CH635317A5

CH635317A5 - Derivate des 8-dehydro-vitamins-a sowie verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH635317A5
Application number: CH403578A
Authority: CH
Inventors: Manfred Dr Baumann; Werner Dr Hoffmann
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1977-04-21
Filing date: 1978-04-14
Publication date: 1983-03-31
Also published as: CA1111054A; US4272456A; DE2717737A1; NL7803997A; FR2401138A1; JPS53132540A; JPS6123788B2; BE866126A; FR2401138B1; GB1605151A; DE2717737C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des 8-Dehydro-Vitamins A der Formel I

in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, und X Chlor, Brom, eine -O-CO-Alkylgruppe mit 2 bis 16 C-Atomen, vorzugsweise die Gruppe -0-C0-CH3, -0-C0-C2H5 0der-O-CO-(CH2)i4-CH3, oder eine P(R3)3 Y-Gruppe bedeuten, wobei die Reste R3 für gleiche oder verschiedene gesättigte oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mitjeweils insgesamt bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise für Phenyl- oder Toluylgruppen stehen und Y das Äquivalent einer starken Mineralsäure bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, die Caro-tenoidchemie um neue Zwischenprodukte zu bereichern, die einerseits aus einfach und wirtschaftlich zugänglichen Ausgangsverbindungen hergestellt werden können und anderseits einen neuen, von der technisch bisher üblichen Wittig-schen Ylid-Synthese unabhängigen oder weitgehend unabhängig vorteilhaften Weg zur Herstellung von Vitamin A und verwandten Verbindungen eröffnet. Das bei der Wittig-Reaktion notwendige Arbeiten mit Triphenylphosphinen ist nämlich wegen deren Giftigkeit und wegen des Anfallens der grossen stöchiometrischen Mengen von Phosphinoxid aus Umweltgründen mit Nachteilen behaftet.

Es wurde gefunden, dass man Derivate des 8-Dehydro-Vitamins A der Formel I

R

20

deuten, wobei die Reste R3 für gleiche oder verschiedene gesättigte oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mitjeweils insgesamt bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise für Phenyl-oder Tolylgruppen stehen, und Y das Äquivalent einer starken Mineralsäure bedeutet, in einer bemerkenswerten Reaktionsfolge erhält, wenn man a) ein Cyclohexenderivat der Formel II

(II) a in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten entweder durch eine Grignardreaktion mit der Lösung eines Vinylmagnesiumchlorids oder -bromids oder durch Äthinylierung und anschliessende Partialhydrierung in an sich bekannter Weise in den neuen Alkohol der Formel III

1

(I),

30

(HD

überführt,

b) diesen Alkohol III für den Fall, dass X gleich Cl oder Br ist, mit Thionylchlorid oder Phosgen bzw. den Bromanaloga dieser Chlorierungsmittel oder HBr in die Verbindungen der Formel I, in der X Cl oder Br bedeutet, überführt,

c) für den Fall, dass X gleich P(R3)3Y ist, den Alkohol III bei — 50 bis + 50 °C in an sich bekannter Weise mit

3S P(R3)3.HY in die Phosphoniumsalze I überführt, oder d) die gemäss b) erhaltenen Halogenverbindungen durch Umsetzen mit P(R3)3 in an sich bekannter Weise bei —50 bis + 50 °C in die Phosphoniumsalze I überführt, und e) für den Fall, dass X für eine -O-CO-Alkylgruppe 40 steht, die gemäss b) erhaltenen Halogenverbindungen bei

—30 bis + 50 °C, vorzugsweise —10 bis + 20 °C oder mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der entsprechenden Alkylcar-bonsäure, der entsprechenden freien Alkylcarbonsäure oder dem Anhydrid dieser Säure umsetzt.

45 Die Verbindungen der Formel I umfassen die in den Ansprüchen 2 bis 5 genannten Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic.

