CH634484A5 - Wirkstoffgemische und deren herstellung. - Google Patents

Wirkstoffgemische und deren herstellung. Download PDF

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CH634484A5 CH370778A CH370778A CH634484A5 CH 634484 A5 CH634484 A5 CH 634484A5 CH 370778 A CH370778 A CH 370778A CH 370778 A CH370778 A CH 370778A CH 634484 A5 CH634484 A5 CH 634484A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Wirkstoffgemische und auf diesen basierende pharmazeutische Präparate, die zur Therapie und Prophylaxe der Malaria geeignet sind, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Wirkstoffe mit antibakteriellem Wirkungsspektrum bei der Behandlung bakterieller Infektionen ist seit längerer Zeit bekannt und hat, beispielsweise im Kampf gegen die Tuberkulose, zu guten Ergebnissen geführt. So ist es in vielen Fällen gelungen, die Entwicklung von gegen spezifische Wirkstoffe resistenten Erregerstämmen zu verhindern oder stark zu verzögern und man ist in verstärktem Masse zur Entwicklung von Kombinationspräparaten übergegangen. Die Vereinigung von Sulfonamiden mit Dihydrofolsäurereduktasehemmern zu festen Kombinationen, wie z.B. von Sulfamethoxazol mit Trimethoprim zu Cotrimoxazol, erlaubt es, die Erreger bak-55 terieller Infektionen mit Erfolg zu bekämpfen, die bereits sowohl gegen Sulfonamide wie gegen Antibiotika allein weitgehend resistent sind. Mit der Kombination Sulfadoxin/ Pyrimethamin wurde ein Malariamittel entwickelt, dessen Wirkung auf der gegenseitigen Potenzierung der beiden 60 Komponenten beruht und das auch noch gegen Erregerstämme wirkt, die gegen Malariamittel, wie Chloroquin (7-Chlor-4-(4-diäthylamino-l-methylbutylamino)-chinolin) und andere Derivate des 4-Aminochinolins oder gegen Pyrimethamin, resistent sind. Die Gefahr einer Resistenzbil-65 dung wurde mit der genannten Sulfadoxin-Pyrimethamin-Kombination auf ein bisher nicht erreichtes Mass reduziert.
Anderseits hat sich in neuester Zeit das Mefloquin (ery-thro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolin-
methanol), eine Verbindung aus der Reihe der Chinolin-methanole, als zur Behandlung der Malaria, insbesondere der Malaria tropica, sehr geeignet erwiesen. Diese Verbindung zeigte ebenfalls eine gute Wirksamkeit gegen chloro-quinresistente Stämme von Plasmodium falciparum. Es ist jedoch zu befürchten, dass bei alleiniger breiter Anwendung dieser Verbindung, wie strukturell ähnlicher Verbindungen aus der Reihe der Chinolinmethanole, relativ rasch auch eine Resistenz gegen diese Verbindungen entstehen wird, was sich im Hinblick auf die zukünftige Bekämpfung der Malaria in der Welt sehr negativ auswirken könnte.
Seit 1974 hat sich weltweit die Situation auf dem Gebiet der Malariabekämpfung, trotz der intensiven Bemühungen der WHO (World Health Organization), verschlechtert. Besonders in Südostasien und Lateinamerika hat sich die Malaria in der Mehrzahl der Länder weiter ausgebreitet, wobei der Anteil der chloroquinresistenten Stämme der Malaria tropica-Erreger (PI. falciparum) in erschreckendem Masse zugenommen hat. Verschlimmert wird die Situation noch durch bereits partiell aufgetretene Insektizidresistenz (z.B. gegen DDT) der Überträgermücken. Die chloroquinresistenten PI. falciparum-Stämme breiten sich weiter aus. Es ist daher ein vordringliches Ziel im Kampf gegen die Malaria, die Anzahl der chloroquinresistenten Erreger zu verringern und deren weitere Ausbreitung zu verhindern und zwar mittels Medikamenten, die keine bzw. eine möglichst geringe Resistenzentwicklung verursachen. Durch die Entwicklung von Kombinationen, die ein gegen Malaria wirksames Chi-nolinmethanolderivat der nachstehenden Formel I und eine Verbindung, die als p-Aminobenzoesäureantagonist wirkt, sowie eine Verbindung, die als Dihydrofolsäurereduktase-hemmer wirkt, enthalten, ist man diesem Ziel ein erhebliches Stück nähergekommen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Wirkstoffgemische, bestehend aus einem Chinolinmethanol-derivat der Formel
R3
I
CHOH
worin
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Tri-fluormethyl;
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Meth-oxy, wobei mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 nicht Wasserstoff ist, und
R3 C1_6-Alkylamino-C1_3-alkyl, Di-C^g-alkylamino-C] _3-alkyl, 2-Piperidyl oder 3-Piperidyl darstellen,
oder einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung und einer Verbindung, die als p-Aminobenzoesäure-Antagonist sowie einer Verbindung, die als Dihydrofolsäurereduk-tasehemmer wirkt, pharmazeutische Präparate auf der Basis derartiger Wirkstoffgemische und deren Herstellung.
