CH634034A5

CH634034A5 - Acide tricyclo 4.3.1.1(2,5)undecane-1-carboxylique et ses derives, et procede pour leur preparation.

Info

Publication number: CH634034A5
Application number: CH670478A
Authority: CH
Inventors: Koji Aigami; Yoshiaki Inamoto; Motoyoshi Ohsugi; Yoshiaki Fujikura; Naotake Takaishi
Original assignee: Kao Corp
Priority date: 1977-06-21
Filing date: 1978-06-20
Publication date: 1983-01-14
Also published as: GB2000122A; GB2000122B; FR2395247A1; DE2826916A1; US4169953A; FR2395247B1

Description

Cette invention concerne le nouvel acide tricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane-l-carboxylique et ses dérivés représentés par la formule (I)

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y dans laquelle Y représente un groupe oxhydrile, un atome de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyloxy de formule RO— dans laquelle R est un groupe alcoyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique possédant 1 à 12 atomes de carbone.

Le squelette carboné du composé représenté par la formule (I), le tricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane, a été trouvé pour la première fois en tant qu'intermédiaire isomérisé par Takaishi et coll. [« J. Chem. Soc.», Perkin Trans. 1,789 (1975)]. Cependant, aucune tentative n'a été faite pour étudier les dérivés du tricyclo-[4.3.1.12>5]-undécane.

Les auteurs de la présente invention ont effectué une grande variété d'études sur de tels dérivés et, à la suite de cela, ont réussi à synthétiser les nouveaux composés de formule (I), qu'on ne trouve nulle part dans la littérature. C'est sur ces résultats que l'invention a été établie.

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L'acide tricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane-l-carboxylique et ses halo-génures servent de matière première pour la fabrication de fournitures médicales.

Les esters alcoylês de l'acide tricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane-l-carboxylique possèdent une excellente action antivirale.

Un autre objet de cette invention encore est de fournir un procédé de production de l'acide tricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane-l-carboxylique mentionné plus haut, et de ses esters alcoylês.

Le composé de formule (I), dans laquelle Y est un groupe oxhydrile, l'acide tricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane-l-carboxylique de formule (la)

poulets, et présente une cytotoxycité moins grande à sa concentration efficace; en fait, le composé de formule (le) peut inhiber le développement de virus à des concentrations qui, comparées à celles de chlorhydrate d'adamantylamine connu pour être un agent antiviral de l'influenza, ne représentent que Vt à 3A Ainsi, le composé de formule (le) est très utile en tant que médicament ou remède pour les animaux.

L'acide carboxylique et l'un de ses dérivés de formule (I) peut, par exemple, être préparé selon le schéma suivant:

peut être utilisé comme produit de départ pour la fabrication du 1-aminométhyltricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane ou d'un de ses sels obtenus par addition d'un acide, qui a une utilité en tant qu'agent antiviral. Le l-aminométhyltricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane peut être obtenu, par exemple, en fabriquant l'amide de l'acide tricyclo-[4.3.1. I2'5]-undécane-1 -carboxylique ou le l-cyanotricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane à partir du composé de formule (la) par une méthode habituelle, et en réduisant le composé résultant.

Le composé de formule (I), dans laquelle Y est un atome de chlore ou de brome, le 1-chloro- ou 1-bromocarbonyltricyclo-[4.3.1. l2>5]-undécane de formule (Ib)

(Ib)

Agent halogénant ROH (IV) (la) ► (Ib) ► (le)

CH2OH

où A représente un atome de brome ou de chlore, ou un groupe oxhydrile. Le composé de formule (la) concerné peut être obtenu par 30 le procédé selon la revendication 3.

Mode opératoire 1:

Selon le schéma réactionnel suivant, l'acide tricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane-1-carboxylique de formule (I) est obtenu en faisant réagir 35 le 1-halogéno- (ou hydroxy)tricyclo-[4.3.1. l2-5]-undécane de formule (II) avec de l'acide sulfurique et de l'acide formique.

HCOOH

dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, a une utilité en tant qu'intermédiaire pour la production de médicaments. Le l-aminométhyltricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane, qui s'est révélé utile en tant qu'agent antiviral, peut être facilement préparé par exemple en faisant réagir le composé de formule (Ib) avec de l'ammoniac pour former le l-aminocarbonyltricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane, et en réduisant le composé résultant.

Le composé de formule (I), dans laquelle Y représente un groupe alcoyloxy de formule RO—, dans laquelle R est un groupe alcoyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique possédant 1 à 12 atomes de carbone, le l-alcoyloxycarbonyltricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane de formule (le),

H2S04

où A représente un atome de brome ou de chlore, ou un groupe oxhydrile.