Die Ausgangsverbindungen II, unter denen das l-[3-Me-thyl-pent-l-in-3-en-5-al-l-yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en 50 besondere Bedeutung hat, sind auf die in J. Chem. Soc. 1952, S. 1094 f beschriebene Weise durch Aldolkondensation der Verbindungen VII

R\X/\

in der R1 und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X Chlor, Brom, eine -O-CO-Alkylgruppe mit 2 bis 16 C-Atomen, vorzugsweise die Gruppe -0-C0-CH3, -0-C0-C2H5 oder -0-C0-(CH2)i4-CH3 oder eine P(R3)3Y-Gruppe be-

(VII)

60 mit Aceton leicht erhältlich.

Die Verbindungen VII ihrerseits sind durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen V

65

(V)

635 317

mit Orthoameisensäurealkylestern in Gegenwart saurer Kondensationsmittel wie BF3 und anschliessende Ent-alkoxylierung der zunächst erhaltenen Verbindungen VI

/OR

CH (VI),

\0R

10

worin R = niederes Alkyl ist, auf wirtschaftlich und technisch vorteilhafte Weise zugänglich.

Zua)

Die Umsetzung der Cyclohexenderivate der Formel II in den neuen Alkohol III durch Grignardreaktion mit einer Lö- is sung eines Vinylmagnesiumchlorids oder -bromids erfolgt im allgemeinen auf die für Grignardreaktionen übliche Weise bei Temperaturen von etwa —20 bis + 70 °C, vorzugsweise 0 bis 40 °C. Die Herstellung der Vinylmagnesiumchlorid- oder -bromidlösungen kann in bekannter Weise durch Umset- 20 zung von Vinylchlorid oder -bromid mit Magnesium in ätherischen Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder üiäthylenglykoldimethylather, durchgetuhrt werden. Man verwendet in der Regel 0,5- bis 5-, vorzugsweise etwa 1-bis 2molare Lösungen. Um eine möglichst vollständige Um- 25 Setzung des Ketons zu erzielen, empfiehlt es sich, einen etwa 10%igen molaren Überschuss der Vinylgrignardverbindung zu verwenden. Aus dem Reaktionsumsatz kann man den Alkohol III auf übliche Weise durch Hydrolyse und fraktionierte Destillation der abgetrennten organischen Phase er- 30 halten.

Eine Äthinylierung der Cyclohexenderivate der Formel II kann in der Regel entweder durch Umsetzen mit einer Lösung von Äthinylmagnesiumhalogeniden unter den für die Umsetzung mit Vinylmagnesiumhalogeniden beschriebenen 35 Bedingungen erfolgen oder durch Umsetzen mit Acetylen in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Schwermetallacetyliden, wie Kupferacetylid oder Silber-acetylid, oder in Gegenwart von basisch reagierenden Katalysatoren, wie Natrium- oder Kaliumacetylid, den Oxiden, 40 Hydroxiden, Alkoholaten oder Amiden der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder in Gegenwart von quartäre Ammoniumgruppen enthaltenden Anionenaustauschern (siehe z.B. belgische Patentschrift 725 275).

Besonders vorteilhaft ist es, die Umsetzung mit Acetylen 45 in Gegenwart von Acetyliden des Natriums, Kaliums, Lithiums oder Magnesiums oder von Stoffen, die unter den Reaktionsbedingungen diese Acetylide bilden können, wie Oxide bzw. Hydroxide, Alkoholate oder Amide dieser Metalle, und in Lösungsmitteln, wie Ammoniak, Diäthyläther, Tetra- 50 hydrofuran, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylformamid, vorzunehmen. Die Äthinylierung wird in der Regel bei Temperaturen von —20 bis + 50°C, vorzugsweise —5 und +30 "C und Drücken von Normaldruck bis etwa 30 atm durchgeführt. Die Aufarbeitung und Isolierung der Reak- 55 tionsprodukte kann durch Hydrolyse und fraktionierte Destillation der organischen Phase in der oben beschriebenen Weise erfolgen.

Das partielle Hydrieren der erhaltenen Acetylenalkohole zum Alkohol der Formel III kann in Abwesenheit wie in Ge- 60 genwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart von Lösungsmitteln. Besonders geeignet sind hierfür Lösungsmittel wie Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan und Trioxan sowie Ester, 65 wie Essigsäureäthylester und Propionsäuremethylester.