Als p-Aminobenzoesäure-Antagonist kommt vor allem ein Sulfonamid oder ein Sulfon in Frage, insbesondere Sulfadoxin (4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidin), Sulfadi-methoxin (6-Sulfanilamido-2,4-dimethoxypyrimidin), 6-Methoxy-4-sulfanilamidopyrimidin, Sulfadiazin (2-Sulfanil-amidopyrimidin), Sulfalen (2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin), Dapson (Bis-(4-aminophenyl)-sulfon), Acedapson
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(Bis-(4-acetamidophenyl)-sulfon) und Bis-(4-formamido-phenyl)-sulfon, wobei Sulfadoxin bevorzugt ist.
Als Dihydrofolsäurereduktasehemmer kommen vor allem Proguanil (N1-(p-Chlorphenyl)-N5-isopropyldiguanid) und, vorzugsweise, Pyrimethamin (6-Äthyl-2,4-diamino-5-(p-chlorphenyl)-pyrimidin) in Frage.
Unter den im Zusammenhang mit der Definition der Substituenten R1 und R2 der Chinolinmethanole der Formel I genannten Halogenen ist Chlor bevorzugt. Die Substituenten R1 und R2 befinden sich vorzugsweise in den Stellungen 6,7 und/oder 8. Bevorzugt C^6-Alkylamino-C^3-alkylreste sind 2-(C2_4-Alkylamino)-äthylreste, insbesondere der 2-(tert.-Butylamino)-äthylrest; bevorzugt Di-C[_6-alkylamino-C,_3-alkylreste sind 2-(Di-C2^(-alkylamino)-äthylreste, insbesondere der 2-(Di-butylamino)-äthylrest. Als Piperidylrest ist der 2-Piperidylrest bevorzugt.
Die Chinolinmethanole der Formel I sind bekannte Verbindungen. Für die Herstellung von Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten verwendbaren, d.h. physiologisch verträglichen Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Lävulin-säure, Salicylsäure, Citronensäure, Isocitronensäure, Adipinsäure, Milchsäure, a-Ketoglutarsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Glycerinsäure, Mevalonsäure, Glucuronsäure, Neuraminsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Gluconsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Lactobionsäure, Gluco-heptonsäure, Glutaminsäure, Nicotinsäure, Panthotensäure, Folsäure, Adenylsäure, Geranylsäure, Cytidinsäure und Inosinsäure.
Als Chinolinmethanolkomponente ist das Mefloquin und seine Säureadditionssalze, insbesondere das Hydrochlorid, besonders bevorzugt. Als bevorzugtes erfindungsgemässes Wirkstoffgemisch ist die Kombination Mefloquin (gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise als Hydrochlorid)/Sulfadoxin/Pyrimethamin anzusehen.
Am Beispiel dieser Kombination [Mefloquin-hydrochlo-rid/Sulfadoxin/Pyrimethamin (30.2:1)] wird im folgenden der Fortschritt der mit den erfindungsgemässen Kombinationen in der Malariatherapie erzielt werden kann und der in der verminderten Resistenzentwicklung liegt, gezeigt.
A. Die Kombination Mefloquin-hydrochlorid/Sulfa-doxin/Pyrimethamin (30:2:1) wurde einem Versuch zur experimentellen Entwicklung von resistenten Mäusemalaria-stämmen unterworfen.
