CH638220A5 - Cephalosporin compounds and pharmaceutical agents containing them - Google Patents

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CH638220A5
CH638220A5 CH1607077A CH1606977A CH638220A5 CH 638220 A5 CH638220 A5 CH 638220A5 CH 1607077 A CH1607077 A CH 1607077A CH 1606977 A CH1606977 A CH 1606977A CH 638220 A5 CH638220 A5 CH 638220A5
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CH
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solution
acid
isomer
compound
syn
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CH1607077A
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Takao Takaya
Takashi Masugi
Takashi Ogino
Kiyoshi Tsuji
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
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    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Cephalosporinverbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
EMI1.1     
 worin bedeuten:    Rl    eine Gruppe der Formel
EMI1.2     
 worin X Schwefel, Sauerstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Imino darstellt,
R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Acyloxymethyl oder heterocyclisches   Thicxmethyl,    das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, und
R5 Carboxy oder verestertes Carboxy, sowie ein Salz davon.



   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff bedeutet.



   3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff bedeutet.



   4. Verbindung nach Anspruch. 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Halogen bedeutet.



   5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 niederes Alkyl bedeutet.



   6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Acyloxymethyl bedeutet.



   7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 heterocyclisches Thiomethyl bedeutet, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann.



   8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 niederes Alkyl und R4 Wasserstoff bedeuten.



   9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Schwefel, Sauerstoff oder Imino, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxymethyl, Carbamoyloxymethyl oder Thiadiazolylthiomethyl oder Tetrazolylthiomethyl, die jeweils durch niederes Alkyl substituiert sein können, und R5 Carboxy bedeuten.



   10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X niederes Alkanimido bedeutet und R4 und R5 die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben.



   11. Syn-Isomeres der Verbindung nach einem der Ansprü   chelbisl0.   



   12. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon sowie einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Träger   enthielt.   



   Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinverbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche antibakterielle Wirkung aufweisen, d.h. gegen über einer Reihe von pathogenen Bakterien hochwirksam sind, und deshalb für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier verwendet werden können.



   Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel, welches als Wirkstoff mindestens eine der neuen Cephalosporinverbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben enthält.



   Die neuen Cephalosporinverbindungen werden durch die allgemeine Formel dargestellt:
EMI1.3     
 worin bedeuten:    Rl    eine Gruppe der Formel:
EMI1.4     
 worin
X Schwefel, Sauerstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Imino darstellt,
R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Acyloxymethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, und
R5 Carboxy oder verestertes Carboxy, sowie ihre Salze, insbesondere ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.



   In den Formeln der erfindungsgemässen Verbindungen (I) und der entsprechenden Ausgangsverbindungen (III) umfasst die   Teilstruktur    der Formel
EMI1.5     
 auch die syn- und anti-Isomeren, deren Strukturen durch die folgenden Formeln dargestellt werden können
EMI1.6     
  (A) (A') syn-Isomeres anti-Isomeres
Bei allen Verbindungen mit der oben angegebenen Teilstruktur werden hier die Verbindungen mit einer geometrischen Struktur, wie sie durch die Formel (A) dargestellt ist, als  syn Isomeres  bezeichnet und alle Verbindungen mit der anderen Struktur, wie sie durch die Formel (A') dargestellt ist, werden hier als  anti-Isomeres  bezeichnet.



   Nachfolgend werden die vorstehend und nachstehend angegebenen verschiedenen Definitionen näher erläutert und geeignete Beispiele dafür angegeben.



   Unter dem hier verwendeten Ausdruck  nieder bzw. niedrig  sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Reste bzw. Gruppen zu verstehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.



   Der für R2 verwendete Ausdruck  gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest  kann umfassen niederes Alkyl, niederes Alkenyl und niederes Alkinyl, und er kann vorzugsweise umfassen unverzweigtes oder verzweigtes niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und dgl., vorzugs  



  weise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; gerades oder verzweigtes niederes Alkenyl, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, l-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl und dgl., vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; und gerades oder verzweigtes niederes Alkinyl, wie Äthinyl, l-Propinyl, Propargyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl und dgl., vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.



   Der hier für R3 und R4 verwendete Ausdruck  niederes Alkyl  kann umfassen unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl, wie es oben angegeben ist, vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl.



   Der hier für R4 verwendete Ausdruck  Halogen  kann umfassen Chlor, Brom, Jod und Fluor.



   Der  Acyl -Rest von  Acyloxymethyl , der für R4 steht, kann umfassen niederes Alkanoyl und substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, wobei ein besonders gut geeignetes niederes Alkanoyl z.B. sein kann Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl., und ein besonders gut geeignetes substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl kann umfassen Carbamoyl, N-Niedrigalkylcarbamoyl (wie z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl und dgl.), N-Arylcarbamoyl (wie z.B. N-Phenylcarbamoyl und dgl.), N-(substituiertes oder unsubstituiertes Niedrigalkanoyl)carbamoyl (wie z.B. N-Acetylcarbamoyl, N-Trichloracetylcarbamoyl und dgl.) und dgl. Besonders bevorzugte Beispiele für  Acyloxymethyl  sind Carbamoyloxymethyl, Acetyloxymethyl und dgl.



   Unter  substituiertem Imino  für X in der Definition von R' ist zu verstehen eine Iminogruppe, die durch einen - vorzugsweise entfernbaren - Substituenten substituiert ist, der umfassen kann eine Acylgruppe und eine andere konventionelle Schutzgruppe. Bei der Acylgruppe kann es sich handeln um aliphatisches Acyl, Acyl mit einem aromatischen Ring und dgl.



   Geeignete Beispiele für aliphatisches Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.); niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.); und niederes Alkoxyalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl und dgl.), vorzugsweise Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.



   Geeignete Beispiele für Acyl mit einem aromatischen Ring können sein Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.); Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.); und Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.).



   Der oben angegebene Acylrest (insbesondere der Alkanrest und der aromatische Ring in Acyl) kann mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy, Halogenalkyl (wie Trifluormethyl und dgl.) und dgl.



   Geeignete Beispiele für Acyl, welches den oder die Substituenten aufweist, können sein: substituiertes Alkanoyl, wie Mono(oder Di- oder Tri)halogen  (niedrig)alkanoyl (wie Trifluoracetyl, Trichloracetyl und dgl.),
Mono (oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkanoylcarbamoyl  (wie Trichloracetylcarbamoyl und dgl.), substituiertes Ar(niedrig)alkanoyl (wie 4-Chlorphenylacetyl, 3-Chlor-4-hydroxyphe nylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl, 4-Fluorphenylacetyl, 4-Trifluormethylphenylacetyl und dgl.);
Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Chloräthoxycarbonyl,
Trichloräthoxycarbonyl und dgl.); substituiertes Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, wie z.B.

  Halogenar  (niedrig)alkoxycarbonyl (wie 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3,4
Dichlorbenzyloxycarbonyl,   4-Trifluormethylbenzyloxycarbonyl    und dgl.); niederes   Alkoxyar(niedrig) alkoxycarbonyl    (wie 4-Methoxy benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,   3,4,5-    Trimethoxybenzyloxycarbonyl und dgl.); substituiertes Aroyl, wie z.B. Halogenaroyl (wie 4-Chlorben zoyl,   3 ,4-Dichlorbenzoyl,    3-Trifluormethylbenzoyl, 4-Brom benzoyl und dgl.); niederes Alkoxyaroyl (wie 4-Methoxyben zoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl und dgl.); 4-Nitrobenzoyl,
4-Methoxy-3-nitrobenzoyl, Salicyloyl, 4-Hydroxy-3-chlorben zoyl,   5 -Hydroxy-2-naphthoyl    und dgl.



   Der  heterocyclische Rest  von  heterocyclischem Thiome thyl das durch niederes Alkyl substituiert sein kann , das für R4 stehen kann, kann umfassen eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe, vor zugsweise eine heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine ungesät tigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4
Stickstoffatome enthält, wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Py razolyl, Pyridyl, das N-Oxid davon, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyri dazinyl, Triazolyl (z.B.   4H-1,2,4-Triazolyl,      1H-1,2,3-Triazolyl,   
2H-1,2,3-Triazolyl und dgl.), Tetrazolyl (z.B. 1H-Tetrazolyl,
2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Pyrrolidinyl, Imidazoli dinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl.);

   eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis
4 Stickstoffatome enthält (wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl,
Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl und dgl.); eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Grup pe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4
Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält  (wie z.B. Morpholinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis
2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B.



   Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.); eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Grup pe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome ent hält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl,
1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält  (wie z.B. Thiazolidinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis
2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B.



   Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.) und dgl., und wobei die heterocyclische Gruppe substituiert sein kann durch niede res Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.

 

   Wenn R5 verestertes Carboxy darstellt, kann es sich bei dem
Ester beispielsweise handeln um einen niederen Alkylester (wie
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.); einen niederen Alkenylester (wie einen Vinyl-, Allylester und dgl.); einen niederen Alkylester (wie Äthinyl-, Propinylester und dgl.); einen niederen Alkoxyalkylester (wie Methoxymethyl-, Äth oxymethyl-, Isopropoxymethyl-,   1-Methoxyäthyl-,      1-Äthoxy-     äthylester und dgl.); einen niederen Alkylthioalkylester (wie
Methylthiomethyl-, Äthylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Isopro pylthiomethylester und dgl.); einen Mono (oder Di- oder Tri)ha  logen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.);

   einen niederen Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.); einen niederen Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesylmethyl-, 2-Mesyläthylester und dgl.); einen   Ar(niedrig) alkylester,    z.B. Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-NitrobenzyI-, Phen äthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester und dgl.); einen Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Phenyl-, Tolyl-, t-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.); einen Tri(niedrig)alkylsilylester und dgl.



   Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemässen Verbindung (I) sind konventionelle nichttoxische Salze und dazu können gehören ein anorganisches Salz, wie z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz und dgl.; ein organisches Salz, z.B. ein organisches Aminsalz (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiamin-, N-Methylglucamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, Tris-(hydroxymethylamino)-methansalz und dgl.) und dgl.; ein Aminosäuresalz (z.B.



  ein Arginin-, Lysinsalz und dgl.) und dgl., wobei die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze sind.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie nachfolgend näher erläutert werden.



  Verfahren 1
EMI3.1     
 worin   Rl,    R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben. Verfahren 2
EMI3.2     
 worin   Rt,    R2, R3, R4, R5 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, Y einen Säurerest und Z 2-Mercaptoäthyl, niederes Alkoxy-(thiocarbonyl) oder 2-Mercaptophenyl bedeuten.



  Verfahren 3
EMI3.3     
 worin   Rl,    R2, R3 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,   R4    Acyloxymethyl und R6 eine heterocyclische Gruppe, die durch niederes Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.



  Verfahren 4
EMI3.4     
 worin   Rz,    R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und   R5,    ein Derivat der Carboxygruppe bedeutet.  



   Die in dem Verfahren 1 verwendeten Ausgangsverbindungen (III) sind neu und sie können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI4.1     
 worin R2, X und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.



   Insbesondere kann beispielsweise die 2-(2,3-Dihydro-1,4oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Mercaptoäthanol mit Äthyl-2-chloracetyl-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) (auch als Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat (syn Isomeres) bezeichnet) und anschliessendes Hydrolysieren des dabei erhaltenen Produktes. Die anderen Ausgangsverbindungen (III) können ebenfalls auf ähnliche Weise wie das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden, und ein spezielles Herstellungsverfahren wird nachfolgend unter dem Abschnitt  Herstellung der Ausgangsverbindung  näher erläutert.



   Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen (I) werden nachfolgend näher beschrieben.



   Verfahren I
Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und das Salz davon können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung   (II),    eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer disubstituierten Essigsäure (III), einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.



   Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (II) gehören ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, wie es bei der Amidierung verwendet wird, z.B. ein Silylderivat, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und dgl.; Isocyanato, Isothiocyanato und dgl.; eine Schiffsche Base oder ihr tautomeres Isomeres von Enamin-Typ, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Aldehydverbindung (wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacetaldehyd,   p-Mtrobenzaldehyd,    m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural, Thiophencarboaldehyd und dgl.), oder einer Ketonverbindung (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Äthylacetoacetat und dgl.) und dgl.



   Geeignete Salze für die Verbindung (II) sind die gleichen wie sie oben für die Verbindung (I) angegeben worden sind.



   Zu geeigneten Salzen der Verbindung (III) gehören ein Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und   dgl.),    ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.



   Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (III) gehören z.B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl., und vorzugsweise ein Säurechlorid, Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B.

  Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Trichloressigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (z.B.



  ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethylaminomethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester, ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2   (1H)pyridon,    N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid,   1 -Hydroxybenzotriazol,      1-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol    und dgl.) und dgl. Das geeigente reaktionsfähige Derivat kann in beliebiger Weise aus den oben angegebenen Derivaten ausgewählt werden je nach der Art der Verbindung (III), die verwendet werden soll.



   Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Als Lösungsmittel können auch hydrophile Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.