Als Katalysatoren sind Palladiumträgerkatalysatoren, die 0,01 bis 5 Gew.-% Palladium enthalten, besonders geeignet. Als Katalysatorträger seien insbesondere Calciumcarbonat, Aluminiumoxid und Siliciumdioxid genannt. Zur Erhöhung der Selektivität empfiehlt es sich, die genannten Katalysatoren z.B. gemäss der deutschen Auslegeschrift 1 115 238 durch Behandeln mit Zink- oder Bleiionen zu des-aktivieren.

Die partielle Hydrierung wird im allgemeinen bei Normaldruck oder einem Wasserstoffüberdruck von 0,1 bis 1 atm und bei Temperaturen von etwa 0 bis 80 °C, vorzugsweise 15 bis 35 °C, durchgeführt.

Die dem Cyclohexenring benachbarte Dreifachbindung wird unter den genannten Bedingungen wesentlich langsamer angegriffen als die endständige Dreifachbindung.

Zub)

Die Herstellung der Chlor- oder Bromderivate I aus den Alkoholen der Formel III kann ebenfalls in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die Menge des Chlorierungs- oder Bromierungsmittels, das man zweckmässigerweise zu der vorgelegten Lösung einer Verbindung der Formel III gibt, ist vorzugsweise äqui-molar zu der Verbindung der Formel III, jedoch kann sich ein geringer molarer Überschuss zur Vervollständigung der Reaktion empfehlen.

Diese Reaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen zwischen — 30 und + 20 °C besonders gut im gewünschten Sinne, bei Verwendung von HBr jedoch bei — 80 bis —60 °C. Als Lösungsmittel können beispielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Ligroin, Benzol, To-luol, Xylol, Cyclohexan, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden.

Für weitere Synthesen auf dem Carotinoidgebiet haben die Phosphoniumsalze der Formel I, in der X für P(R3)3Y steht, besondere Bedeutung. Für ihre Herstellung eignen sich die Verfahrensschritte c) und d).

Zu c) und d)

In beiden Fällen geht man im allgemeinen von dem handelsüblichen und leicht zugänglichen Triphenylphosphin aus. Nur in Ausnahmefällen mögen sich andere tertiäre Phosphine, die zwar in chemischer Hinsicht meist gleichwertig, meist aber auch teurer sind, z.B. Tritolylphosphin, Tri-cyclohexylphosphin oder Tributylphosphin empfehlen.

Zuc)

Zur Umsetzung des Alkohols der Formel III mit P(R3)3.HX wird der Alkohol in der Regel mit etwa äquimo-laren Mengen des Säureadditionssalzes des Phosphins P(R3)3 oder aber mit dem Phosphin unter Zugabe der starken Säure umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Cyclohexan; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide wie Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und Butanol; Ester, wie Essigsäureäthylester, Acetonitril, Benzonitril, Nitromethan, Nitrobenzol und Chloroform, vor allem aber die polaren Lösungsmittel, wie Alkohole, Amide und Nitrile.

Als starke Säuren eignen sich vor allem Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl und HBr sowie Schwefelsäure.

Die Reaktionstemperaturen betragen —50 bis +50 °C, vorzugsweise 0 bis +30 °C; die Reaktionszeiten in der Regel von wenigen Minuten bis zu 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden. Die Umsetzung des Alkohols III mit P(R3)3.HX kann aber auch gemäss dem Verfahren der DT-OS 2 537 072 in Gegenwart von basischen Verbindungen wie Pyridin, Anilin oder Chinolin durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt dann vorzugsweise bei 20 bis 30 °C, im übrigen gelten die oben genannten Reaktionsbedingungen.

5

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Zud)

Zur Umsetzung der Chlor- oder Bromverbindungen der Formel I mit P(R3)3 werden im allgemeinen äquimolare Mengen des Phosphins und des Chlorids oder Bromids in einem geeigneten Lösungsmittel bei der Reaktionstemperatur gerührt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt; lösliche Phosphoniumsalze werden nach Einengen des Lösungsmittels erhalten. Als Lösungsmittel sind die für den Reaktionsschritt c) genannten Lösungsmittel geeignet.

Die Reaktionstemperatur liegt bei — 50 bis + 50 °C, vorzugsweise etwa 0 bis +30 °C; die Reaktionszeit im allgemeinen bei wenigen Minuten bis mehreren Stunden, insbesondere bei 30 Minuten bis 24 Stunden.

