Schichtchromatographie) in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden.
Die Cyclisierung der unter die allgemeine Formel XIV fallenden optisch aktiven Cis (la, 12a) Verbindung kann in an sich bekannter Weise (z.B. unter Anwendung eines Alkalimetallhydrids, z.B. des Natriumhydrids) durchgeführt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können erwünschtenfalls weiteren Reinigungsmassnahmen (z.B. Umkristallisierung) unterworfen werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können erwünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Als salzbildende Säure können anorganische Säuren (wie Halogenwasserstoffe, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffusw.; Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalogensäure, wie Perchlorsäure), organische Carbonsäure (Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure usw.), Alkylsulfonsäuren (wie Methansulfonsäure), Arylsulfonsäuren (wie p-Toluol-sulfonsäure) Cyclohexylsulfonsäuren; Asparaginsäure, Glutamin säure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetylglutaminsäure usw. verwendet werden.
Die Salzbildung wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. zweckmässig in einem 1-6 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkohol, wie Methanol usw.) durchgeführt, indem man die optisch aktive Base der allgemeinen Formel Ia oder Ib in dem genannten Lösungsmittel auflöst und das Gemisch durch Zugabe der entsprechenden Säure schwach sauer macht (etwa pH = 6). Das gebildete Salz der optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib kann aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe eines mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittels (z.B. Diäthyläther) ausgefällt und danach isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können auf die in der ungarischen Patentanmeldung Nr. RI-634 beschriebene Weise z.B. in die entsprechenden (+ )-Apovinkaminsäu- reester überführt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten optisch aktiven Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln VII, VIII, IXa, IXb, Xa, Xb, XI, XII und XIII sind neue Verbindungen. Die optisch aktiven Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IV und V, in welchen R2 von der Isopropylgruppe verschieden ist, sind ebenfalls neu.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel I (Herstellung von Ausgangsmaterial) (+ )-L- Tryptophan -methylester- hydrochlorid
20,0 g (0,098 Mol) L-Tryptophan werden bei Raumtemperatur mit 180 ml, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol bis vollständigem Auflösen gerührt (etwa 2 Stunden). Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert und dreimal mit je 20 ml Äther gewaschen. Es werden 27,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 87,8%.
F.: 214 C (ist mit dem in der Literatur angegebenen Wert identisch).
IR (KBr): 3250 (nur); 1740-' (CO).
24 = +160(c= l,O0Wasser).
(a),
Beispiel 2 (+ ) -L-N- (2-Äthyl -5- chlor-pentanoyl) -tryptophan-methylester
10,0 g (0,039 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten (+ )-L- Tryptophan -methylester- hydrochlorids werden in 75 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, die Lösung wird auf0 C gekühlt, worauf 8,05 g (0,044 Mol) 2-Äthyl -5- chlor-valerinsäurechlorid tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dreimal mitje 5 ml Wasser verrieben. Es werden 11,22 g der im Titel genannten Verbindung enthalten. Ausbeute 77,8%. F.: 97-100 C (Methanol- Wasser).
20 = + 24" (c = 1,00, Dichlormethan); (α)D
20 (α)2546 = +41 (c = 1,00 Dichlormethan).
Analyse auf die Formel C19H26N203C1 (Mol. Gew. 365,87) gerechnet: C 62,37%, H 7,16%, N 7,65%, Cd 9,69; gefunden: C 62,56%, H 6,99%, N 7,67%, Cd 9,52.
IR (KBr): 3250 (NH); 1720 (CO2CH3); 1630 cm- 1 (CH-CO).