   Wenn die disubstituierte Essigsäure (III) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,   N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid,      N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid,    N,N'-Diäthylcarbodiimid,   N,N' -Düsopropylcarbodiimid,    N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, N,N' Carbonylbis(2-methylimidazol),   Pentamethylenketen-N-cy    clohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Äthoxyacetylen,   P-Chlorvinyläthyläther,      1 -(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-      chlor-lH-benzotriazol,    Trialkylphosphit,

   Äthylpolyphosphat,   lsopropylpolyphosphat,    Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlond, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, N-Äthyl-benzis-oxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium   3, -sulfonat,    einem Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umset   zung    von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen oder dgl., durchgeführt.

 

   Bezüglich der vorstehend erläuterten Reaktion sei darauf hingewiesen, dass dann, wenn die Ausgangsverbindung (III) mit der Verbindung (II) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon in Gegenwart von beispielsweise Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und dgl. umgesetzt wird, in der Regel ein anti-Isomeres der erfindungsgemässen Verbindung (I) oder ein Gemisch aus dem anti-Isomeren und dem syn-Isomeren isoliert wird und dass kaum ein syn   Isomeres der erfindungsgemässen Verbindung (I) als einziges Produkt isoliert werden kann, auch wenn ein syn-Isomeres der Ausgangsverbindung (III) verwendet wird.

  Selbstverständlich ist die Neigung zu einer solchen Isomerisierung in der Reaktion, die nach dem vorstehend erläuterten Verfahren durchgeführt wird, auf die Tatsache zurückzuführen, dass das weniger stabile syn-Isomere die Neigung hat, sich im Verlaufe einer solchen Reaktion, wie z.B. in einer sogenannten Aktivierungsstufe der Verbindung (III), vollständig oder teilweise zu dem entsprechenden stabileren anti-Isomeren zu isomerisieren, so dass das stabilere Isomere, d.h. das anti-Isomere, der erfindungsgemässen Verbindung (I) aus dem Reaktionsprodukt isoliert wird.



   Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der erfindungsgemässen Verbindung (I) in hoher Ausbeute muss daher ein syn-Isomeres der Ausgangsverbindung (III) verwendet und die Reaktion unter ausgewählten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Das heisst, ein syn-Isomeres der erfindungsgemässen Verbindung (I) kann selektiver und in höherer Ausbeute dadurch erhalten werden, dass man die Umsetzung der Verbindung (II) vorzugsweise mit einem syn-Isomeren der Ausgangsverbindung (III) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt, unter etwa neutralen Bedingungen durchführt.



  verfahren 2
Die erfindungsgemässe Verbindung   (1)    und ein Salz davon können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (V) oder einem Salz davon.



   Ein  Säurerest  für Y der Ausgangsverbindung (IV) kann sein Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Tosylat, Mesylat oder dgl., vorzugsweise Halogen.



   Geeignete Salze der Verbindung (IV) können die gleichen sein wie diejenigen der Verbindung   (11).   



   Zu geeigneten Salzen der Verbindung (V) gehören ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.), ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid und dgl.) und dgl.



   Zu geeigneten Beispielen von  niederem Alkoxy(thiocarbonyl)  für Z gehören Methoxy(thiocarbonyl), Äthoxy(thiocarbonyl), Propoxy(thiocarbonyl), Isopropoxy(thiocarbonyl), Butoxy(thiocarbonyl), t-Butoxy(thiocarbonyl), Pentyloxy(thiocarbonyl), Hexyloxy(thiocarbonyl) und dgl., vorzugsweise Methoxy(thiocarbonyl) oder Äthoxy(thiocarbonyl).



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und dgl.), N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht   lrri-    tisch und die Reaktion wird vorzugsweise innerhalb des Bereiches von Erhitzen bis Umgebungstemperatur durchgeführt.



   Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der erfindungsgemässen Verbindung (I) kann es bevorzugt sein, die Reaktion unter Verwendung eines syn-Isomeren der Ausgangsverbindung (IV) unter milden Bedindungen durchzuführen. Ausserdem sei darauf hingewiesen, dass die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird.



   Verfahren 3
Die erfindungsgemässe Verbindung (Ia) und das Salz davon können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (VI) oder ihres Salzes davon mit einer Verbindung (VII) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe.



   Die verwendete Ausgangsverbindung (VI) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung   (II),    worin R4 Acyloxymethyl bedeutet, ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder ihres Salzes mit der Verbindung (III), ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder ihrem Salz unter praktisch den gleichen Bedingungen wie sie oben für die Herstellung der Verbindung (I) bei der Erläuterung des Verfahrens 1 angegeben worden sind.



   Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Mercaptogruppe der Verbindung (VII) gehören ein Metallsalz, wie z.B.



  ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Magnesiumsalz und dgl.) und dgl.



   Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder einer beliebigen Mischung davon, vorzugsweise in einem eher hochpolaren Lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (VI) oder die Verbindung (VII) in freier Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B.



  eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins oder dgl. durchgeführt. Die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.



   Verfahren 4
Die erfindungsgemässe Verbindung (Ib) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ic) einer Reaktion zur Umwandlung eines Derivats der Carboxygruppe in die Carboxygruppe unterwirft.



   Zu geeigneten Beispielen für das Derivat an der Carboxygruppe für   R5,    gehören diejenigen, wie sie oben für R5 der Verbindung (I) angegeben worden sind.



   Die erwähnte Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, durch Reduktion oder dgl., durchgeführt.



   Zu geeigneten Säuren für die Hydrolyse gehören eine organische oder eine anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Eine bevorzugte Säure ist eine solche, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung wieder entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Die saure Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon.



   Die basische Hydrolyse wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören z.B. eine anorganische Base, wie z.B. ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), ein   Erdalkalimetallhydroxid    (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und dgl.) oder dgl., und eine organische Base, wie z.B. 

   ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dgl.), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat,   Natriumpropylat    und dgl.), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5   Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen,    1   ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan,      1,5-Diazabicyclol5.4.0]-7-undecen    oder dgl. Die basische Hydrolyse wird häufig und vorzugsweise in Wasser oder in einem  hydrophilen oder wasserhaltigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchgeführt.



   Die Reduktion kann mit einem konventionellen Reduktionsmittel durchgeführt werden, wie es für die Umwandlung des Derivats der Carboxygruppe in eine Carboxygruppe angewendet wird, z.B. mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dgl.), Palladium-Kohle, Palladiumoxid, Platinoxid und dgl.



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann zweckmässig in Abhängigkeit von der Art des Derivats der Carboxygruppe und dem angewendeten Verfahren ausgewählt werden, und die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.



   Bezüglich der erfindungsgemässen Verbindung (I), die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, gilt, dass dann, wenn es sich bei der Verbindung (I) um eine Verbindung handelt, bei der X eine substituierte Iminogruppe bedeutet, diese Verbindung einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung eines Substituenten aus seiner substituierten Iminogruppe X unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, wie z.B. durch Hydrolyse, durch Reduktion oder dgl., unterworfen werden kann, wobei man eine Verbindung (I) erhält, worin X eine Iminogruppe bedeutet. Die Verfahren zur Durchführung der Hydrolyse und Reduktion und die Reaktionsbedingungen (z.B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel und dgl.) sind praktisch die gleichen wie sie oben für das Verfahren 4 angegeben worden sind.



   Wenn die erfindungsgemässe Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe in der 4-Stellung und/oder eine freie Iminogruppe für X aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden. Wenn die Verbindung (I) eine freie Carbonsäure oder ein Salz davon ist, kann sie in ihren entsprechenden Ester umgewandelt werden. Die Veresterungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in einem Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, die Reaktion wird jedoch vorzugsweise innerhalb des Bereiches von Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt.



   Ferner sei darauf hingewiesen, dass die vorliegende Erfindung auch die Fälle umfasst, bei denen das substituierte Imino und/oder das Derivat an der Carboxygruppe während der Reaktion oder während der Nachbehandlung in den oben erläuterten Verfahren in die entsprechende freie Iminogruppe und/oder Carboxygruppe umgewandelt wird (werden).



   Die nach den vorstehend erläuterten Verfahren hergestellte erfindungsgemässe Verbindung (I) kann auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden.



   Wie oben angegeben, erfolgt bei den erfindungsgemässen Verbindungen (I) und der Ausgangsverbindung (III) eine Isomerisierung zwischen dem  syn-Isomeren  und dem  anti-Isomeren  und das Gleichgewicht liegt mehr auf der Seite des stabileren anti-Isomeren. Daher kann im Verlaufe der vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung (I) einschliesslich der Isolierungs- und Reinigungsstufen eine Isomerisierung auftreten und ein anti-Isomeres der erfindungsgemässen Verbindung (I) kann gelegentlich als hauptsächliches Endprodukt isoliert werden, selbst wenn als Ausgangsverbindung ein syn-Isomeres der Verbindung (III),   (IV),    (VI) oder (Ic) verwendet wird. Deshalb wird bei der Herstellung eines syn-Isomeren der erfindungsgemässen Verbindung (I) nach dem 1.

  Verfahren die Umsetzung der Verbindung (II) mit einem syn-Isomeren der Verbindung (III) vorzugsweise in Gegenwart des oben genannten Vilsmeier-Reagens durchgeführt werden, das ein besonders bevorzugtes Kondensationsmittel zur Verhinderung der oben erwähnten unerwünschten geometrischen Isomerisierung darstellt.



   Ferner sei darauf hingewiesen, dass bei der oben genannten Umsetzung und/oder Nachbehandlung des Reaktionsgemisches das oben genannte tautomere Isomere gelegentlich in das andere tautomere Isomere umgewandelt werden kann und dass dieser Fall ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegt.



   Wenn ein Gemisch aus dem syn-Isomeren und dem anti Isomeren der erfindungsgemässen Verbindung (I) erhalten wird, können sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, z.B. durch Säulenchromatographie an Silicagel, durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, durch fraktionierte Umkristallisation, durch selektive Hydrolyse oder dgl., voneinander getrennt werden.



   Die erfindungsgemässe Verbindung (I) oder das Salz, insbesondere das pharmazeutisch verträgliche Salz davon, stellt eine neue Verbindung dar, die eine hohe antibakterielle Wirksamkeit aufweist, das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschliesslich der grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmt und als antibakterielles Mittel verwendbar ist. Insbesondere sei darauf hingewiesen, dass ein syn Isomeres der erfindungsgemässen Verbindung (I) eine viel höhere antibakterielle Aktivität aufweist als das entsprechende anti-Isomere der Verbindung (I) und dass daher ein syn-Isomeres der erfindungsgemässen Verbindung (I) in bezug auf seinen therapeutischen Wert dem entsprechenden Anti-Isomeren weit überlegen ist.



   Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindung (I) zu demonstrieren, wurden mit repräsentativen Vertretern der Verbindungen (I) Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse nachfolgend beschrieben werden.



  Antibakterielle in vitro-Aktivität 1. Testverfahren
Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde nach dem nachfolgend beschriebenen Agarplatten-Zweifachverdünnungsverfahren bestimmt.



   Eine   Ösenfüllung    einer   Obernachtkultur    jedes Teststammes in einer Tryptikase-Soja-Brühe (etwa 106 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusions-Agar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, ausgestrichen und nach 20-stündiger Inkubation bei 37   "C    wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in   Fg/ml,    bestimmt.

 

  2. Getestete Verbindungen Nr. 1)   7-[2-(2,3-Dihydro-1 ,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyimino-    acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) Nr. 2)   7-C2-(2,3-Dihydro-1 ,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyimino-       acetamido]-3-(1-methyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) Nr. 3)   7-[2-(2,3-Dihydro-1 ,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyimino-    acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3 -cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) Nr. 4)   7-[2-(2,3-Dihydro-1 ,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyimino-    acetamido]-3-(1   ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-    carbonsäure (syn-Isomeres) Nr. 5)   7-[2-(2,3-Dihydro-1 ,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyimino-    acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)  3.

  Testergebnisse
MIC   (Stg/ml)   
Verbindung Nr. 1 2 3 4 5 Stamm Staphylococcus 3.13 3.13 6.25 0.39 6.25 aureus 209-P JC-1 Proteus 12.5 25 100 6.25 3.13 vulgaris LAM-1025 Pseudomonas 25 12.5 50 50 400 aeruginose NCTC-10490 Esherichia coli 327 0.78 0.2 0.78 0.78  Proteus 0.78 0.78 0.78 3.13 mirabilis 525
Für die therapeutische Verwendung wird die erfindungsgemässe Verbindung (I) in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats (Arzneimittels) verwendet, welches die Verbindung als Wirkstoff (aktive Komponente) gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie   z.B.    einer organischen oder anorganischen Säure oder einem flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält.

  Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Erforderlichenfalls können die oben genannten Präparate Hilfssubstanzen, wie z.B.



  Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze, enthalten.