Im allgemeinen werden die gebildeten Phosphoniumsalze für weitere Umsetzungen verwendet, so dass eine Isolierung meist nicht erforderlich ist. Will man sie jedoch in reiner Form darstellen, so ist es zweckmässig, sie aus verdünnter Lösung auskristallisieren zu lassen.

Zue)

Zur Herstellung der 8-Dehydro-Vitamin A-Ester setzt man die gemäss b) erhaltenen Chlor- oder Bromverbindungen I bei — 30 bis + 50 °C, vorzugsweise —10 bis + 25 °C mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der entsprechenden Alkyl-carbonsäure um. Als Salze kommen in erster Linie die Natrium* oder Kaliumsalze in Betracht. Andere Alkali- oder Erdalkalisalze eignen sich ebenfalls, bieten aber normalerweise keine Vorteile. Auch die freien Säuren oder deren Anhydride können für die Veresterung verwendet werden; im Hinblick auf die Aufarbeitung eignen sich jedoch die Salze am besten.

Unter den Estern der Vitamin A-Verbindungen werden die Ester von Alkylcarbonsäuren mit 2 bis 16 C-Atomen in der Alkylgruppe verstanden. Das Acetat, das Propionat und das Palmitat haben besondere Bedeutung. Zusatz von ionischen Jodiden und Stickstoffverbindungen, wie Triäthylamin und Dimethylformamid beschleunigen die Veresterung.

Durch übliche Hydrolyse der Ester mit wässrigem Alkali gelangt man zu Derivaten der Vitamin A-Reihe. Das 8-De-hydro-Vitamin A selbst ist zwar bekannt, ist nach dem vorliegenden Verfahren aber besonders vorteilhaft zugänglich.

Alle Verfahrensprodukte I lassen sich partiell zu den entsprechenden Polyen-Verbindungen hydrieren, wobei die zunächst erhältlichen cis-trans-Isomerengemische in bekannter Weise zu den physiologisch aktiven all-trans-Isomeren umgelagert werden können. Das erfindungsgemässe Verfahren eröfnet somit einen von der Wittigschen Ylid-Synthese unabhängigen Weg zur Totalsynthese des Vitamins A und anderen Verbindungen der Carotinoidreihe.

Beispiel 1

l-[3,7-Dimethyl-nona-l-in-3,5,8-trien-7-ol-l-yo]-2,6,6-trimethylcyclohex-l-en (III)

45 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 73 mMol Vinyl-magnesiumchlorid enthielt, wurden bei 0 C allmählich mit einer Lösung aus 15,5 g (64 mMol) l-[3-Methyl-octa-l-in-3,5-dien-7-on-l-yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en und etwas Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Zugabe, die nach etwa 30 Minuten beendet war, wurde das Reaktionsgemisch noch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung lieferte das oben genannte Verfahrensprodukt in 91%iger Ausbeute als schwach gelbliches Öl. Die Konstitution dieses Alkohols wurde durch Infrarot-und Kernresonanzspektroskopie sichergestellt.

IR (Film): 3100-3600 (-OH); 2160 (C s C); 1550-1640

<C°Q; /H

972 (=C ); 920 (C = C )cm_1

H

^-NMR (CDC13; TMS)

8 = 1,05 (s) 6 Protonen; 1,3 (s) 3 Protonen; 1,42 (m) 4 Protonen; 1,6-2,1 (m) 8 Protonen; 4,8-6,9 (m) 6 Protonen.

Die Ausgangsverbindung wurde durch Erhitzen von 11g l-[3-Methyl-penta-l-in-3-en-5-al-l-yl]-2,6,6-trimethyl-cy-clohex-l-en mit 0,2 g KOH in einer Lösung aus 3 ml Wasser und 80 ml Aceton hergestellt. Ausbeute 79%.

Beispiel 2

l-[3,7-Dimethyl-9-chlor-nona-l-in-3,5,7-trien-l-yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-1 -en.

2,84 g (10 mMol) des Verfahrensproduktes von Beispiel 1 wurden in 10 ml Toluol gelöst und bei 0 °C langsam mit 1,3 g (11 mMol) Thionylchlorid versetzt. Anschliessend wurde das Gemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die oben genannte Verbindung fiel in einer praktisch quantitativen Ausbeute, bezogen auf den eingesetzten Alkohol an.