Beispiel 3 (+)-1- Äthyl-6- methoxycarbonyl -1,2,3,4,6,7- hexahydro
12H- indolo [2,3-a] chinolizin -5- ium-perchlorat
5,00 g (13,7 Millimole) des nach Beispiel 2 hergestellten (+ )-L-N- (2-Äthyl -5- chlor-pentanoyl) -tryptophanmethylesters werden in 100 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, wonach der Suspension 5,81 ml (9,75 g, 63,75 Millimole) Phos phoroxychlorid zugegeben werden. Das Gemisch wird 5 Stunden lang unter ständigem Rühren zum Rückfluss erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird zweimal mit je 10 ml Petroläther gewaschen, in
100 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit einer 5% -igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht (pH = 7,5). Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eine Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Ri;ckstand in 6 ml Methanol gelöst und die Lösung mit etwa 1 ml einer 70%igen wässrigen Perchlorsäurelösung angesäuert (pH = 5). Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, zweimal mitje 1 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 2,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 40,85%.
24 (a)546 = + 119" (c = 1,00, Dichlormethan).
Nach Einengen der Mutterlauge wird eine weitere Menge (1,0 g, 17,76%) der im Titel genannten Verbindung erhalten.
22 = +80" (a)546 Gesamtausbeute: 58,61%; optische Reinheit 83%.
Das erhaltene Produkt (2,3 g) wird aus Methanol mehrmals umkristallisiert. Das erhaltene Produkt ist optisch am reisten.
F.: 219-220 C (Methanol) 22 = +92" (c = 1,11, Dichlormethan); (a),
22 = +129" (c = 1,00, Dichlormethan).
(a)546 Analyse auf die Formel C19H23N206C1 (Mol. Gew. 410,85) gerechnet: C 55,54%, H 5,64%, N 6,82%; gefunden: C 55,34%, H 5,84%, N 7,08%.
IR (KBr): 3200 (NH); 1735 (CO2CH3); 1600 cm-l (C = N).
Beispiel 4 (+ ) -14-Hydroxy -5- methoxycarbonyl -3- dehydro -E- homoeburnamenin -4- ium-perchlorat
2,0 g (4,87 Millimole) des nach Beispiel 3 hergestellten (+ )- 1 -Athyl -6- methoxycarbonyl -1,2,3,4,6,7- hexahydro12H- indolo [2,3-a] chinolizin -5- ium-perchlorats werden in 12 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, worauf der Lösung 0,6 ml frisch destilliertes Akrolein (0,506 g, 9,04 Millimole) zugegeben werden. Die erhaltene Lösung wird auf0 C gekühlt. Nach Zugabe einer Suspension von 28 g (0,25 Millimole) Kalium-tert.-butylat und 6 ml Dichlormethan wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang stehengelassen, zweimal mit je 10 ml Wasser geschüttelt, und die Phasen werden getrennt.
Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Gewicht des Rückstandes beträgt 2,0 g.
Ausbeute: 88,1 % der im Titel genannten Verbindung. Das Produkt kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.
.22 = + 42" (c = 1,00 Dichlormethan) (a)546 IR(KBr): 3350 (OH); 1740(CO2CH3); 1590 cm- (C=H).
Beispiel 5 Herstellung von (+ )-14-Hydroxy -5- isopropoxycarbonyl -3dehydro -E- homo-eburnamenin -4- ium-perchlorat
Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2,0 g (4,56 Millimole) (+)-1- Äthyl -6- isopropoxycarbonyl -1,2,3,4,6,7- hexahydro -12Hindolo [2,3-a] chinolizin -5- ium-perchlorat (Acta Chim.
Hung. 99,73 (1979)) verwendet. Das erhaltene ölige Rohprodukt wird aus 5 ml eines Gemisches von Äthanol und Isopropanol (1:1) kristallisiert. Es werden 1,00 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 44,2%. F.: 182-183 "C.
22 = 126 ;
22 = 172" (c = 0,952, Dichlormethan) (a)546 IR(KBr): 3400 (OH); 1730 (CO); 1580 cm- zu (C = (C=N).
Analyse auf die Formel C24H31N207C1 (Mol. Gew. 494,97) gerechnet: C 58,23%, H 6,31%, N 5,66%; gefunden: C 58,18%, H 6,28%, N 5,44%.