   Die Dosierung der Verbindungen kann variieren und ist abhängig von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (I) und dgl., eine durchschnittliche Einzeldosis der erfindungsgemässen Verbindung (I) von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg hat sich jedoch als wirksam bei der Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufenen Infektionserkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg und etwa 1000 mg oder noch grössere Mengen einem Patienten verabreicht werden.



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.



  Herstellung der Ausgangsverbindungen
Beispiel A   2-(2,3-Dihydro-1, 4-oxythiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure    (syn-Isomeres)  (i) Eine Lösung von 65 g Äthyl-2-chloracetyl-2-methoxyiminoacetat in 130 ml trockenem Chloroform wurde zu einer gerührten Mischung von 25 g 2-Mercaptoäthanol, 35 g Tri äthylamin und 70 ml trockenem Chloroform bei 20   "C    über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben und 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem die Lösung mit   10%der    Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1,0 eingestellt worden war, wurde die Chloroformschicht abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum bei 40   C    eingeengt, wobei man ein gelbes Öl erhielt.

  Das Öl wurde in 600 ml Toluol gelöst und dann wurden 5,5 g p-Toluolsulfonsäure zu der Toluollösung zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser entfernt wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde dreimal mit Wasser (100 ml), zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und zweimal mit Wasser (100 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt.



  Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel   Kieselgel 60  (Warenzeichen eines Produkts der Firma E.



  Merck) (1 kg) unterworfen und mit Benzol eluiert. Nachdem das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 21 g Äthyl-2-(2,3-dihydro-1,4-oxathiin-6yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form von blassgelben Kristallen erhielt, F. 64 bis 66   "C.   



      v Nujol
IR v max :1715,1650,1620cm1   
NMR   Ï      (DMSON6,    ppm): 1,25 (3H, t,   J=7Hz), 3,13    (2H, t,   J=4Hz), 3,83    (3H,   s), 4,15-4,40    (4H,   m), 5,88    (1H, s)  (ii) 24 ml einer   1n    wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 4,6 g   Äthyl-2-(2,3-dihydro-1,4-oxa-    thiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in 50 ml Methanol zugegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit   10toiger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt.

  Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 40   "C    eingeengt und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3,8 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in Form von weissen Kristallen erhielt, F. 129 bis 131   "C    (Zersetzung).



   IR v Nujol   : 2550-2600, 1725, 1650, 1620      cm-    max
NMR   8      (DMSO-d6,    ppm): 3,06 (2H, t,   J=4Hz), 3,80    (3H,   s), 4,18    (2H, t,   J=4Hz), 5,80    (1H, s)
Beispiel B 2-   (2,3-Dihyd'o-1,4-oxathiin-6-yt)-2-methoxyiminoessigsäure    (anti-lsomeres)  (i) Zu einer gerührten Lösung von 7,8 g 2-Mercaptoäthanol und 2,08 g   Äthyl-2-(2-chloracetyl)-2-methoxyiminoacetat    in 200 ml trockenem Chloroform wurde eine Lösung von 11 g Triäthylamin in 30 ml trockenem Chloroform bei 20   "C    zugegeben und 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt.



  Die dabei erhaltene Lösung wurde zweimal mit   10%der    Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydroxidlösung und danach zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum bei 40    C    eingeengt und der Rückstand wurde in 200 ml trockenem Toluol gelöst. Nach der Zugabe von 3 g p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung wurde die Lösung 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser entfernt wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Aktivkohle behandelt und dann wurden 150 ml Äthylacetat zugegeben. 

  Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bei 40    C    eingeengt, wobei man 18,5 g   Athyl-2-(2,3-dihydro-1,4-oxathün-6-yl)-2-methoxyimi-    noacetat (Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in Form eines gelben Öls erhielt.



      v y Nujol
IR v max : 2800-2900,1715,1620 cm- l     (ii) Eine Mischung von 16 g Äthyl-2-(2,3-dihydro-   1,4-oxa-      thiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetat, 160    ml Methanol und 85 ml einer   1n    wässrigen Natriumhydroxidlösung wurde 25 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung  wurde mit   10%iger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und bei 40  C im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben und die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und dann ausreichend geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert.

  Der Extrakt und die wässrige Schicht wurden miteinander vereinigt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. De Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 3,5 g 2-(2,3 Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (anti Isomeres) in Form von gelben Kristallen erhielt, F. 108 bis   110 C (Zers.).



   IR #maxNujol: 2550-2650, 1965, 1620, 1600 cm-1
NMR v (DMSOd6, ppm): 3,06 (2H, t, J = 5Hz),4,20 4,20 (2H,    t,   J=5Hz),      4,89      (3H,   s), 6,43 (1H, s)
Beispiel C 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-6-yl)-2-methoxyimimoessigsäure  (syn-lsomeres)  (i) 20,6 g Äthan-1,2-dithiol wurden mit 41,4 g Äthyl-2   chloracetyl-2-methoxyiminoacetat    auf ähnliche Weise wie in dem Beispiel A-(i) reagieren gelassen, wobei man 11 g Äthyl-2 (2,3-dihydro-1,4-dithiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetat(syn-Isomeres) in Form von weissen Kristallen erhielt, F. 65 bis 67  C.



      IR v Nujol 1725,1670 cm¯ l max   
NMR   ö      (DMSOd6,    ppm): 1,25 (3H, t,   J=7Hz), 3,25    (4H,   s), 3,80    (3H,   s), 4,30    (2H, q,   J=7Hz), 6,78    (1H, s)  (ii) 2,47 g des dabei erhaltenen Äthyl-2-(2,3-dihydro-1,4dithiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetats (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A-(ii) hydrolysiert, wobei man 2,0 g   2-(2,3-Dihydro-1 ,4-dithiin-6-yl)-2-methoxyiminoes-    sigsäure (syn-Isomeres) in Form von weissen Kristallen erhielt, F. 120 bis 122   C    (Zers.).



   IR   #maxNujol: 2500-2600, 1720, 1670, 1620    cm-1
NMR   Ï      (DMSO-d6,    ppm): 3,20 (4H,   s), 3,80    (3H,   s), 6,61    (lH,s)
Beispiel D   2-(4-Formyl-2,3-dEhydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-methoxy-    iminoessigsäure (syn-lsomeres)  (i) Zu einer gerührten Lösung von 10,0 g 2-Mercaptoäthylaminhydrochlorid in 100 ml Chloroform wurden 18,7 g Tri äthylamin und 26,2 g Äthyl-2-chloracetyl-2-methoxyiminoacetat (Reinheit   70%)    unter Eiskühlung zugegeben und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und viermal mit Diäthyläther extrahiert.

  Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und viermal mit   10 tsiger    Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Chlorwasserstoffsäureextrakt wurde zweimal mit Diäthyläther gewaschen und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt und weitere viermal mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 5,2 g Äthyl-2-(2,3-dihydro-4H-1,4thiazin-5-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.



   IR   #maxNujol:    3400 (Schulter), 1740, 1635   cm-   
NMR   ö    (CCl4, ppm): 1,36 (3H, t,   J=7Hz), 2,9-3,2    (2H,   m), 3,5-3,8    (2H,   m), 3,89    (3H,   s), 4,30    (2H, q, J=7Hz), 5,00 (1H, s)  (ii) 5,8   g Äthyl-2-(2,3-dihydro-4H-1 ,4-thiazin-5-yl)-2-    methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) wurden zu einer Mischung von 7,7 g Essigsäureanhydrid und 3,48 g Ameisensäure, die vorher 2 Stunden lang auf 50  C erwärmt worden war, unter Eiskühlung zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml gekühltem Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die Lösung dreimal mit Äthylacetat extrahiert.

  Der Extrakt wurde einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, viermal mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit 15 ml   Diisopropyläther    behandelt (verrieben). Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 5,0 g Äthyl-2    (4-formyl-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-methoxyimino-    acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 94 bis 96  C.



   IR v Nujol   :1735, 1725, 1675      cm-l    max
NMR   Ï    (CDCl3, ppm): 3,16 (3H, t,   J=7Hz), 3,95    (3H, s), 2,96-3,28 (2H,   m), 3,78M,20    (2H,   m), 4,38    (2H, q, J=7Hz), 6,15 (1H,   s), 8,62    (1H, s)  (iii) Zu einer Suspension von 4,8 g des dabei erhaltenen   Äthyl-2-(4-formyl-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-meth-    oxyiminoacetats(syn-Isomeres) in 48 ml Äthanol wurden 22,3 ml einer   1n    wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 1,25 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

  Nach der Entfernung von Äthanol aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben bis auf ein Gesamtvolumen von 100 ml und es wurde mit Diäthyläther gewaschen. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und ausgesalzen. Nachdem die Lösung mit Äthylacetat extrahiert worden war, wurde der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 15 ml Diäthyläther behandelt (verrieben) und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 3,51 g   2-(4-Formyl-2,3-dihydro-4H-1,4-      thiazin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure    (syn-Isomeres) erhielt.



     
IR v Nujol : 1710, 1610 cm- l max   
NMR   Ï    (DMSO-d6, ppm): 3,08 (2H,   m), 3,80    (2H, m), 3,83 (3H,   s), 6,40    (1H,   s), 8,47    (1H, s).

 

   Beispiel E   2- (2- Oxo-1,3-dithiol-4-yl) -2-methoxyiminoessigsäure    (syn-Isomeres und anti-lsomeres)  (i) 31,2 g Äthyl-2-chloracetyl-2-methoxyiminoacetat wurden zu einer Lösung von 31 g Natrium-o-äthylxanthogenat in 150 ml Wasser zugetropft und 1 Stunde lang bei 15   C    gerührt.



  Nach der Entfernung von Methanol aus der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand mit Benzol extrahiert, wobei man Äthyl-2-äthoxy-(thiocarbonyl)thioacetyl-2-methoxyiminoacetat erhielt.



     
Film max 1735,1700,1593 cm¯ l   
NMR   Ï    (CCl4, ppm): 1,30 (3H, t,   J=7Hz), 1,40    (3H, t, J = 7Hz), 4,12 (3H,   s), 4,25    (2H, q,   J=7Hz), 4,32    (2H,   s), 4,58    (2H, q, J=7Hz)  
Eine Mischung von 41 g des dabei erhaltenen Äthyl-2-äthoxy-(thiocarbonyl)thioacetyl-2-methoxyiminoacetats,8 ml konzentrierter Schwefelsäure und 300 ml Benzol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, während das gebildete Wasser entfernt wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.



  Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man 34,3 g Äthyl-2 (2-oxo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat erhielt. Dieses Produkt wurde einer Säulenchormatographie an Silicagel (Eluierungsmittel: Benzol) unterworfen, wobei man 13,5 g des syn Isomeren und 8,5 g des anti-Isomeren getrennt erhielt.



  syn-lsomeres    IR #maxFilm: 1735, 1710, 1650 cm-1   
NMR   #    (DMSO-d6, ppm): 1,35 (3H, t, J = 7Hz), 3,95 (3H,   s), 4,34    (2H, q,   J=7Hz), 7,63    (1H, s) anti-lsomeres
IR   #maxFilm:    1740, 1720, 1640 cm-1
NMR   8      (DMSOd6,    ppm): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,08 (3H,   s), 4,33    (2H, q,   J=7Hz), 8,00      (1H,    s)  (ii) Zu einer Lösung von 1,7 g des dabei erhaltenen Äthyl2-(2-oxo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (anti-Isomeres) in 20 ml Äthanol wurde eine Lösung von 2,2 g Natriumcarbonatdecahydrat in 10 ml Wasser zugetropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

  Nach der Entfernung von Äthanol aus der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein öliges Produkt erhielt. Das Öl wurde in einem Kühlschrank stehengelassen, wobei man 0,75 g 2-(2-Oxo-1,3dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (anti-Isomeres) erhielt.



   IR   #maxNujol:    3270, 1730, 1625 cm-1
NMR 6   (DMSO-d6,    ppm): 4,02 (3H,   s), 8,0    (1H, s)  (iii) Zu einer Lösung von 1 g Äthyl-2-(2-oxo-1,3-dithiol-4yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Äthanol wurde eine Lösung von 1,3 g Natriumcarbonatdecahydrat in 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.



  Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, wurde der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen, auf pH 2 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 0,2 g 2-(2-Oxo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.



   IR   #maxFilm:    1725, 1625 cm-1
NMR   #    (DMSO-d6, ppm): 3,93 (3H, s)
Beispiel F 2-(1,4-Benzoxathiin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres)  (i) 3,5 g 2-Mercaptophenol wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel A-(i) mit 6,2 g Äthyl-2-chloracetyl-2-methoxyiminoacetat reagieren gelassen, wobei man 1,2 g Äthyl-2-(1,4-benz- oxathiin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form von blassgelben Kristallen erhielt, F. 78 bis 80   C.   