Die Konstitution wurde durch IR-, UV- und NMR-spektro-skopische Daten nachgewiesen.

UV: Rmax = 328 m(i (Cyclohexan)

IR (Film): 2160 (C s ); 1550-1640 (C = C); 965 (C = C ) cm-1

1H-NMR (CDC13, TMS) 8 = 1,17 (s) 6 Protonen; 1,55 (m) 4 Protonen; 1,7-2,2 (m) 11 Protonen; 4,25 (m) 2 Protonen; 5,4-7,1 (m) 4 Protonen

Beispiel 3

l-[3,7-Dimethyl-9-acetoxy-nona-l-in-3,5,7-trien-l-yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-1 -en.

3,2 g (11 mMol) der in Beispiel 2 erhaltenen Chlorverbindung wurden 20 Stunden lang in einer Lösung aus 10 ml Toluol und 2 ml Dimethylformamid und in Gegenwart von 0,1 g NaJ und 0,1 g Triäthylamin mit 1,7 g (21 mMol) Natriumacetat bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung lieferte das rohe 8-Dehydro-Vitamin A-Acetat in Form eines hellgelben Kristallbreis. Die Verbindung konnte durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Petrol-äther/Äther) in reiner Form erhalten werden. Die Ausbeute an reinem Produkt betrug 77%.

IR (Film): 2170 (C s ); 1730 (C = O); 1550-1640 (C = C); 1230 (C-O);

1020 und 965 (C = C )cm_1.

1H-NMR (CDCl3, TMS)

6=1,1 (s) 6 Protonen; 1,48 (m) 4 Protonen; 1,75-2,1 (m) 11 Protonen; 2,0 (s) 3 Protonen; 4,6 (m) 2 Protonen; 5,4 (m) 1 Proton; 5,7-6,7 (m) 3 Protonen.

Beispiel 4

l-[3,7-Dimethyl-9-brom-nona-l-in-3,5,7-trien-l-yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en

2,84 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Alkohols III wurden in 50 ml Äther gelöst und zu dieser Lösung bei —70 °C unter Rühren die äquimolare Menge einer ätherischen HBr-Lösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 15 Minuten bei Temperaturen von — 60 bis —70 °C und dann 15 Minuten bei —15 °C gehalten. Anschliessend wurde 30 ml Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es hinterblieben 3,2 g Rückstand (Rohausbeute 93,5%), dessen Struktur mittels IR-, NMR- und UV-Spek-troskopie bestimmt wurde.

UV: Rmax = 338,2 mji in Cyclohexan IR (Film): 2150 cm"1 (Ce); 1550-1640 cm"1 (C = C);

1200;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635 317

6

yuj —v- ) t-iii

1H-NMR (CDC13; TMS) §= 1,17 (s) 6 Protonen; 1,55 (m) 4 Protonen; 1,8-2,2 (m) 11 Protonen; 4,15 (m) 2 Protonen; 5,4—7,3 (m) 4 Protonen.

Beispiel 5

l-[3,7-Dimethyl-9-palmitoyl-nona-l-in-3,5,7-trien-l-yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 3 aus 3,2 g der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Chlorverbindung und 5,2 g Na-Palmitat hergestellt. Das erhaltene Palmitat wurde chroma-tographiert und anschliessend durch NMR-, IR- und UV-Spektren identifiziert.

UV: Rma*=328 mji in Cyclohexan IR (Film): 2160 (C s C); 1730 (C = O); 1550-1640 (C = C);

965 (C = C^ )cm"'

1H-NMR (CDC13; TMS) 8 = 0,9-1,15 (m) 30-35 Protonen; 1,4 (m); 1,6-1,8 (m); 2,0-2,1 (m); 4,25 (m) 2 Protonen; 4,9 5 (m) 1 Proton; 5,5 (m) 2 Protonen; 6,0 (m) 1 Proton.