B. Methode:
Albinomäuse (20 g schwer) wurden am Tag +0 mit dem N-Stamm von Plasmodium berghei (Keyberg 173) intravenös infiziert (Infektionsdosis ~ 107 parasitierte Erythro-cyten) und 5 Tage hintereinander mit der genannten Kombination behandelt. Die erste Behandlung erfolgte 2-3 Stunden nach der Infektion. Am Tage +7 wurde die Infektion auf neue Mäuse übertragen, welche in derselben Weise behandelt wurden. Die Substanzmenge wurde dabei gesteigert. Diese Technik wurde für alle folgenden Passagen verwendet. Die Spendermaus für die nächstfolgende Passage musste am Tag +7 mindestens eine Erythrocyten-Infektionsrate (EIR) von ~ 10% erreichen.
Die Mäuse wurden bei einer Umgebungstemperatur von 20 + 2 °C gehalten, erhielten eine Standard-Mäusediät und Trinkwasser ad libitum.
Die Wirkstofflösung wurde jede Woche frisch zubereitet (meistens aufgelöst in einer 0,5%igen wässrigen Carboxy-
3
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methylcelluloselösung oder manchmal in destilliertem Wasser, unter Zusatz von einem Tropfen eines Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureesters) und jeder Maus 0,2 ml pro Behandlung per os gegeben. Der Parasitenbefall wurde mit Hilfe von Giemsa-gefärbten Blutausstrichen am Tag +7 festgestellt.
Es wurde während 36 Wochen nach der oben beschriebenen Methode geprüft.
C. Resultate
Tabelle 1
Vom N-Stamm von Plasmodium berghei vertragene Dosen verschiedener Malariamittel in mg/kg (5 x p.o.), Steigerung der Resistenz nach 24 resp. 36 Passagen
Substanz zu Beginn der nach nach
Versuche 24 Passagen 36 Passagen
Mefloquin-hydrochlorid/Sulfadoxin/
Pyrimethamin (30:2:1) 2+0,13+0,07 5+0,37+0,18 5,75+0,5+0,25
Wie Tabelle 1 zeigt, lässt sich die Resistenz gegen die untersuchte Wirkstoffkombination steigern. Diese Steigerung ist jedoch vergleichsweise gering. Nach ca. 17 Passagen wurde ein fast konstanter Wert erreicht, der sich nachher kaum noch erhöhte. Das baldige Erreichen des Plateaus, das nicht voraussehbar war, begründet den mit den erfindungsgemäs-sen Wirkstoffgemischen erzielten grossen therapeutischen Fortschritt.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffkombinationen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe der Wirkstoffe in Mischung mit einem für die orale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw., verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder flüssiger Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, als Lösungen oder Sirupe, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
Das Gewichtsverhältnis der Einzelkomponenten in den Wirkstoffkombinationen zueinander kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Es kann zwischen 50:1 und 1:1, vorzugsweise zwischen 20:1 und 2:1, für p-Aminobenzoesäure-antagonist Dihydrofolsäurereduktasehemmer liegen, während das Verhältnis Chinolinmethanol der Formel I p-Aminobenzoesäureantagonist+Dihydrofolsäurereduktasehemmer zwischen 10:1 und 1:10, vorzugsweise zwischen 10:1 und 1:3, liegen kann. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis beträgt im Falle der Kombination Sulfa-doxin/Pyrimethamin 20:1, die Dosiseinheit für diesen Fall 0,1-25 mg/kg, vorzugsweise 1-7 mg/kg. Eine bevorzugte Dosiseinheit für Mefloquin-hydrochlorid in der Kombination liegt zwischen 1 und 15 mg/kg.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffkombinationen sowie die auf ihnen basierenden pharmazeutischen Präparate eig-20 nen sich sowohl zur kurativen Behandlung der Malaria (alle Formen) mit einer Einzeldosis in Form von beispielsweise einer oder mehreren Tabletten, je nach Körpergewicht des Patienten und Anweisung des Arztes, als auch zur Prophylaxe und Suppressivtherapie im Sinne der WHO-Terminologie in 25 Intervallen von 1-4 Wochen.