Die Mutterlauge wird stehengelassen. Es scheidet eine wei tere Menge von 0,6 g (Gesamtausbeute 70,8%) der im Titel genannten, jedoch racemischen Verbindung aus. F.: 171-172 C
22 = 0'.
Beispiel 6 Herstellung von (+) 5-Methoxycarbonyl -14- oxo -E- homoeburnamenin (3kl, 16a)
Einer Lösung von 2,0 g (4,28 Millimole) des nach Beispiel 4 hergestellten (+)-14-Hydroxy -5- methoxycarbonyl -3- dehydro -E- homo-eburnamenin -4- ium-perchlorats in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan wird ein KG-HR Adsorbent welches 8,0 g frisch hergestelltes Chromtrioxyd enthält - zugegeben [E. Santiello, F. Ponti, A. Momrocchi: Synth. 1978 534]. Das Reaktionsgemisch wird 8-10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Oxydationsmittel wird filtriert, dreimal mit 20 ml einer, 2% Methanol enthaltenden Dichlormethan-Methanol Mischung gewaschen. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Es werden in Form eines öligen Rückstandes 1,69 g des (+)-5-Methoxycarbonyl -14- oxo -3- dehydro -Ehomo-eburnamenin erhalten.
IR(KBr): 1740 (Ester CO); 1720 (Amid CO); 1610 und 1540 cm-l (C=N).
Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 5 ml Dichlormethan gelöst und bei 0-5 C unter Kühlen mit 200 mg Natriumborhydrid reduziert. Der Lösung werden 0,5 ml Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die entstandene Lösung mit einer 5%-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht (pH = 7,5) und dreimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (1,2 g) kann nach zwei verschiedenen Methoden gereinigt werden.
A) Die im Titel genannte rohe Verbindung wird durch preparative Schichtchromatographiegereinigt (KGPF254+366; Benzol-Methanol 14:3; Eluieren mit Ather). Aus der Zone mit einem höheren Wert werden 700 mg (44,8%) der von chemischer Hinsicht reinen Titelverbindung hergestellt
22 = + 65 (c = 1,00, Dichlormethan) (a)546 Optische Reinheit 62,5%.
B) Das nach der Reduktion erhaltene Rohprodukt wurde aus 6 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 500 mg (32,1%) der Titelverbindung erhalten.
(a)22 90' 546 = 90 (c = 1,00, Dichlormethan).
Optische Reinheit 86,5%.
Nach zweiter Umkristallisierung: 23 = 104" (c = 1,00, Dichlormethan) (a)546 Dieser Wert ändert sich nicht nach weiteren Umkristallisierungen.
F.:168-170'C IR (KBr): 1735 (CO2CH3); 1695 cm-' ' (Säureamid CO).
MS (m/e%): 366 (M+, 27); 365 (3); 351 (%); 337 (4,5); 307 (100); 305 (10); 263 (8); 251(3).
Aus der Mutterlauge der ersten Umkristallisierung werden noch 200 mg der im Titel genannten, jedoch racemischen Verbindung erhalten.
22 = 0'.
(C1)546 F.: 133-134 C.
Chemische Gesamtausbeute (auf 700 mg bezogen) 46,2%.
Beispiel 7 Optisch aktives und racemisches 14-Oxo -5- isopropoxycarbonyl -3- dehydro -E- homo-eburnamenin -4- ium-perchlorat
Einer Lösung von 400 mg (0,81 Millimole) des nach Beispiel 5 hergestellten (+ )-14-Hydroxy -5- isopropoxycarbonyl -3- dehydro -E- homo-eburnamenin -4- ium-perchlorat und 20 ml wasserfreiem Dichlormethan werden 1,8 g eines nach Beispiel 6 frisch hergestellten, Chromtrioxyd enthaltenden KG-HR Absorbenten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8-10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das Oxydationsmittel wird abfiltriert und dreimal mitje 4 ml, 2% Methanol enthaltendem Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Als Rückstand werden 230 mg der öligen Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 57,5%.