     
IR v Nujol 3050,1725,1600 cm- l max   
NMR   8      (DMSO-d6,    ppm): 1,25 (3H, t,   J=7Hz), 3,92    (3H,   s), 4,33    (2H, q,   J=7Hz), 6,25    (1H,   s), 7,24    (4H, m)  (ii) 1,2 g des dabei erhaltenen Äthyl-2-(1,4-benzoxathiin-2   yl)-2-methoxyiminoacetat    (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A-(ii) hydrolysiert, wobei man 0,9 g   2-(1 ,4-Benzoxathiin-2-yl) -2-methoxyiminoessigsäure    (syn-Isomeres) erhielt, F. 143 bis 145   C    (Zers.).



   IR   #maxNujol: 2600-2500, 1735, 1600 cm-1   
NMR   8      (DMSO-d6,    ppm): 3,90 (3H,   s), 6,15    (1H, s), 6,8-7,2 (4H, m)
Beispiel G 2- (1, 4-Benzodithiin-2-yl) -2-methoxyiminoessigsäure   (syn-lso-    meres)  (i) 7,1 g o-Benzoldithiol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A-(i) mit 11,4 g Äthyl-2-chloracetyl-2-methoxyiminoacetat reagieren gelassen, wobei man 1,0 g Äthyl-2-(1,4-ben   zodithiin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat    (syn-Isomeres) in Form von gelben Kristallen erhielt, F. 78 bis 81  C.



      IR #maxNujol: 1725, 1620, 1600 cm-1   
NMR   8      (DMSOd6,    ppm): 1,20 (3H, t,   J=7Hz), 3,90    (3H,   s), 4,20    (2H, q,   J=7Hz), 7,03    (1H,   s), 7,2-7,5    (4H, m)  (ii) 1,0 g des dabei erhaltenen Äthyl-2-(1,4-benzodithiin-2yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A-(ii) hydrolysiert, wobei man 0,8 g 2-(1,4-Benzodithiin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.



   Film
IR   #max:    2550-2600,1735,1650,1650,1625,1600cm-1
NMR   #      (DMSO-d6,ppm):3,9(3H,s),7,00(1H,s),    7,2-7,5 (4H, m)
Beispiel H  (i) 5 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat wurden in einer Lösung von 13,8 g Trimethylsilylacetamid und 10 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml trockenem Äthylacetat gelöst und 1,5 Stunden lang bei 45    C    gerührt. Eine Lösung von 2,88 Brom in 7   ml    Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,5 g Diketen in 7 ml Methylenchlorid   bei -40     C über einen Zeitraum von 20 Minuten zugetropft und 1 Stunde lang   bei -30      C    gerührt.

  Die dabei erhaltene Lösung wurde zu der obigen Lösung von   4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-    carboxylat unter Kühlen auf - 15  C zugetropft und dann 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 50 ml Wasser zugegeben und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der   Äthylacetatextrakt    wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,15 g öliges 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

 

     
IR v Nujol :178Q1740,1630cm1 max   
NMR 6   (DMSOHl6,    ppm): 3,62 (2H, breit s), 4,37 (2H, s), 5,08   (1H,    d,   J=5Hz), 5,40    (2H,   s), 5,77-6,05      (m), 6,67    (1H, t,   J=5Hz), 7,68, 8,04    (4H, m, J=9Hz), 9,07 (1H, d,   J=8Hz)     (ii) 8,40 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(bromacetyl)acetamido]-3- cephem-4-carboxylat wurden in einer Mischung aus 150 ml Te  trahydrofuran und 30 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension wurden 50 ml Essigsäure und eine Lösung von 1,20 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser unter Eiskühlung zugegeben und es wurde 1,5 Stunden lang bei 20 bis 22  C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen und 20 Minuten lang gerührt.

  Die ausgefallene Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 3,1 g   4-Mtro-    benzyl-7-[2-(2-bromacetyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 153 bis 162  C.



   Nujol    IR v : 3250, 1780,1720, 1705, 1650,1610,1600    (Schulter), 1550, 1520   cm-   
NMR   8      (DMSOHi6,    ppm): 3,67 (2H, d,   J=4Hz), 4,63    (1,5H,   s), 4,88    (0,5H,   s), 5,18    (1H, d,   J=5Hz), 5,45    (2H, s), 5,93   (1H,    dd,   J=5Hz), 6,72    (1H, t,   J=4Hz), 7,73    (2H, d,   J=9Hz), 8,28    (2H, d,   J=9Hz), 9,38    (1H, d,   J=8Hz), 11,27    (1H,

   s)
Beispiel I  (i) 180,0 g 4-Chlor-3-oxo-2-n-propoxyiminovaleriansäure äthylester werden einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 71,6 g 2-Mercaptoäthanol in 1,8 Liter Chloroform zugegeben und hierauf werden dieser Lösung eine Lösung von 93,1 g Tri äthylamin in 200 ml Chloroform während einer Zeitspanne von 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wird während 80 Minuten bei 20  C gerührt. Die entstandene Mischung wird zweimal mit 10%iger Salzsäure, zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 178,7 g 4-(2-Hydroxyäthylthio)-3-oxo2-n-propoxyiminovaleriansäureäthylester.



   Film
IR   -    Spektrum: v max   :2980,1740,1685      cm-   
NMR-Spektrum:    8    (CDCl3), ppm): 0,99 (3H, t,   J=8,0Hz), 1,39    (3H, t,   J=7,0Hz),    1,50 bis 2,10 (2H,   m), 2,80    (2H, t,   J= 6,0Hz), 3,74    (2H,   s), 4,31    (2H, t, J=8,0Hz), 4,34 (2H, q, J=7,0Hz)  (ii) Eine Lösung von 178,0 g 4-(2-Hydroxyäthylthio)-3oxo-2-n-propoxyiminoessigsäureäthylester und 25,0 g p-Toluolsulfonsäure in 1,6 Liter Toluol wird während 30 Minuten unter Abscheidung des erzeugten Wassers bei 150  C gerührt.



  Die entstandene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und es wird 1 Liter Äthylacetat zugegeben. Die Lösung wird zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 153,4 g Gemisch des syn-Isomeren und des anti-Isomeren von 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-propoxyiminoessigsäureäthylester.



   IR-Spektrum:   #maxFilm:    2970, 2940, 2880, 1735,
1665 cm-1
NMR-Spektrum:    8    (CDCl3, ppm): 0,92 (3H, t,   J=7,0Hz), 1,35    (3H, t, J=7,8Hz), 1,27 bis 1,9 (2H,   m), 3,06    (2H,   m), 4,0    bis 4,6 (6H, m), 5,67, 6,49 (1H, s,s)  (iii) 1 g Gemisch des syn-Isomeren und des anti-Isomeren von 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-propoxyiminoessigsäureäthylester wird einem Gemisch von 10 ml Methanol und 6 ml 1-normaler wässriger Natronlauge zugegeben und die Lösung wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Das Methanol wird von der entstandenen Lösung im Vakuum abdestilliert, 15 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 15 ml Äthylacetat werden dem Rückstand zuge geben und das Gemisch wird energisch geschüttelt. Die wässrige
Schicht wird abgetrennt, mit 10%iger Salzsäure auf einen pH von 1,0 eingestellt und mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch (1:1) von n-Hexan und Diäthyläther verrieben.



   Der ausgeschiedene kristallisierte Stoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt und mit demselben Gemisch von n-Hexan und Di  äthyläther gewaschen. Man erhält 0,30 g syn-Isomer der 2-(2,3 Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-propoxyiminoessigsäure.



   IR-Spektrum:   #Film/max:    1740 cm-1
NMR-Spektrum:    8      (DMSO-d6,    ppm): 0,86 (3H, t, J=7,5Hz), 1,59 (2H, m),
3,07 (2H, t,   J=4,0Hz), 3,98    (2H, t,   J=7,0Hz), 4,28    (2H, t,    J=4,0Hz), 5,80    (1H, s)
Beispiel J  (i) 255,0 g 4-Chlor-3-oxo2-n-hexyloxyiminovaleriansäure    äthylester, 86,1    g 2-Mercaptoäthanol, 11,13 g Triäthylamin und
2,8 Liter Chloroform werden so behandelt, wie in Beispiel I (i) beschrieben wurde, und während 3¸ Stunden bei Raumtempe ratur gerührt. Die entstandene Lösung wird nach derselben Ar beitsweise wie in Beispiel I (i) behandelt und man erhält dabei
290,5 g 4-(2-Hydroxyäthylthio)-3-oxo-2-n-hexyloxyiminovale riansäureäthylester.



   Film
IR-Spektrum: v max   : 2930, 1740,    1680   cm-t   
NMR-Spektrum:    8      (CDCl3,    ppm): 0,70 bis 2,07 (14H, m), 2,53 bis 3,07 (4H,    m), 3,70    (2H,   m), 4,22    (2H, t,   J=8Hz), 4,38    (2H, q, J=7Hz)  (ii) 300 g 4-(2-Hydroxyäthylthio)-3-oxo-2-n-hexyloxyimi novaleriansäureäthylester, 42,0 g p-Toluolsulfonsäure und 2,5
Liter Toluol werden nach derselben Arbeitsweise wie in Bei spiel I (ii) behandelt und während 1¸ Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wird nach dersel ben Weise wie im Beispiel I   (ü)    behandelt und man erhält dabei
186,8 g eines Gemisches der syn- und anti-Isomere von 2-(2,3
Dihydro- 1 ,4-oxathiin-6-yl)-2-n-hexyloxyiminoessigsäureäthyl ester.



   Film
IR-Spektrum: v max   : 2930, 1735, 1665      cm-   
NMR-Spektrum:    8    (CDCl3, ppm): 0,67 bis 2,00 (14H,   m), 3,10    (2H, m),
3,93 bis 4,63 (6H,   m), 5,63,6,47      (1H,    s,s)  (iii) 186,8 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-hexyl oxyiminoessigsäureäthylester (Gemisch der syn- und anti-Iso    mere), 472    ml 1-normaler wässriger Natronlauge und 1,8 Liter Methanol werden während 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und der unlösliche Stoff wird durch Abfiltrieren entfernt. 

  Das Filtrat wird während 43 Stunden bei Raumtempera tur gerührt und hierauf nach derselben Arbeitsweise wie in Bei spiel I   (iü)    behandelt; man erhält 43 g syn-Isomeres der 2-(2,3
Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-hexyloxyiminoessigsäure.



   IR-Spektrum:   X max    :1735   cm-   
NMR-Spektrum:    8    (DMSO-d6, ppm): 0,67 bis 2,13   (liH,      m), 3,10    (2H, m), 4,00 bis 4,60 (4H,   m), 5,80    (1H, s)
Beispiel K  (i) Eine Lösung von 50 g 4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxova leriansäureäthylester in 100 ml Chloroform wird tropfenweise einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 20,5 g 2-Mercap  toäthanol und 26,6 g Triäthylamin in 100 ml Chloroform bei Raumtemperatur und während einer Zeitspanne von   1'/2    Stunden zugegeben und das Gemisch wird während 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt.

  Von der entstandenen Lösung wird das Chloroform im Vakuum entfernt, dem Rückstand werden 600 ml Wasser und 600 ml Äthylacetat zugegeben und das Gemisch mittels konzentrierter Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt.



  Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum eingeengt; man erhält 38,8 g 4-(2-Hydroxyäthylthio)2-hydroxyimino-3 -oxovaleriansäureäthylester.



   Film    IR-Spektrum: #max: 3450, 2980, 2930, 1730 cm-1.   



   NMR-Spektrum:    Ï    (CDCl3, ppm): 1,37 (3H,   t), 2,83    (2H,   m), 3,67    bis 4,0 (4H,   m), 4,42    (2H, q)  (ii) 3,98 g Kaliumjodid werden einer Lösung von 2,90 g Allylbromid in 45 ml Aceton zugegeben und die Lösung wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und hierauf durch Filtrieren vom unlöslichen Stoff befreit.



   Das Filtrat wird einer Suspension von 4,70 g 4-(2-Hydroxyäthylthio)-2-hydroxyimino-3-oxovaleriansäureäthylester und 4,15 g Kaliumcarbonat in 40 ml Aceton zugegeben und die Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Der unlösliche Stoff wird durch Abfiltrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand werden 35 ml Diäthyläther und 50 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird energisch geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 4,30 g 2-Allyloxyimino-4-(2-hydroxyäthylthio)-3 -oxovaleriansäureäthylester in Form eines Öls.



   IR-Spektrum:   #maxFilm:   3460, 2980, 2860, 1730,
1680 cm-1    NMR-Spektrum:       Ï      (CDCl3,    ppm): 1,36 (3H,   t), 2,76    (2H,   m), 3,68    (2H, m), 4,10 bis 4,67 (4H,   m), 4,75    (2H,   m), 5,32    (2H,   m), 5,96    (1H, m)  (iii) 0,40 g p-Toluolsulfonsäure werden einer Lösung von 4,30 g 2-Allyloxyimino-4-(2-hydroxyäthylthio) -3 -oxovaleriansäureäthylester in 43 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wird während 20 Minuten am Rückfluss unter Abscheidung des erzeugten Wassers zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 10 ml Äthylacetat der entstandenen Lösung zugegeben und das Gemisch wird zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen.



  Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt; man erhält 3,3 g öligen Rückstand. Der Rückstand wird auf einer Säule von Silicagel unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird im Vakuum eingeengt; man erhält 2,92 g   2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-    allyloxyiminoessigsäureäthylester.



     
Film
IR-Spektrum: v max : 3060, 2980, 2940,2880,
1730cm1   
NMR-Spektrum:    Ï    (CDCl3, ppm): 1,33 (3H,   t), 3,07    (2H,   m), 4,17    bis 4,50 (4H,   m), 4,67    (2H,   m), 5,30    (2H,   m), 5,67    (1H,   s), 6,60    (1H, m).



   (iv) 1,22 ml 1-normale wässrige Natronlauge werden einer Lösung von 0,90 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-allyl- oxyiminoessigsäureäthylester in 9 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wird während 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird von der Lösung abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 7,0 eingestellt, mit 20 ml Äthylacetat gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 1,5 eingestellt und mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 50   ml    Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

  Der Rückstand wird aus einem Gemisch   (1:1:1) von    Diisopropyläther, Diäthyläther und n-Hexan umkristallisiert; man erhält 0,50 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloxyiminoessigsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp.



  119 bis 121   C.   



     
IR-Spektrum: v Nujol : 3060,1730 cm- max   
NMR-Spektrum:    (CDCl3,    ppm): 3,05 (2H,   m), 4,40    (2H,   m), 4,68    (2H, m), 5,30 (2H,   m), 5,83    (1H, s), 6,02 (1H, m).



   Beispiel L 2-   (2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloxyiminoessigsäure    (syn-lsomeres)
2,0 g 2-Mercaptoäthanol und 5,8 g Äthyl-2-(2-chloracetyl)2-allyloxyiminoacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A(i) und   A(ü)    miteinander reagieren gelassen, wobei man 0,6 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt,   IR:      v    max :

   1720 cm-1
Beispiel I   7-[2- (2,3-Dihydro-1,4-oxathEin-6-yl)-2-methoxyiminoacetami-    do]cephalosporansäure (syn-Isomeres)
820 mg   Phsophorylchlorid    wurden zu einer Lösung von 400 mg trockenem N,N-Dimethylformamid in 1,5 ml trockenem Äthylacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 5  C zugegeben und 30 Minuten lang bei 5 bis 10  C gerührt zur Herstellung eines Vilsmeier-Reagens. Zu der Lösung wurden auf einmal 1 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) und 8 ml trockenes Äthylacetat   bei -10     C zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -    C    gerührt zur Herstellung der Säurechloridlösung.



  Andererseits wurde eine Mischung aus 1,4 g 7-Aminocephalosporansäure, 5,4 g Trimethylsilylacetamid und 50 ml trockenem Äthylacetat gerührt zur Herstellung einer Lösung. Die obige Säurechloridlösung wurde auf   einmal bei - 15      C    zu der Lösung zugegeben und 2 Stunden lang bei - 10   C    gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 30 ml Wasser zugegeben und ausreichend geschüttelt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Nachdem 30 ml Wasser der organischen Schicht zugesetzt worden waren, wurde die Lösung mit Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde durch Einführung von Stickstoffgas entfernt.

  Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,7 g 7-[2   (2,3-Dihydro-1 ,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-    cephalosporansäure (syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Pulvers erhielt, F. 175 bis 177    C    (Zers.).

 

     
IR #maxNujol # 3300, 2500-2600, 1775, 1740, 1720,
1645 cm-1   
NMR   #      (DMSON6,    ppm): 2,10 (3H,   s), 3,10    (2H, breit s), 3,55 (2H, AB-q,   J= 18Hz), 3,85    (3H,   s), 4,20    (2H, breit s), 4,85 (2H, AB-q, J = 13Hz), 5,15 (1H,   d,J=5Hz), 5,65-5,76    (2H,   m), 9,60    (1H, d,   J=8Hz)   
Beispiel 2 7-[2(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)  
0,508 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 0,82 g   7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure reagieren gelassen,

   wobei man 0,85 g der obengenannten Verbindung in Form eines blassgelben Pulvers erhielt, F. 175 bis 180   C    (Zers.).



     
IR #Nujol/max: 3450, 3350, 3300, 260, 1765, 1720,
1660 cm-1   
NMR   #      (DMSOd6,    ppm): 3,06 (2H, breit   s), 3,62    (2H, AB-q,   J= 18Hz), 3,80    (3H,   s), 4,26    (2H, breit   s), 4,76    (2H, AB-q,   J=13Hz),      5,13    (1H, d, J = 5Hz), 5,68 (1H, dd, J= 5Hz, 8Hz), 5,76 (1H,   s), 6,56    (2H, s),9,60 (1H, d,

   J = 8Hz)
Beispiel 3 7-[2-(2,3-dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I g 2-(2,3-Dihydro-1 ,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,8 g   7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-    3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 2,3 g der obengenannten Verbindung als blassgelbes Pulver erhielt, F.



  160 bis 165  C (Zers.).



     
JR v Nujol
3300, 2600, 1785, 1730, 1670 cm-1   
NMR   #    (DMSO-d6, ppm): 3,10 (2H, breit   s), 3,78    (2H,   ABq,      J=18Hz),      3,82    (3H, s), 4,15 (2H, breit   s),   4,48 (2H, AB-q, J = 13Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,65-5,76 (2H, m).



  9,53 (1H,   s), 9,65    (1H, d, J = 8Hz)
Beispiel 4
7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-lsomeres)
1 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 2 g 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 2,2 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blassgelben Pulvers erhielt, F. 160 bis 165  C (Zers.).



      IR #Nujol/max: 3300, 2500-2600, 1780, 1720, 1675,   
1620 cm-1
NMR   #    (DMSO-d6, ppm): 2,70 (3H,   s), 3,05    (2H, breit s), 3,70 (2H, AB-q, J = 18 Hz), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, breits), 4,30 (2H,AB-q, J = 13Hz), 5,15 (1H,d, J = 5Hz),5,68 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,75 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 8Hz)
BeispielS 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-lsomeres)
1 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 2 g   7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiome-    thyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 2,0 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blassgelben Pulvers erhielt, F.

   145 bis 150   C    (Zers.).



      IR #Nujol/max: 3300, 2600-2550, 1785, 1730, 1680 cm-1   
NMR   #    (DMSO-d6, ppm): 3,04 (2H, breit   s), 3,68    (2H,   ABq,      J=18Hz),      3,76    (3H, s), 3,90 (3H,   s), 4,28    (4H,   m), 5,06      (1H,    d, J = 4Hz), 5,6-5,75 (2H,   m), 9,56    (1H, d, J = 8Hz)
Beispiel 6   7-[2- (2,3-Dihydro-l,

   4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetami-    do]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (anti-lsomeres)
1 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (anti-Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 2 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiome- thyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 1,8 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blassgelben Pulvers erhielt, F. 144 bis 148  C (Zers.).



   IR   #Nujol/max: 3300, 2600, 1780,    1720, 1675, 1625 cm-1
NMR   8      (DMSOd6,    ppm): 3,06 (2H, breit   s), 3,70    (2H, AB-q,   J=18Hz),      3,90    (3H, s), 3,96 (3H,   s), 4,20    (2H, breit s), 4,32 (2H, AB-q, J = 13Hz), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,72 (1H, s), 9,28 (1H, d, J = 8Hz)
Beispiel 7   7-[2- (2,3-Dihydro-1,4-dithEin-S-yl)-2-methoxyiminoacetam- do]-3-(i,3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4    carbonsäure (syn-lsomeres)
1,1 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,7 g   7-Amino-3-(1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4    carbonsäure reagieren gelassen,

   wobei man 2 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blassgelben Pulvers erhielt, F. 192 bis 194   C    (Zers.).



     
IR v Nujol : 3300, 2600-2550, 1780, 1725, 1675 cm- max   
NMR   8    (DMSO-d6, ppm): 3,22 (4H, breit   s), 3,65    (2H, AB-q, J = 18Hz), 3,84 (3H, s), 4,48 (2H, AB-q, J = 13Hz), 5,16 (1H, d, J = 5Hz), 5,76 (1H, d, d, J = 5Hz), 8Hz), 6,62 (1H,   s), 9,56    (1H,   s), 9,76    (1H, d, J= 8Hz)
Beispiel 8
7-[2-(4-Formyl-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure (syn-lsomeres)
2,3 g 2-(4-Formyl-(2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2methoxyiminoessigsäure) (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 3,3 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 2,5 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blassgelben Pulvers erhielt, F.

   150 bis 155  C (Zers.).



     
IR #maxNujol: 3300, 2600-2550, 1785, 1725, 1690,
1675 cm-1   
NMR   8      (DMSOd6,    ppm): 3,10   (2H, breit      s), 3,70    (2H, AB-q,   J=18Hz),      3,78    (3H, s), 3,85 (2H, breit   s), 3,90    (3H, s), 4,30 (2H, AB-q, J = 13Hz), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, d,d, J = 5 Hz), 8Hz), 6,25 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,63 (1H, 

   d,   J=8Hz)   
Beispiel 9
7-[2-(2-Oxo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3  (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure  (syn-lsomeres)
0,2 g 2-(2-Oxo-1 ,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure  (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit
1,2 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem4-carbonsäure reagieren gelassen und in Diisopropyläther kristallisiert, wobei man 0,15 g der oben angegebenen Verbindung erhielt, F. 80 bis 90  C (Zers.).



   IR   #maxNujol:    1780, 1710, 1640 cm-1  
NMR   #      (Acetond6,    ppm): 3,85 (2H, breit   s),    3,98 (3H, s), 4,59 (2H, AB-q,   J=    14Hz),   5,29    (1H, d,   3=5Hz),   5,97 (1H, d,   J=5Hz),    7,45   (1H,      s),   9,42   (1H,    s)
Beispiel 10
7-[2-(2-oxo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3  (1,3,4-thiadiazol-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure  (anti-Isomeres)
0,7 g 2-(2-Oxo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (anti-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,06 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-ce phem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 0,85 g der oben angegebenen Verbindung erhielt.



     IR    v max : 1780, 1710, 1670, 1640 cm-1
NMR   #      (DMSO-d6,    ppm): 3,72 (2H, breit   s),    4,05 (3H, s),   4,46 (2H, AB-q, J = 14Hz), 5,17 (1H, d, J=6Hz), 5,72 (1H,    dd, J = 8Hz, 6Hz) 7,98 (1H, s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz), 9,52 (1H, s)
Beispiel 11 7-[2-(1,4-Benzoxathiin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3 (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
0,85 g 2-(1,4-Benzoxathiin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,09 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-ce- phem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 1,50 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines gelben Pulvers erhielt, F. 157 bis 161  C (Zers.).



     
IR #maxNujol: 3350, 2600-2500, 1780, 1720, 1670,
1625 cm-1   
NMR   #    (DMSO-d6, ppm): 3,75 (2H,   AB,    J = 18Hz), 3,90 (3H, s), 4,55 (2H, AB-q, J = 13Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,05 (1H,   s),    6,8-7,15 (4H, m), 9,60 (1H,   s),    9,78 (1H, d, J = 8Hz)
Beispiel 12   7-J2- (1,4-Benzodithiin-2-yl)-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidol-    3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomeres)
0,75 g 2-(1,4-Benzodithiin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-co- phem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 0,7 g der obengenannten Verbindung in Form eines gelben Pulvers erhielt, F.

   142 bis 147  C (Zers.).



     
IR v Nujol 3300,2600,1775,1720,1665,1620,
IR #max # 3300, 2000, 1775, 1720, 1000, 1020,
1600 cm-1   
NMR   #    (DMSO-d6, ppm): 3,68 (2H, AB-q, J = 18Hz), 3,90 (3H, s), 5,40 (2H, AB-q, J = 13Hz), 5,16 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,84 (1H,   s),    7,2-7,4 (4H,   m), 9,50    (1H,   s),    9,76 (1H, d, J= 8Hz)
Beispiel 13    7-[2- (2,3-Dihydro-I, 4-dithiin-5-yl) -2-methoxyiminoacetami- do]-3-(1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-    carbonsäure (syn-lsomeres)
1,2 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,65 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio- methyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen,

   wobei man 2,1 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blass gelblich-weissen Pulvers erhielt.



      IR #maxNujol # 3300, 2600-2500, 1790, 1730, 1680,
1630 cm-1   
NMR   ö    (DMSO-d6, ppm): 3,25 (4H,   s), 3,72    (2H, ABS,   J=18Hz),      3,85      (3H,   s), 3,95 (3H,   s),    4,38 (2H, AB-q, J = 13Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,78 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,63   (1H,      s), 9,77    (1H, d, J = 9Hz)
Beispiel 14 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomeres)
Das Vilsmeier-Reagens wurde aus 0,44 g trockenem N,N Dimethylformamid, 2 ml Äthylacetat und 0,92 g Phosphorylchlorid auf übliche Weise hergestellt.