Es folgen Beispiele für pharmazeutische Präparate auf der Basis der erfindungsgemässen Wirkstoffkombinationen:
Beispiel 1
30 Tablette enthaltend
Sulfadoxin
300,0 mg
Pyrimethamin
15,0 mg
Mefloquin-hydrochlorid
109,65 mg
Maisstärke
50,0 mg
35 Milchzucker
50,0 mg
Cellulose
99,35 mg
Polyvinylpyrrolidon
65,0 mg kolloidales Siliciumdioxid
3,0 mg
Talk
12,0 mg
40 Magnesiumstearat
6,0 mg
710,00 mg
Beispiel 2
Tablette enthaltend
« Sulfadoxin
100,0 mg
Pyrimethamin
5,0 mg
Mefloquin-hydrochlorid
36,5 mg
Maisstärke
16,5 mg
Milchzucker
16,5 mg so Cellulose
33,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
21,5 mg kolloidales Siliciumdioxid
1,0 mg
Talk
4,0 mg
Magnesiumstearat
2,0 mg
55
236,0 mg s

Claims (16)

  1. 634484
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Wirkstoffgemische, bestehend aus einem Chinolinme-thanolderivat der Formel
    R3
    GHOH
    worin
    R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Tri-fluormethyl;
    R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Meth-oxy, wobei mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 nicht Wasserstoff ist, und
    R3 C1_6-Alkylamino-C1_3-alkyl, Di-Cj^-alkylamino-CI_3-alkyl, 2-Piperidyl oder 3-Piperidyl darstellen,
    oder einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung und einer Verbindung, die als p-Aminobenzoesäure-Antago-nist sowie einer Verbindung, die als Dihydrofolsäure-reduktasehemmer wirkt.
  2. 2. Wirkstoffgemisch gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als p-Aminobenzoesäure-Antagonist ein Sulfonamid oder ein Sulfon enthält.
  3. 3. Wirkstoffgemisch gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es als p-Aminobenzoesäure-Antagonist Sulfadoxin, Sulfadimethoxin, 6-Methoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin, Sulfadiazin, Sulfalen, Dapson, Acedapson oder Bis-(4-formamidophenyl)-sulfon enthält.
  4. 4. Wirkstoffgemisch gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es als p-Aminobenzoesäure-Antagonist Sulfadoxin enthält.
  5. 5. Wirkstoffgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Dihydrofolsäure-reduktasehemmer Pyrimethamin enthält.
  6. 6. Wirkstoffgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Dihydrofolsäure-reduktasehemmer Proguanil enthält.
  7. 7. Wirkstoffgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I, in der die Reste R1 und/oder R2 sich in den Stellungen 6,7 oder 8 befinden, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung enthält.
  8. 8. Wirkstoffgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-7,
    s dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I, in der die Reste R1 und/oder R2 Chlor bedeuten, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung enthält.
  9. 9. WirkstofFgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der For-
    lo mei I, in der R3 einen 2-(C2_4-Alkylamino)-äthylrest darstellt, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung enthält.
  10. 10. WirkstofFgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der For-
    15 mei I, in der R3 einen 2-(tert.-Butylamino)-äthylrest darstellt, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung enthält.
  11. 11. Wirkstoffgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-8, ' dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der For-
    20 mei I, in der R3 einen 2-(Di-C2^-alkylamino)-äthylrest darstellt, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung enthält.
  12. 12. Wirkstoffgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der For-
    25 mei I, in der R3 einen 2-(Di-butylamino)-äthylrest darstellt, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung enthält.
  13. 13. Wirkstoffgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der For-
    30 mei I, in der R3 einen 2-Piperidylrest darstellt, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung enthält.
  14. 14. Wirkstoffgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-7 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-
    35 chinolinmethanol ist.
  15. 15. Wirkstoffgemisch gemäss einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass es aus erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol-hydrochlorid, Sulfadoxin und Pyrimethamin besteht.
    40 16. Pharmazeutische Präparate auf der Basis eines Wirkstoffgemisches gemäss Anspruch 1.
  16. 17. Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffgemischen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die pharmakologisch aktiven Einzelkomponenten miteinander
    45 vermischt.
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