IR(KBr): 1730, 1710 (CO Ester; N-CO); 1601 cm-' (C=N).
Die optisch aktive Titelverbindung kann durch Kristallisierung nicht gereinigt werden. Zwecks Bestimmung der Struktur dieser Verbindung wird deshalb die obige Oxydationsreaktion unter Anwendung von 400 mg optisch inaktivem (racemischem) (+ )-14-Hydroxy -5- isopropoxycarbonyl -3- dehydro -E- homo-eburnamenin -4- ium-perchlorat als Ausgangsstoff durchgeführt. Nach Umkristallisierung des Rohproduktes aus 2 ml einer Mischung von Äthanol und Isopropanol (1:1) werden 200 mg (+ )-14-Oxo -5- isopropoxycarbonyl -3- dehydro -E- homo-eburnamenin -4- ium-perchlorat erhalten.
Ausbeute: 50,1%.
F.: 198-201 C.
MS ("je, %): 392 (14); 363 (29); 305 (100); 276 (12).
Beispiel 8 Herstellung von (+) -Isopropoxycarbonyl -14- oxo -E- homoeburnamenin (3ss, 16a)
230 mg (0,47 Millimole) des nach Beisiel 7 hergestellten optisch aktiven 14-Oxo -5- isopropoxycarbonyl -3- dehydro -E- homo-eburnamenin -3- ium-perchlorats werden in 4 ml Methanol gelöst und bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 C mit 30 mg Natriumborhydrid reduziert. Dem Reaktionsgemisch werden 0,1 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 2ml Wasser gelöst und die entstandene Lösung mit einer 5%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 gestellt. Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 3 ml Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat unter vermindertem Druck lösungsmittelfrei gemacht.
Der Rückstand wird durch preparative Schichtchromatographie gereinigt (KG-PF254+366; Benzol-Methanol 14:3; Eluieren mit Äther).
Aus der Zone mit höchsten Rf Wert werden 165 mg der öligen Titelverbindung erhalten.
Ausbeute 90%.
22 = + 57 (c = 0,172, Dichlormethan).
c)D IR(KBr): 1720-1695 cm-l (EsterCO, SäureamidCO).
MS (m/e, %): 394 (M+, 21)366(0,4); 351 (5,4); 337 (2,5); 307 (100); 263 (3,6).
Beispiel 9 Herstellung von (+)-l a-Äthyl -1ff carboxyäthyl -6- carboxy -1,2,3,4,6,7,12,12bss- octahydro-indolo [2,3-a] chinolizin
A) 500 mg des nach der Methode A) vom Beispiel 6 hergestellten, durch preparative Schichtchromatographie gereinig ten ( + )-5- Methoxycarbonyl -14- oxo -E- homo-eburname
22 nin- (313, 16α) -s(α)546 = 65 ) werden in 6 ml Äthanol gelöst.
Nach Zugabe einer Lösung von 340 mg (6,06 Millimole) Ka liumhydroxyd und 0,8 ml Wasser wird das Gemisch 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, dem Rückstand werden 2 ml eiskaltes Wasser gegeben und das Gemisch wird unter ständigem Kühlen mit einer 50%-igen wässrigen Essigsäurelösung auf pH 5 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, fünfmal mit je 2 ml Wasser gewaschen und getrocknet, fünfmal mitje 2 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 410 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 81,5%.
(α)22 = +41 (c = 1,00, Dimethylformamid).
(a)546 IR (KBr): 340(r3200 (OH, NH); 1600 cm- Ú (CO).
MS (rn/e, %): 370 (9,8); 352 (17,6); 326 (31,4); 311(15,7); 308 (56,2); 307 (98,2); 267 (48,2); 169(30,1); 168 (28); 44 (100).