  Zu den Vilsmeier-Reagens wurden 10 ml Äthylacetat und 1,2 g 2-(2,3-Dihydro-1,4dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben zur Herstellung der Säurechloridlösung. Andererseits wurden 1,07 g 7-Amino-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 4,5 g Trimethylsilylacetamid und 20 ml Äthylacetat miteinander gemischt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf - 15  C abgekühlt und die oben erhaltene Säurechloridlösung wurde auf einmal unter Rühren zugegeben und dann wurde die Lösung 1 Stunde lang bei - 10    C    gerührt.



  Nach der Zugabe von 60 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die organische Schicht abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurden 150 ml Wasser zugegeben und dann wurde sie mit Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und die organische Schicht wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 1,45 g 7-[2 (2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetarnido]-2methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Pulvers erhielt.



      IR #maxNujol # 3300, 2500-2600, 1790, 1735, 1670,
1635 cm-1   
NMR   8      (DMSO-d6,    ppm): 1,43 (3H, d, J = 7Hz), 3,18 (4H,   s), 3,7-3,8    (4H,   m), 5,10      (1H,    d, J = 5Hz), 5,79   (1H,    dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50   (1H,    d, J = 6Hz), 6,55   (1H,    s), 9,65   (1H,    d, J= 8Hz)
Beispiel 15 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetami   do]-3-cephem-4-carbonsäure    (syn-Isomeres)  (i) Das Vilsmeier-Reagens wurde auf übliche Weise hergestellt aus 440 mg trockenem N,N-Dimethylformamid, 2,0 ml trockenem Äthylacetat und 920 mg Phosphorylchlorid.

   10 ml trockenes Äthylacetat und 1,2 g   2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiln-5-    yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden zu dem Vilsmeier-Reagens zugegeben zur Herstellung einer Säurechlo   ridlösung.    Andererseits wurden 1,68 g 4-Nitrobenzyl-7-amino3-cephem-4-carbonsäure, 4,6 mg Trimethylsilylacetamid und 20 ml trockenes Äthylacetat miteinander gemischt und 1,5 Stunden lang bei 40 bis 50  C gerührt. Nachdem die Lösung auf  - 15  C abgekühlt worden war, wurde die oben erhaltene Säurechloridlösung auf einmal unter Rühren zu der Lösung zugegeben und 1 Stunde lang   bei -10     C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 60 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang unterhalb 10    C    gerührt. 

  Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,1 g 4-Nitrobenzyl-7-[2     (2,3-dihydro-l ,4-dithiin-5 -yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-    cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines gelben Pulvers erhielt.  



      IR v Nujol 3350,1785,1700, 1690, 1635, 1610, 1530, max 1350 cm   
NMR   #      (DMSO-d6,    ppm): 3,20 (4H,   s), 3,53    (2H, d,   J=4Hz),      3,90      (3H,   s), 5,16 (1H,   d, J=    5Hz),5,35 5,35   (2H,    s), 5,68   (1H,    dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,48   (1H,      s), 6,58      (1H,    d, J = 5Hz), 7,58 (2H, d,   J=9Hz), 8,23    (2H, d, J = 9Hz),

   9,60   (1H,    d,   J=8Hz)     (ii) 0,8 g Palladium-Kohle wurden zu einer Mischung von 2,0   g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2,3-dihydro- 1 ,4-dithiin-5-yl)-2-    methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isome   res), 20    ml Methanol, 40 ml Tetrahydrofuran, 0,3 ml Essigsäure und 3 ml Wasser zugegeben und unter Normaldruck bei Raumtemperatur 4 Stunden lang einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators aus der dabei erhaltenen Mischung wurde das Filtrat bei 40    C    im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Äthylacetat zugegeben und die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 bis 7,0 eingestellt, 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert.

  Das unlösliche Produkt wurde mit 10 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt. Die Lösung wurde mit 0,1 g Aktivkohle 5 Minuten lang behandelt und dass im Vakuum filtriert. Das Filtrat wurde mit Diäthyl äther gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit   10 %iger    Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt und zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert.



  Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf 40   C    eingeengt und der Rückstand wurde in 30 ml Diäthyl äther kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,9   g 7-[2-(2,3-Dihydro-1 ,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacet-    amido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Pulvers erhielt.



     
IR #maxNujol: 3300, 2500-2600, 1790, 1735, 1660,
1640 cm-1   
NMR   #      (DMSOd6,    ppm): 3,16 (4H,   s), 3,58    (2H, d, J = 4Hz), 3,77 (3H,   s), 5,09      (1H,    d, J = 5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,43 (1H, d,   1=5Hz), 6,54    (1H,   s), 9,60    (1H, d,   J= 8Hz)   
Beispiel 16 7-[2-(2,3-Dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-hydroxyiminoacet   amido]-3-cephem-4-carbonsäure    (syn-lsomeres)  (i) Eine Suspension von 0,25 g 2-Aminoäthanthiolhydrochlorid in 1 ml Wasser und 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt.

  Die Lösung wurde zu einer Suspension von 1,05   g 4-Nitrobenzyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxo-4-brombutyr-    amido)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dass im Vakuum eingeengt.



  Zu dem Rückstand wurde Diäthyläther zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,5 g    4-Nitrobenzyl-7-[2-(2,3-dihydro-4H-thiazin-5-yl)-2-hydroxy-    iminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.



     
IR #maxNujol: 3350-3200, 1780, 1730, 1670, 1630, 1605,
1520 cm-1   
NMR   #      (DMSO=l6,    ppm): 2,93 (2H,   m), 3,83-3,30    (4H,   m), 5,03    (1H,   s), 5,18    (1H, d, J = 5Hz), 5,47 (2H, breit   s), 5,88    (1H, d, J = 5Hz), 6,70 (1H, t, J = 5Hz), 7,75 (1H, d,   J=9Hz),    8,30 (1H, d, J= 9Hz)  (ii) 0,5 g des dabei erhaltenen 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2,3-dihydro-4H-thiazin-5 -yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in einer Mischung aus 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 0,3 g 10%ige Palladium-Kohle zugegeben und unter Normaldruck bei Raumtemperatur einer katalytischen Reduktion unterworfen.

  Der Katalysator wurde aus der dabei erhaltenen Mischung abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Nachdem Wasser und Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben worden waren wurde die Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarnatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und die wässrige Lösung wurde abgetrennt. Die wässrige Lösung wurde auf pH 5,5 eingestellt und mit Äthylacetat und Methylenchlorid gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt. Die Lösung wurde auf pH 3,3 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz  Diaion HP-20  (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd. (30 ml)) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit   40%igem    wässrigem Aceton eluiert.

  Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 90 mg   7-[2-(2,3-Dihydro-4H-1,4-thia-       zin-5-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3 -cephem-4-carbonsäure    (syn-Isomeres) erhielt.



     
IR v Nujol : 3400-3200,1750, 1650, 1590 cm max   
NMR   #   (DMSO-d6, ppm): 2,90 (2H,   m), 3,80-3,30    (4H,   m), 5,00    (2H,   m), 5,63      (1H,      m), 6,3    (1H, m)
Beispiel 17 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomeres)
1,15 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,07 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 0,8 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blassgelben Pulvers erhielt.



     
IR #maxNujol # 3300, 2500-2600, 1785, 1720, 1660, 1640,
1620 cm-1   
NMR   #   (DMSO-d6, ppm): 2,00 (3H,   s), 3,17    (4H,   s), 3,43    (2H,   ABffl,    J = 12Hz), 3,75 (3H,   s), 5,10      (1H,    d, J = 5Hz), 5,65   (1H,    dd,   1=5Hz, 8Hz), 6,62      (1H,    s), 9,70   (1H,    d,   J=8Hz)   
Beispiel 18
7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)  (i) Aus 1,25 g trockenem N,N-Dimethylformamid, 2,61 g Phosphorylchlorid und 6 ml trockenem Äthylacetat wurde auf übliche Weise das Vilsmeier-Reagens hergestellt. 

  Zu der Lösung wurden 20 ml Äthylacetat zugegeben und dann wurden 3,0 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) auf   einmal bei - 10     C zu der Lösung zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt zur Herstellung einer Säurechloridlösung. Andererseits wurde eine Mischung von 4,51 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, 14,2 g Trimethylsilylacetamid und 180 ml Äthylacetat 1 Stunde lang bei 45  C gerührt. Die oben erhaltene Säurechloridlösung wurde auf   einmal bei - 15     C zu der Lösung zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 100 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt.

  Die organische Lösung wurde mit 60 ml einer gesättigten wässrigen   Natriumbicarbonatlösung und danach mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2,(2,3-dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.



   IR   #maxNujol: 3280, 1770, 1730, 1650 cm-1   
NMR   ö    (DMSO-d6, ppm): 3,08 (2H, breit   s), 3,64    (2H, AB-q,   J=18Hz),      3,80      (3H,   s), 4,27 (2H, breit   s),    5,12 (1H, d,   J=8Hz),5,40    (2H,   s), 5,76      (1H,      s), 5,80      (1H,    dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,65 (1H, t, J = 4Hz), 7,70 (2H, d,   J=9Hz),8,22    (2H, d, J = 9Hz).

   9,40 (1H, d, J = 8Hz)  (ii) 3,30 g des oben erhaltenen   4-Nitrobenzyl-7-2-(2,3-di-      hydro-1 ,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-    phem-4-carboxylats (syn-Isomeres) wurden in einer Mischung aus 150 ml Tetrahydrofuran, 70 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1 ml Essigsäure suspendiert. Zu der Lösung wurden 2,3 g 10% Palladium-Kohle zugegeben und bei Raumtemperatur 45 Minuten lang katalytisch hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators aus der dabei erhaltenen Lösung wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Wasser und eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und sie wurde auf pH 7,0 eingestellt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat mit 60 ml Äthylacetat und 20 ml Methylenchlorid gewaschen und dann wurde das organische Lösungsmittel durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt.

  Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,55 g 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetami   dol-3-cephem-4-carbonsäure    (syn-Isomeres) erhielt.



   IR   #maxNujol:    3225, 1770, 1660 cm-1
NMR   #      (DMSO-d6,    ppm): 3,07 (2H, breit   s), 3,57    (2H, AB-q, J = 18Hz), 3,78 (3H, s), 4,27 (2H, breits), 5,06 (1H, d,   1=5Hz), 5,71    (1H,   s), 5,72      (iM,    dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,45 (1H, t, J = 4Hz), 9,58 (1H, d, J = 8Hz)
Beispiel 19 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetami   do]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure    (syn-lsomeres)  (i) Aus 0,4 g N,N-Dimethylformamid und 0,86 g Phosphorylchlorid wurde auf übliche Weise das Vilsmeier-Reagens hergestellt und in 20 ml trockenem Äthylacetat suspendiert.

  Zu der Suspension wurden bei -5   C    1,0 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt zur Herstellung einer Säurechloridlösung. Andererseits wurden 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid in einer Lösung von 5,2 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml Äthylacetat gelöst. Die oben erhaltene Säurechloridlösung wurde   bei -30      0C zu    der Lösung zugegeben und 2 Stunden lang   bei -20    bis - 10   C    gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde   bei -20     C Wasser zugegeben und es wurde mit 160 ml Äthylacetat extrahiert.

  Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,6 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2,3dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetymido]-3chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.



      IR v Nujol 3250,1775,1730,1655,1610,1590, max 1525 cm1   
NMR 6   (DMSO-d6,    ppm): 3,10   (2H,      breit    3,83 (3H, s), 3,93 (2H, breit   s), 4,28    (2H, breit   s), 5,32      (1H,    d,   J=5Hz),    5,48 (2H,   s), 5,75      (1H,      s), 5,85    (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,73   (1H,    d,   J=9Hz),      8,27      d,    d,   1=9Hz),   9,73   (1H,    d,

   J= 8Hz)  (ii) 2,5 g des so hergestellten 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2,3-dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor3-cephem-4-carboxylats (syn-Isomeres) wurden in einer Mischung aus 40 ml Tetrahydrofuran und 40   ml    Methanol gelöst.



  Zu der Lösung wurden 1,2 g 10% Palladium-Kohle zugegeben und bei Normaldruck und Raumtemperatur 4 Stunden lang katalytisch hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators aus der dabei erhaltenen Lösung wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und die wässrige Lösung wurde abgetrennt. Nachdem Äthylacetat der wässrigen Lösung zugefügt worden war, wurde die Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt.

  Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden abfiltriert, wobei man 1,3   g 7-[2-(2,3-Dihydro-1 ,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyimi-    noacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.