Beispiel 6

9-[2,6,6-Trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,5,6-trien-8-in-l-triphenylphosphoniumbromid io 1,5 g (4,3 mMol) des gemäss Beispiel 4 erhaltenen Bromids wurden in 15 ml Toluol gelöst, mit 1,15 g (4,4 mMol) Triphenylphosphin versetzt und das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Salz wurde abgesaugt, mit Toluol nachgewaschen und getrock-15 net. Man erhält 1,5 g des gewünschten Phosphoniumsalzes mit einem Zersetzungspunkt von 145 °C. IR-, NMR- und UV-Spektren bestätigen die Struktur.

UV: Rmax = 342 m|i in Cyclohexan

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Derivate des 8-Dehydro-Vitamins A der Formel I

und Y für das Äquivalent einer starken Mineralsäure stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Cyclohexenderivat der Formel II

(II),

in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und X Chlor, Brom, eine -O-CO-Alkylgruppe mit 2 bis 16 C-Ato-men oder eine P(R3)3Y-Gruppe bedeuten, wobei die Reste R3 für gleiche oder verschiedene gesättigte oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mit jeweils insgesamt bis zu 10 C-Atomen und Y für das Äquivalent einer starken Mineralsäure stehen.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 8-Dehy-dro-Vitamins A der Formel Ia

10

(Ia),

in der R1 und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X Chlor oder Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Cyclohexenderivat der Formel II

(II) 3

in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten entweder durch eine Grignardreaktion mit der Lösung eines Vinylmagnesiumchlorids oder -bromids oder durch Äthinylierung und anschliessende Partialhydrierung in den neuen Alkohol der Formel III

45

(III)

in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten entweder durch eine Grignardreaktion mit der Lösung eines Vinylmagnesiumchlorids oder -bromids oder 15 durch Äthinylierung und anschliessende Partialhydrierung in den neuen Alkohol der Formel III

20

(III)

25

überführt und b) diesen Alkohol bei — 50 bis + 50 °C mit P(R3)3HY in die Phosphoniumsalze der Formel Ib überführt.
4. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 8-Dehy-30 dro-Vitamins A der Formel Ib

35

überführt und b) diesen Alkohol mit Thionylchlorid oder Phosgen bzw. den Bromanaloga dieser Chlorierungsmittel oder HBr in die Verbindungen der Formel Ia überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 8-Dehy- ss dro-Vitamins A der Formel Ib in der R1 und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X eine P(R3)3Y-Gruppierung bedeuten, wobei die Reste R3 für gleiche oder verschiedene gesättigte oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mitjeweils insgesamt bis zu 10 C-Atomen und Y für das Chlor- oder Bromanion stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 2 erhaltene Verbindung der Formel Ia, in der X Chlor oder Brom bedeutet, durch Umsetzen mit P(R3)3 bei — 50 bis + 50 °C in die Phosphoniumsalze der Formel Ib überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 8-Dehy-dro-Vitamins A der Formel Ic

(Ib ) 3

in der R1 und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X eine P(R3)3Y-Gruppe bedeuten, wobei die Reste R3 für gleiche oder verschiedene gesättigte oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mitjeweils insgesamt bis zu 10 C-Atomen in der R1 und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X 60 eine -O-CO-Alkylgruppe mit 2 bis 16 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine nach dem Verfahren nach Anspruch 2 erhaltene Verbindung der Formel Ia, in der X Chlor oder Brom bedeutet, bei — 30 bis + 50 °C mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der entsprechenden Alkylcarbon-65 säure, der entsprechenden freien Alkylcarbonsäure oder deren Anhydrid umsetzt.
6. Verwendung der Derivate des 8-Dehydro-Vitamins A der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von physiolo

3

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gisch aktiven all-trans-Derivaten der Vitamin-A-Reihe der Formel IV

in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und X Chlor, Brom, eine O-CO-Alkylgruppe mit 2 bis 16 C-Atomen oder eine P(R3)3Y-Gruppe bedeuten, wobei die Reste R3 für gleiche oder verschiedene gesättigte oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mit jeweils insgesamt bis zu 10 C-Atomen und Y für das Äquivalent einer starken Mineralsäure stehen, durch partielles Hydrieren und Isomerisieren der dabei erhältlichen cis-trans-Isomerengemische zu den physiologisch aktiven all-trans-Verbindungen.