B) Aus 500 mg (1,36 Millimole) nach der Methode B) vom Beispiel 6 hergestellten (+ ) -5- Methoxycarbonyl -14 oxo -E- homo-eburnamenin (3ss,16a) 22 = 90') werden (a)D nach der Methode A) vom Beispiel 9430 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 83,3%.
F.: 170 C (Zersetzung vom 170 "C).
22 = +54'; (a > ,
22 = + 62,5 (c = 0,528, Dimethylformamid).
(a)546
Beispiel 10 Herstellung von (+) -14- Oxo -E- homo-eburnamenin (3ss, 16a)
250 mg (0,676 Millimole) des nach Beispiel 9 hergestellten (+ )-la-Äthyl -113- carboxyäthyl -6- carboxy-1,2,3,4, 22 6,7,12, l2b ss-octahydro-indolo [2,3-a] chinolizins (a)2546 = + 41') werden bei 0 C in 3 ml Phosphoroxychlorid gelöst.
Die Lösung wird bei Raumtemperatur einen Tag stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 2 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung unter Kühlen mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung auf pH 9 gestellt; die wässrige Phase wird abgetrennt, dreimal mit 4 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 4 ml Methanol gelöst und bei 0-5 C mit 20 mg Natriumborhydrid reduziert. Dem Rückstand wird 0,1 ml Essigsäure zugegeben und es wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird in 2 ml Wasser gelöst, der Rückstand mit einer 5%-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 gestellt und dreimal mitje 3 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch preparative Schichtchromatographie gereinigt.
[KG-PF254+366; Benzol-Methanol 14:3; Rf Endprodukt RF Ausgangsstoff; Eluirierungsmittel: Äther (Endprodukt), Methanol (Ausgangsstoff)]
Es werden 13 mg der Titelverbindung und 40 mg des unveränderten Ausgangsstoffes erhalten.
CD (EtOH, BmaXs nm, (A e)) = 301,5 (-0,203); 288 (0); 272(+0,97); 237 (+ 1,66); 223,5 (0); 212 (- 2,5).
Das aus dem ( + ) -14- Oxo -E- homo-eburnamenin 3ss,
16a) hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 237-238 C (aus Methanol).
Beispiel 11 (+) -14- Oxo -3- dehydro -E- homo-eburnamenin -4- iumperchlorat
A) Einer Lösung von 500 mg (1,62 Millimole) (+) - Oxo -E- homo-eburnamenin (3a, 16a) (hergestellt nach der ungarischen Patentanmeldung Nr. RI-634) und 5 ml Trifluoressigsäure werden unter Eiskühlen und Rühren 850 ml (1,62 Millimole) 85%-iges Bleitetraazetat zugegeben. Die entstandene homogene Lösung wird bei dieser Temperatur eine Stunde lang stehengelassen. Das Gemisch wird in 10 ml eiskaltes Wasser gegossen. In die Lösung wird Schwefelwasserstoffgas geleitet, das ausgeschiedene Blei(II)sulfid wird filtriert, und mit 2 ml Wasser gewaschen.
Die wässrige Mutterlauge wird mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung unter Eiskühlung und Umrührung auf pH 9 gestellt und dreimal mitje 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfatgetrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene Öl (456 mg) wird in 2 ml Methanol gelöst, der pH der Lösung wird mit einer 70%-igen wässrigen Perchlorsäurelösung auf 5 eingestellt.
Die ausgeschiedene Titelverbindung wird filtriert, mit 1 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 380 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 57,6%.
F.: 215-217 C (aus Methanol).
20 (α)D = +153 ;
20 = + 196 (c = 0,82, Dichlormethan).
(a)546
IR (KBr): 1705 (Amid CO); 1605 und 1540 cm- I N).
B) Man verfährt wie im Beispiel 11 A) mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 100 mg (0,32 Millimole) des nach Beispiel 10 hergestellten (+) -14- Oxo -E- homoeburnamenin (3ss,16a) verwendet. Es werden 72 mg der Titelverbindung erhalten. F.: 203 "C. Ausbeute 55%.