      IR #maxNujol: 3260, 1760, 1720, 1655, 1620, 1580,
1530 cm-1   
NMR   8      (DMSO-d6,    ppm): 3,10 (2H, breit   s), 3,85    (3H, s), 3,87 (2H, breit   s), 4,33    (2H, breit   s), 5,27      (1H,    d, J = 5Hz), 5,77 1H,   s), 5,78      (1H,    dd, J = 5Hz, 8Hz),

   9,7   (1H,    d,   J=8Hz)   
Beispiel 20 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomeres)
2,29 g   7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyimi-    noacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) und 0,84 g Natriumbicarbonat wurden in einer Mischung aus 30 ml Aceton und 38 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 0,65 g 1,3,4 Thiadiazol-2-thiol zugegeben und sie wurde 4 Stunden lang bei 60 bis 65    C    gerührt, wobei während dieser Zeit mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung der pH-Wert bei 6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und zu dem Rückstand wurde unter Kühlen Wasser zugegeben.

  Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Zu dem Extrakt wurde Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde der pH Wert auf 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Methylenchlorid gewaschen, und das organische Lösungsmittel wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,88 g 7-[2 (2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Die IR- und NMR-Spektren der Verbindung waren identisch mit denjenigen der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung.

 

   Beispiel 21   7-[2- (2,3-Dihydro- 1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetami-    do]-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomeres)  
0,92 g Phosphorylchlorid werden einer unter Rühren und bei einer Temperatur   von -5    bis 10  C gehaltenen Lösung von 0,44 g N,N-Dimethylformamid in 2   ml    Äthylacetat während einer Zeitspanne von 2 Minuten zugegeben. Der Lösung werden 20 ml Äthylacetat und 1,0 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro
1 ,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure zugegeben und das Gemisch wird während 20 Minuten bei derselben Temperatur unter Bildung einer Lösung der aktivierten Säure gerührt.



  Andererseits werden 4,6 g Trimethylsilylacetamid einer Lösung von 1,57 g 7-Amino-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure in 20 ml Äthylacetat zugegeben und das Gemisch wird während 30 Minuten bei 40 C gerührt. Dieser Lösung wird die Lösung der aktivierten Säure bei - 15 C auf einmal zugegeben und das Gemisch wird während 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Der entstandenen Lösung werden 30   ml    Wasser zugegeben, es wird während 5 Minuten gerührt und hierauf die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml Äthylacetat extrahiert und dieser Extrakt wird mit der Äthylacetatschicht vereinigt. Der Äthylacetatlösung werden 30 ml Wasser zugegeben und der pH wird unterhalb 5  C auf einen Wert von 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2,7 eingestellt.

  Der ausgeschiedene Feststoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet; man erhält 1,2 g der im Titel genannten Verbindung.



     
IR-Spektrum: #maxNujol: 3300, 3150, 1780, 1710, max 1670 cm  -1   
NMR-Spektrum:    #      (DMSOHi6,    ppm): 3,17 (2H,   m), 3,75    (2H, breites s), 3,83 (3H,   s), 4,0    (2H, q,   J= 13Hz), 4,33    (2H,   m), 5,17    (1H, d, J = 5Hz), 5,67   (1H,    dd,   J=9Hz,    5Hz), 5,80 (1H,   s), 7,99      (1H,      s), 9,67      (1H,    d,

   J= 9Hz)  < 
Beispiel 22   7-[2-    (2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-propoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-lsomer(syn-lsomeres)
1,55 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)- 2-n-propoxyiminoessigsäure, 0,56 ml trockenes N,N-Dimethylformamid, 2,1 ml trockenes Äthylacetat und 0,66 ml Phosphorylchlorid werden nach bekannter Weise unter Bildung einer Lösung der aktivierten Säure behandelt. Andererseits werden 2 g   7-Amino-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure und 5,6 g Trimethylsilylacetamid zu 40 ml trockenem Äthylacetat gegeben und während 1 Stunde bei 40   C    gerührt.

  Dieser Lösung wird die Lösung der aktivierten Säure bei - 15  C zugegeben und das Gemisch wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von - 10   bis -20     C gerührt.



  Der entstandenen Lösung werden 50 ml Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt. Der Äthylacetatschicht werden 30 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert wird auf 7,5 mittels Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10 %iger Salzsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt. Der ausgeschiedene feste Stoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 2,75 g der im Titel genannten Verbindung.



      Nujol   
IR-Spektrum:   #max: 3300, 1783, 1730, 1680 cm-1   
NMR-Spektrum:
6   (DMSO-d6,    ppm): 0,86 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,25 bis 1,85 (2H,   m), 3,08    (2H,   m), 3,68    (2H,   m), 3,95    (2H, t,   J=6,2Hz),    4,29 (4H,   m), 5,09      (1H,    d, J = 5Hz), 6,72   (1H,    s), 6,72 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 10,18 (1H, d, J = 8,0Hz)
Beispiel 23   7-[2- (2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl) -2-n-propoxyiminoacet-    amino]-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-lsomeres)
1,6 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)2-n-propoxyiminoessigsäure,

   0,56 ml trockenes N,N-Dimethyl   formamid,22,3    ml trockenes Äthylacetat und 0,69 ml Phosphorylchlorid werden nach derselben Weise wie in Beispiel 14 und unter Bildung einer Lösung der aktivierten Säure behandelt.



  Andereseits werden 2,0 g 7-Amino-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 5,9 g Trimethylsilylacetamid zu 40 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und das Gemisch wird während 1 Stunde bei 40    C    gerührt. Dieser Lösung wird die Lösung der aktivierten Säure bei - 15  C gegeben und das Gemisch wird während 50 Minuten bei - 10 bis   -20     C gerührt. Der entstandenen Lösung werden 30 ml Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt. Der Äthylacetatschicht werden 30 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Lösung wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Salzsäure auf einen pH von 2,7 eingestellt.

  Der ausgeschiedene feste Stoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt wird zu 100 ml Diäthyläther gegeben und gerührt. Der ausgeschiedene Feststoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt und mit Diäthyl äther gewaschen; man erhält 2,33 g der im Titel genannten Verbindung.



   IR-Spektrum:   #maxNujol:    3300, 1780, 1730, 1660 cm-1
NMR-Spektrum:
6   (DMSOHi6,    ppm): 0,86 (3H, t,   J=7,4Hz),    1,60 bis 1,80 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,67 (2H, bereites s), 3,80 bis 4,17 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 5,5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 5,5Hz), 9,0Hz), 7,99   (1H,    s).



   Beispiel 24 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-lsomeres)
1,214   g Phosphorylchlorid, 0,579    g N,N-Dimethylformamid und 3 ml Äthylacetat werden nach bekannter Weise zur Bildung des Vilsmeier-Reagens behandelt. Dem Reagens werden 2,00 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-hexyloxyiminoessigsäure bei - 10  C zugegeben und das Gemisch wird während 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt.



  Andererseits werden 6,93 g Trimethylsilylacetamid einer Lösung von 2,18 g   7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio-    methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Äthylacetat zugegeben und das Gemisch wird während 1 Stunde bei 40  C gerührt.



  Dieser Lösung wird die Lösung der aktivierten Säure bei - 10  C zugegeben und das Gemisch wird während 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Der entstandenen Lösung werden 20 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wird abgetrennt. Die Lösung wird zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand mit 50 ml Diisopropyläther verrieben. Der ausgeschiedene feste Stoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt und getrocknet; man erhält 3,4 g der im Titel genannten Verbindung.

 

   IR-Spektrum: v max :   3280, 1785, 1730,    1675 cm-1
NMR-Spektrum:
6 DMSO-d6, ppm): 1,00 (3H, t,   J=    8Hz), 1,17 bis 1,94 (8H,   m), 3,10    (2H,   m), 3,73    (2H,   m), 3,98    (3H,   s), 4,00    bis 4,33 (4H,   m),    5,13   (1H,    d,   J=   5Hz),   5,73      (2H,    m), 9,58   (1H,    d,   J=8Hz).     



   Beispiel 25 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-lsomeres)
1,214 g Phosphorylchlorid, 0,579 g N,N-Dimethylformamid und 3 ml Äthylacetat werden in bekannter Weise zur Bildung des Vilsmeier-Reagens behandelt. Dieser Lösung werden 7 ml Äthylacetat und 2,18 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro-1,4oxathiin-6-yl)-2-n-hexyloxyiminoessigsäure zugegeben und das Gemisch wird nach derselben Weise wie in Beispiel 24 unter Bildung einer Lösung der aktivierten Säure behandelt. Diese Lösung wird einer Lösung von 2,18 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 6,93 g Trimethylsilylacetamid in 50 ml Äthylacetat zugegeben und das Gemisch wird nach derselben Weise wie in Beispiel 24 behandelt. Man erhält 3,00 g der im Titel genannten Verbindung.



   IR-Spektrum:   #Nujol/max: 3250, 1785, 1725, 1675 cm-1   
NMR-Spektrum:    #    (DMSO-d6, ppm): 1,00 (3H, t,   J=    8Hz), 1,17 bis 1,90 (8H,   m), 3,08    (2H,   m), 3,70    (2H,   m), 3,90    bis 4,67 (6H, m), 5,18   (1H,    d, J = 5Hz), 5,71 (2H,   m), 9,55      (1H,    s), 9,55   (1H,    d, J= 8Hz).



   Beispiel 26 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomeres)
Eine Lösung von 1,57 g   7-Amino-3-(1H-1 ,2,3-triazol-5-    yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 4,6 g Trimethylsilylacetamid in 20 ml Äthylacetat und ein Gemisch von 1,1 g syn-Isomeres der   2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-    methoxyiminoessigsäure, 0,44 g N,N-Dimethylformamid und 0,92 g Phosphorylchlorid werden nach derselben Weise wie in Beispiel 21 behandelt. Man erhält 1,85 g der im Titel genannten Verbindung.



   IR-Spektrum:   #Nujol/max:    3300, 1780, 1720, 1680 cm-1
NMR-Spektrum:    6    (DMSO-d6, ppm): 3,23 (4H,   s), 3,70    (2H, breites s), 3,83   (3H, s), 4,03 (2H, q, J=13Hz), 5,17 (1H, d, J = 4Hz), 5,70 (1H,      dd,I=8Hz,    4Hz), 6,63 (1H,   s), 7,97      (1H,    s), 9,73 (1H, d,   J=8Hz).   



   Beispiel 27 7-[2-   (2,3-Dihydro-1,4-oxathEin-6-yl)-2-n-hexyloxyiminoacet-      amido'-3-(1 -n4iexyl-lH4etrazol-5-yOthiomethyl-3-cephem-4-    carbonsäure (syn-lsomeres)
Eine Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-(1-n-hexyl-1H-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 4,6 g Trimethylsilylacetamid in 40,0 ml trockenem Äthylacetat und eine Lösung von 1,5 g syn-Isomeres der   2-(2,3-Dihydro-1 ,4-oxathiin-    6-yl)-2-n-hexyloxyiminoessigsäure, 0,44 g trockenem N,N-Dimethylformamid und 0,92 g Phosphorylchlorid in 21,75 ml Äthylacetat werden nach derselben Arbeitsweise wie im Beispiel 22 behandelt. Man erhält 2,26 g der im Titel genannten Verbindung.



     
IR-Spektrum: #Nujol/max: 3300, 1790, 1730, 1680,
1630 cm-1   
NMR-Spektrum:
6   (DMSOd6,    ppm): 0,60 bis 2,13 (22H,   m), 3,11    (2H, m), 3,72 (2H,   m), 3,88    bis 4,60 (8H,   m), 5,13    (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,73 (1H, s, 1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 9,59 (1H, d, J = 8,0Hz).



   Beispiel 28 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Eine Lösung von 1,4 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 0,59 ml trockenem N,N-Dimethylformamid und 1,17 g Phosphorylchlorid in 12,3 ml trockenem Äthylacetat und eine Lösung von 1,35 g 7-Amino-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 5,75 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml Äthylacetat werden nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 14 behandelt. Man erhält 1,45 g der im Titel genannten Verbindung.



   IR-Spektrum: v Nujol : 3160, 1765, 1660, 1635 cm-1
NMR-Spektrum:
6 (DMSO-d6, ppm): 1,42 (3H, d, J = 7,0Hz), 3,07 (2H, m), 3,79 (3H,   s), 4,27    (2H,   m), 5,03      (1H,    d, J = 5,0Hz), 5,72 (2H,   m), 6,40      (1H,    d,   J=7,0Hz),    9,63   (1H,    d, J = 8,0Hz).



   Beispiel 29   7-[2- (2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl) -2-n-propoxyiminoacet-    amido]-3-cephem-4-carbonsäure-(4-nitrobenzyl)ester (syn-Isomeres)    (1)1,26    ml   trockenes N,N-Dimethylformamid, 1,48    ml Phosphorylchlorid, 3,48 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro- 1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-propoxyiminoessigsäure und 5   ml    trokkenes Äthylacetat werden nach bekannter Weise unter Bildung einer Lösung der aktivierten Säure behandelt. Andererseits wird eine Lösung von 5,0 g 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure (4-nitrobenzyl)ester, 6 g Trimethylsilylacetamid und 8,3 g Bis (trimethylsilyl)acetamid in 700 ml Äthylacetat während 1 Stunde bei 40  C gerührt.