20 = +77'; 20 = +98' (c = 0,82, Dichlormethan).
(a)546 Optische Reinheit 50%.
Das IR-Spektrum der so hergestellten Verbindung ist mit demselben des nach der Methode A) hergestellten Produktes mit einer optischen Reinheit von 100% identisch.
Beispiel 12 (+) -14- Oxo -E- homo-eburnamenin (3ss, 16a)
Einer Lösung von 500 mg (1,62 Millimole) des nach der ungarischen Patentanmeldung Nr. RI-634 hergestellten (+)
14- Oxo -E- homo-eburnamenins (3a, 16a) und 10 ml Di chlormethan wird unter Eiskühlung eine Lösung von 408 mg (1,8 Millimole) 2,3-Dichlor -5,6- dicyano-benzochinon und
10 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Das Reak tionsgemisch wird 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehenge lassen und danach mit 10 ml einer 5%igen wässrigen Natri umcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird ab getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, fil triert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in einem Ge misch von 5 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst.
Der Lösung werden bei 0 C 40 mg Natriumborhydrid und nach 15 Minuten 0,2 ml Essigsäure zugegeben, worauf die entstandene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in 4 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung mit einer 5%-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Die schwach alkalische Lösung wird dreimal mit je 5 ml Dichlormethan extrahiert.
Die abgetrennten und vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch preparative Säulen chromatographie gereinigt (KG-PF254+366; Benzol-Methanol
14:3; Eluierungsmittel Äther; RF Endprodukt > RF Ausgangsstoff).
Es werden 100 mg (25%) der im Titel genannten Verbindung und 220 mg (44%) des Ausgangsstoffes erhalten.
F.: 121-122 C (Isopropanol) 22 = +138'; (a)D2= +138 ;
22 = + 179' (c = 1,00, Dichlormethan).
(a)546
Die IR und MS Werte des Produktes sind mit jenen der entsprechenden racemischen Verbindung identisch (siehe ungarische Patentanmeldung Nr. RI-634).
CD (EtOH, Ämax, nm, (A 8)) = 301,5 (-0,69); 288 (0); 272 (+2,54); 237 (+ 4,77); 223,5 (0); 212 (- 6,3).
Auf Grund der CD Spektra hat sich das Produkt mit der nach Beispiel 10 hergestellten Verbindung identisch erwiesen.
Beispiel 13 (+) -14- Oxo -E- homo-eburnamenin (3ss, 16a)
Einer Lösung von 250 mg (0,61 Millimole) des nach der Methode A) des Beispieles 11 hergestellten (+) -14- Oxo -3dehydro -E- homo-eburnamenin -4- ium-perchlorats und 10 ml Methanol werden unter Eiskühlung und ständigem Umrühren 30 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 15 Minuten wird dem Reaktionsgemisch 0,1 ml Essigsäure zugefügt, worauf die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird zwischen 2 ml einer 5%-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und 4 ml Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem festen Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird aus 1 ml Isopropanol kristallisiert.
Es werden 170 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten. Das Produkt ist mit der im Beispiel 12 beschriebenen Verbindung in allen chemischen und physikalischen Eigenschaften identisch. Ausbeute 90%.
Beispiel 14 (+) -14- Oxo -E- homo-eburnamenin (3ss, 16a)
200 mg (0,49 Millimole) des nach der Methode A) des Beispieles 11 hergestellten (+) -14- Oxo -3- dehydro -E- homoeburnamenin -4- ium-perchlorats werden in einem Gemisch von 5 ml Essigsäure und 10 ml Wasser gelöst. Der Lösung werden unter ständiger Umrührung 700 mg Zinkstaub zugegeben. Die Umrührung wird 24 Stunden lang fortgesetzt, worauf das Gemisch filtriert und das Filtrat dreimal mitje
3 ml Dichlormethan extrahiert wird. Die vereinigten organi schen Phasen werden mit 10 ml einer 10%-igen wässrigen
Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt, die organische
Phase wird abgetrennt, mit 3 ml Wasser gewaschen, auf fe stem wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Filtrat wird lösungsmittelfrei gemacht. Der erhaltene ölige Rückstand (140 mg) wird durch preparative Säulen chromatographie gereinigt (KG-PF254+366; Benzol-Methanol
14:2; Eluierungsmittel: Aceton; RF/3ss, 16a 9 RF/32. 162-
Nach Abtrennung werden 60 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten. Das Produkt ist mit der nach der ungarischen Patentanmeldung Nr. RI-634 hergestellten Verbin dung in sämtlichen chemischen und physikalischen Eigen schaften identisch. Ausbeute 38%.
Aus dem Reaktionsgemisch können auch 40 mg (26,4%) des ( + ) -14- Oxo -E- homo-eburnamenins (3ss, 16a) isoliert werden. Das Produkt ist mit der im Beispiel 12 bzw. 13 beschriebenen Verbindung in sämtlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften identisch.
Beispiel 15 Optisch aktives und racemisches 5-Methoxycarbonyl -14- oxo3- dehydro -E- homo-eburnamenin -4- ium-perchlorat
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2,00 g (4,28 Millimole) des nach Beispiel 4 hergestellten (+) -14- Hydroxy -5- methoxycarbonyl -3- dehydro-eburnamenin -4- ium-perchlorat verwendet.
Nach Entfernung des Oxydationsmittels und Eindampfen des Filtrats wird der ölige Rückstand (1,40 g) aus 5 ml eines Methanol-Dichlormethan Gemisches (5:1) kristallisiert. Es werden 0,30 g der racemischen Titelverbindung erhalten.
Ausbeute 15,2%. F.: 179-181 C.
IR(KBr): 1740 (CO2CH3); 1720 (Säureamid CO); 1540 cm¯l (C=N).
Die bei der Umkristallisierung erhaltene Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt. Es werden ir Form eines öligen Rückstandes 1,1 g des ( + ) -5- Methoxycarbonyl -14- oxo -3dehydro -E- Homo-eburnamenin -4- ium-perchlorats erhalten. Ausbeute 55,7%. Gesamtausbeute 70,9%.
20 (a)546 = + 204' (c = 1,08 Dichlormethan).
Beispiel 16 (+) -1a- Äthyl -lss carboxyäthyl -6- carboxy -1,2,3,4,6,7- hexahydro -12H- indolo [2,3-a] chinolizin -5- ium-perchlorat
750 ml (1,60 Millimole) des nach Beispiel 15 hergestellten optisch aktiven (+) -5- Methoxy-carbonyl -14- oxo -3- de hydro-eburnamenin -4- ium-perchlorats (a)52426 = 204') wer-
AL den in 15 ml Äthanol gelöst, worauf der Lösung eine Lösung von 310 mg (7,75 Millimole) Natriumhydroxyd in 1,5 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Dem Rückstand werden 5 ml eiskaltes Wasser zugegeben, worauf der pH-Wert mit einer 70% -igen wässrigen Perchlorsäurelösung unter ständiger Kühlung auf 5 eingestellt wird. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, zweimal mitje 2 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 480 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 68%.
.22 = +40"(c = 0,45, Methanol).
(a)546
IR(KBr): 3350 (OH, NH); 1680, 1600 cm- ' (COOH).