  Die Lösung der aktivierten Säure wird dieser Lösung   bei -30      C    auf einmal zugegeben und die Lösung wird während 2 Stunden bei - 10   bis -30     C gerührt. Der entstandenen Lösung werden 50 ml Wasser zugegeben, die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und hierauf mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben und der ausgeschiedene feste Stoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt und mit Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 6,80 g der im Titel gekannten Verbindung.



   IR-Spektrum:   #Nujol/max:    3250, 1780, 1730, 1660 cm-1
NMR-Spektrum:
6 (DMSO-d6, ppm): 0,79 (3H, t,   J=7,0Hz),    1,52 (2H, m), 3,00 (2H,   m), 3,55    (2H,   m), 3,89    (2H, t, J = 6Hz), 4,20 (2H, m), 5,06   (1H,    d, J = 4Hz), 5,33 (2H,   s), 5,62      (1H,      s), 5,75    (1H, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 6,58 (1H,m), 7,62 (2H, d, J = 8Hz), 8,15 (2H, d,   J=8,0Hz),    9,54   (1H,    d, J = 8,0Hz)    (2)6,7    g syn-Isomeres des   7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-    6-yl)-2-n-propoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure   (4-nitrobenzyl)esters, 200    ml Tetrahydrofuran, 67 ml Methanol, 

   2 ml Essigsäure, 6 ml Wasser und 3,3 g 10%iges Palladiumauf-Kohle werden nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 18 (2) behandelt. Man erhält 2,59 g syn-Isomeres der 7-[2-(2,3 Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-propoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.



      IR-Spektrum: v max : :3300, 1790, 1776, 1660 cm-1   
NMR-Spektrum:
6 (DMSO-d6, ppm): 0,87 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,30 bis 1,96 (2H,   m), 3,10    (2H,   m), 3,60    (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,4Hz), 4,31 (2H,   m), 5,10      (1H,    d, J = 5,0Hz), 5,72   (1H,    s), 5,79 (1H, dd, J = 5Hz), 6,48 (1H, m), 9,58 (1H, d, J = 8,0 Hz)  
Beispiel 30 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure   (syn- isomeres)   
0,579 g N,N-Dimethylformamid, 1,214 g Phosphorylchlorid und 3 ml Äthylacetat werden in bekannter Weise unter Bildung des Vilsmeier-Reagens behandelt und das Reagens wird zu 7 ml Äthylacetat gegeben.

  Die Lösung wird mit 2,00 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-hexyloxyiminoessigsäure unter Rühren versetzt, wobei sich eine Lösung der aktivierten Säure bildet. Andererseits werden 1,46 g 7-Amino-3cephem-4-carbonsäure, 3,84 g Trimethylsilylacetamid, 4,40 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 24 ml Äthylacetat zur Herstellung einer Lösung miteinander gerührt. Dieser Lösung wird die Lösung der aktivierten Säure bei - 10   C    auf einmal zugegeben und das Gemisch wird während 1¸ Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Der entstandenen Lösung werden 30 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat zugegeben, die Lösung wird energisch geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt.



  30 ml wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung werden der organischen Lösung zugegeben und es wird energisch geschüttelt und die wässrige Schicht abgetrennt. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt und mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Diisopropyläther verrieben und der ausgeschiedene feste Stoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt. Man erhält 2,40 g der im Titel genannten Verbindung.



     
IR-Spektrum: #maxNujol: 3280, 1785, 1730, 1660 cm-1 max   
NMR-Spektrum:    #    (DMSO-d6, ppm): 0,67 bis 1,83   (1 iM,      m), 3,07    (2H, m), 3,60 (2H, c,   J=14Hz),      3,99      t,    t,   3=6Hz), 4,37    (2H,   m), 5,06    (1H, d, J = 5Hz), 5,86 (1H, s), 5,74 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,46   (1H,    t,   J= 5Hz),      9,55    (1H, dd, J= 8Hz)
Beispiel 31
7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomeres)
0,175 g N,N-Dimethylformamid,

   0,367 g Phosphorylchlorid und 0,5 ml Äthylacetat werden in bekannter Weise zur Herstellung des Vilsmeier-Reagens behandelt und das Reagens wird zu 5 ml Äthylacetat gegeben. Dieser Lösung werden 0,500 g syn Isomeres der 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloxyiminoessigsäure bei - 15   C    zugegeben und das Gemisch wird während 20 Minuten bei derselben Temperatur unter Bildung einer Lösung der aktivierten Säure gerührt. Die Lösung wird einer Lösung von 0,524 g   7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure,    1,4 g Trimethylsilylacetamid und 1,5 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 7,5 ml Äthylacetat bei - 15  C auf einmal zugegeben und das Gemisch wird während 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt.

  Der entstandenen Lösung werden 10 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH von 7,0 eingestellt und die wässrige Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Lösung wird mit 10%iger Salzsäure auf einen pH von 3 eingestellt. Der ausgeschiedene feste Stoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen; man erhält 0,73 g der im Titel genannten Verbindung.



   IR-Spektrum:   #maxNujol:    3225, 1770, 1708, 1660 cm-1
NMR-Spektrum:    #      (DMSOHi6,    ppm): 3,07 (2H,   m), 3,55    (2H, d,   J=4Hz),    4,27 (2H,   m), 4,53    (2H,   m), 5,07    bis 5,40 (3H,   m), 5,67    bis 6,27  (3H,   m), 6,45      (1H,    t, J = 4Hz), 9,60   (1H,    d,

   J = 8Hz)
Beispiel 32 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-propoxyininoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)  (1) Eine Lösung von 5,0 g 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4carbonsäure-(4-nitrobenzyl)ester-hydrochlorid und 11,3 g Trimethylsilylacetamid in 100 ml trockenem Äthylacetat und eine Lösung von 3,13 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-propoxyiminoessigsäure, 1,13 ml trockenem N,N-Dimethylformamid und 1,33 ml Phosphorylchlorid in 54,4 ml Äthylacetat werden nach derselben Weise wie in Beispiel 19 (1) behandelt. Man erhält 7,10 g syn-Isomeres des 7-[2 (2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-propoxyiminoacetamido]   3 -chlor-3 -cephem-4-carbonsäure- (4-nitrobenzyl)esters.   



   IR-Spektrum:   #maxNujol:    1780, 1730, 1675, 1607 cm-1
NMR-Spektrum:    #      (DMSOd6,    ppm): 0,87 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,30 bis 1,90 (2H,   m), 3,10    (2H,   m), 3,98    (2H, t, J = 6,4Hz), 4,28 (2H, m), 5,32 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,48 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,87 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,2Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,29 (2H, d, J = 9,0Hz)  (2) 7,0 g der zuvor erhaltenen Verbindung, 2 ml Essigsäure, 10 ml Wasser, 3,5 g 10%iges Palladium-auf-Kohle, 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol werden nach derselben Weise wie in Beispiel 19 (2) behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden aus 20 ml Methylenchlorid umkristallisiert; man erhält 2,31 g der im Titel des Beispiels genannten Verbindung.



   IR-Spektrum:   #maxNujol:    3300, 1784, 1740, 1665 cm-1
NMR-Spektrum:    #      (DMSO-d6,    ppm): 0,87 (3H, t, J = 8,0Hz), 1,61 (2H, m), 3,08 (2H,   m), 3,83    (2H, q, J = 16,8Hz),   3,97    (2H, t,   3=8,0Hz),    4,28 (2H,   m), 5,23      (1H,    d,   J=5,OHz),5,68      (1H,      s), 5,74      (1H,    dd, J = 5,0Hz, 9,0Hz), 9,64 (1H, d,

   J = 9,0Hz)
Beispiel 33   7-[2- (2,3-Dihydro-1,4-dithEin-5-yl)-2-methoxyiminoacetami-    do]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)  (1) Eine Lösung von 4,06 g 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4carbonsäure-(4-nitrobenzyl)ester-hydrochlorid und 9,19 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml Äthylacetat und eine Lösung von 2,2 g syn-Isomeres der 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2- methoxyiminoessigsäure, 0,8 g N,N-Dimethylformamid und 1,67 g Phosphorylchlorid in 24 ml Äthylacetat werden nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 19 (1) behandelt. Man erhält 5,1 g syn-Isomeres des 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-(4-nitrobenzyl)esters.



     
IR-Spektrum: v Nujol : 3280, 1790, 1740, 1680 cm- max   
NMR-Spektrum:    #      (DMSO-d6,    ppm): 3,20 (4H,   s), 3,80    (3H,   s), 3,93    (2H, AB-q,   J=18Hz),      5,30      d,    d,   3=5Hz),   5,48 (2H,   s),    5,87   (1H,    dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,6   (1H,      s), 7,73    (2H, d, J = 9Hz), 8,30 (2H, d,   J= 9Hz),      9,63      d,    d,   3=8Hz)     (2) 5,0 g syn-Isomeres der zuvor erhaltenen Verbindung, 50 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Methanol, 2 g 10%iges Palla   dium-auf-Kohle, 

   7    ml Wasser und 0,7 ml Essigsäure werden nach derselben Arbeitsweise wie im Beispiel 19 (2) behandelt; man erhält 1,6 g der im Titel des Beispiels genannten Verbindung.

 

   IR-Spektrum:   #maxNujol: 3300, 1780, 1730, 1660    cm-1  
NMR-Spektrum:    #(DMSO-d6,   ppm): 3,20 (4H, s), 3,81 (2H, AB-q, J = 18Hz), 3,80 (3H, s), 5,72 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,55 (1H,   s), 9,77    (1H, d,   J=8Hz).   



   Beispiel 34 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloxyiminoacetami   dof-3-cephem-4-carbonsäure    (syn-lsomeres)
0,23 g 2-(2,3 -Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloximinoessigsäure (syn-Isomeres) wurden mit 0,2 g 7-Amino-3-cephem4-carbonsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 (i) reagieren gelassen, wobei man 0,11 g 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathi-   in-6-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure    (syn-Isomeres) erhielt.



   IR v   Nujol    :3225, 1770, 1660 cm-1.

Claims (12)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporinverbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel EMI1.1 worin bedeuten: Rl eine Gruppe der Formel EMI1.2 worin X Schwefel, Sauerstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Imino darstellt, R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Acyloxymethyl oder heterocyclisches Thicxmethyl, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, und R5 Carboxy oder verestertes Carboxy, sowie ein Salz davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff bedeutet.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch. 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Halogen bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 niederes Alkyl bedeutet.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Acyloxymethyl bedeutet.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 heterocyclisches Thiomethyl bedeutet, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 niederes Alkyl und R4 Wasserstoff bedeuten.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Schwefel, Sauerstoff oder Imino, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxymethyl, Carbamoyloxymethyl oder Thiadiazolylthiomethyl oder Tetrazolylthiomethyl, die jeweils durch niederes Alkyl substituiert sein können, und R5 Carboxy bedeuten.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X niederes Alkanimido bedeutet und R4 und R5 die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben.
  11. 11. Syn-Isomeres der Verbindung nach einem der Ansprü chelbisl0.
  12. 12. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon sowie einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Träger enthielt.
    Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinverbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche antibakterielle Wirkung aufweisen, d.h. gegen über einer Reihe von pathogenen Bakterien hochwirksam sind, und deshalb für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier verwendet werden können.
    Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel, welches als Wirkstoff mindestens eine der neuen Cephalosporinverbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben enthält.
    Die neuen Cephalosporinverbindungen werden durch die allgemeine Formel dargestellt: EMI1.3 worin bedeuten: Rl eine Gruppe der Formel: EMI1.4 worin X Schwefel, Sauerstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Imino darstellt, R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Acyloxymethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, und R5 Carboxy oder verestertes Carboxy, sowie ihre Salze, insbesondere ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
    In den Formeln der erfindungsgemässen Verbindungen (I) und der entsprechenden Ausgangsverbindungen (III) umfasst die Teilstruktur der Formel EMI1.5 auch die syn- und anti-Isomeren, deren Strukturen durch die folgenden Formeln dargestellt werden können EMI1.6 (A) (A') syn-Isomeres anti-Isomeres Bei allen Verbindungen mit der oben angegebenen Teilstruktur werden hier die Verbindungen mit einer geometrischen Struktur, wie sie durch die Formel (A) dargestellt ist, als syn Isomeres bezeichnet und alle Verbindungen mit der anderen Struktur, wie sie durch die Formel (A') dargestellt ist, werden hier als anti-Isomeres bezeichnet.
    Nachfolgend werden die vorstehend und nachstehend angegebenen verschiedenen Definitionen näher erläutert und geeignete Beispiele dafür angegeben.
    Unter dem hier verwendeten Ausdruck nieder bzw. niedrig sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Reste bzw. Gruppen zu verstehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.
    Der für R2 verwendete Ausdruck gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann umfassen niederes Alkyl, niederes Alkenyl und niederes Alkinyl, und er kann vorzugsweise umfassen unverzweigtes oder verzweigtes niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und dgl., vorzugs **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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