F.: 185-190 C(Zersetzung)
Beispiel 17 (-) -Ja- thyl -lss carboxyäthyl -1,2,3,4,6,7- hexahydro12H- indolo [2,3-a] chinolizin -5- ium-perchlorat
460 mg (0,95 Millimole) des nach Beispiel 16 hergestellten ( + ) - 1 a- Athyl-lss- carboxyäthyl -6- carboxy -1,2,3,4,6,7- hexahydro -12H- indolo [2,3-a] chinolizin -5- ium-perchlorats ((1)25426 = + 40 ) werden in 5 ml Dekalin suspendiert und die Suspension wird in einem Ölbad von 18F185 C 20 Minuten lang unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert, zweimal mit je 2 ml Äther gewaschen und getrocknet.
Es werden 390 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 96%.
22 = - 18' (c = 1,00, Methanol).
(U)546
IR (KBr): 3350 (NH, OH); 1720, 1620 (COOH);
1530 cm- (C=N).
Beispiel 18 (-) -Ja- thyl -lss methoxycarbonyl-1,2,3,4,6,7,12,12b a oktahp,dro-indolo [2,3-a] chinolizin-hydrochlorid und ( + )- la- A thyl -P methoxycarbonyl -1,2,3,4,6, 7,12,12b ss- oktahydro-indolo [2,3-a] chinolizin
390 mg (0,92 Mole) des nach Beispiel 17 hergestellten (-)la- Äthyl -lss- carboxyäthyl -1,2,3,4,6,7- hexahydro -12H- indolo [2,3-a] chinolizin -5- ium-perchlorats werden in einem Gemisch von 2 ml Methanol und 2 ml Dichlormethan gelöst.
Die Lösung wird auf 0 C gekühlt, worauf eine aus 1,2 g N Nitroso -N- methyl-harnstoff in Dichlormethan hergestellten Diazomethanlösung unter Umrührung zugegeben wird. (A.
Vogel: Practical Organic Chemistry 971 3. Ausgabe) Aus dem Reaktionsgemisch wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von 0,3 g eines Palladium/Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung auf den pH Wert von 8 gestellt. Die organsiche Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch preparative Schichtchromatographie gereinigt (Kg-PF254+366; Benzol-Methanol 14:3; Eluierungsmittel Aceton).
RF/la, 12bal < RFiia, 12b0/
Aus dem in Form eines Öls isolierten Cis-Ester (la, 12ba) werden mit Hilfe von mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol 30 mg (10%) der im Titel genannten Verbindung isoliert.
Das Drehvermögen der Base beträgt: 22 = -114' (c = 1,10, Dichlormethan) Optische Reinheit 94%.
Das Produkt ist mit der in der ungarischen Patentanmeldung Nr. RI-634 beschriebenen Verbindung in ihren sämtlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften identisch.
Durch nach preparativen schichtchromatographischen Methoden durchgeführte Reinigung wurde auch die im Titel genannte Trans-Verbindung (la, 12bss) isoliert. Ausbeute 10 mg (3%).
22 = + 78 (c = 0,52, Dichlormethan).
(a,546 Optische Reinheit 86%.
Die IR und MS Data des Produktes stimmen mit jenen der in der ungarischen Patentanmeldung Nr. RI-634 beschriebenen entsprechenden racemischen-Verbindung überein.
Beispiel 19 (+) -14- Oxo -E- homo-eburnamenin (3a, 16a)
58 mg (17,4 Millimole) des nach Beispiel 18 hergestellten (-) -la- Athyl -lss-methoxycarbonyl -1,2,3,4,6,7,12,12b- oktahydro-indolo [2,3-a] chinolizins werden in 5 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Der Lösung wird eine 50%-ige ölige Suspension von 10 mg Natriumhydrid zugeführt, worauf das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang unter Umrührung und unter Stickstoff zum Sieden erhitzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, dreimal mitje 2 ml einer 2,5%-igen wässrigen Schwefelsäurelösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung auf den pH-Wert von 8 gestellt.
Die alkalische Lösung wird dreimal mitje 3 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem festem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird aus 1,5 ml Methanol umkristallisiert.
Es werden 34 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 65%.
22 = + 32,5 (c = 1,35, Dichlormethan) F.: 152-154 C.