Mode opératoire 2 :

Selon le schéma réactionnel suivant, l'acide tricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane-1-carboxylique de formule (la) est obtenu en faisant réagir l'endo-2-hydroxyméthyltricyclo-[5.2.1.02'6]-décane de formule (III) avec de l'acide sulfurique et de l'acide formique.

exerce un excellent effet inhibiteur sur le développement de la maladie de Newcastle provoquée par le virus Paramyxo, appartenant à la famille des virus RNA, dans les cellules embryonnaires des

CHjOH

65 Le composé de formule (III) peut facilement être préparé, selon le schéma réactionnel suivant, en soumettant l'exo-2-hydroxyexo-5,6-triméthylènenorbornane de formule (V) à une réaction de carboxyla-tion de Koch pour former rendo-2-carboxyexo-2,3-triméthylène-

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4

norbornane de formule (VI) [Koch et coll., «Liebigs Annalen», 638, 111 (I960)], et en réduisant le composé résultant avec l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un produit analogue.

(III)

HCOOH

H„SO

COOH

HO

(V) (VI)

Le composé de formule (II) peut par exemple être facilement préparé en traitant Fendo-2-hydroxyméthyltricyclo-[5.2.1,02-6]-décane de formule (III) avec un donneur d'anion hydrogène et un catalyseur acide pour produire le tricyclo-[4.3.1 .l2-5]-undécane de formule (VII) (brevet japonais, application N° 51-13760), en faisant réagir le composé résultant avec du brome en présence d'acide sulfurique pour produire le l-bromotricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane (II, A=Br), en hydrolysant le produit résultant pour produire le 1 -hydroxytricyclo-[4.3.1. l2.5]-undécane (II, A=OH), et en faisant réagir le composé résultant avec un agent chlorant comme le chlorure de thionyle, pour produire le 1 -chlorotricyclo-[4.3.1.12>5]-undécane (II, A=Cl).

Comme décrit plus haut, la réaction de Koch est appliquée au cours des deux modes opératoires, qui consistent à faire réagir les produits de départ de formules (II) et (III) avec de l'acide sulfurique et de l'acide formique. On utilise de préférence ces acides dans des proportions molaires allant de 3 à 50 pour l'acide sulfurique et de 1 à 30 pour l'acide formique par rapport aux composés de formules (II) et (III). Il est préférable de mener la présente réaction à une température comprise entre —20 et +40°C, en particulier, entre —10 et +30°C. Les solvants appropriés qui peuvent être utilisés sont le n-hexane, le n-pentane, le n-heptane, le cyclohexane et le benzène qui ne prennent pas part à la réaction.

Le composé de formule (Ib) est, par exemple, obtenu en faisant réagir le l-carboxytricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane de formule (la) avec un agent halogénant.

Les agents halogénants appropriés qui peuvent être employés comprennent les halogénures de phosphore comme le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore et le pentabromure de phosphore; et les halogénures de thionyle comme le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle. La réaction est effectuée sous reflux dans un solvant inerte.

Le composé de formule (Ib) ainsi obtenu fut identifié en s'assurant d'abord qu'il s'agissait bien de l'halogénure d'acide correspondant par analyse élémentaire. L'absorption à 3010-3030 cm-1 fut relevée sur le spectre d'absorption infrarouge; cette absorption est caractéristique du squelette carboné du présent composé de formule (I). De plus, on a observé une absorption au voisinage de 1800 cm-1 due au groupe carbonyle de l'halogénure d'acide. Le produit de l'hydrolyse du composé fut confirmé comme étant identique au produit de départ, le l-carboxytricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane. La structure du composé fut déterminée par les données ci-dessus.

Le 1 -alcoyloxycarbonyltricyclo-[4.3.1.12>5]-undécane de formule (le) peut être obtenu, selon le schéma suivant, en faisant réagir l'halogénure de l'acide tricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane-l-carboxylique de formule (Ib) avec un alcool de formule (IV)

o=c

I (Ib)

X

où X représente un atome de brome ou de chlore, et R a la même signification que ci-dessus.

Les alcools de formule (IV) appropriés comprennent les alcools primaires dont le groupe alcoyle est à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique et possède 1 à 12 atomes de carbone, comme les alcools méthylique, éthylique n-propylique, isopropylique, n-butylique, s-butylique, i-butylique, t-butylique, amylique, hexylique, octylique, décylique, laurylique, 2-éthylhexilique, le cyclopentanol, le cyclo-hexanol, l'alcool norbornylique et le 5,6-triméthyIènenorbornyl-2-ol.

Lors de la fabrication du composé de formule (le) à partir du composé de formule (Ib), l'alcool de formule (IV) est utilisé en quantité équivalente ou en excès, de préférence dans une proportion égale à 100 mol d'alcool pour 1 mol de composé de formule (Ib). La réaction est de préférence effectuée à une température comprise entre

0 et 100°C, en particulier entre 20 et 50° C. Afin d'accélérer la réaction, on ajoute un catalyseur basique comme la Pyridine et la tri-éthylamine, de préférence dans une proportion égale à 20 mol pour

1 mol d'halogénure d'acide de formule (Ib). Lorsque l'alcool de formule (IV) possède une fluidité suffisante, il n'est pas nécessaire d'employer un solvant. Si cela se révèle nécessaire, n'importe quel solvant qui ne prend pas part à la réaction, comme l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le benzène, peut être employé.

La structure du présent composé de formule (le) fut déterminée de la manière suivante: la formule moléculaire fut d'abord déterminée par analyse élémentaire et spectre de masse. De plus, on a observé les absorptions à 1720 cm- due au groupe ester, et à 3010-3030 cm-1, caractéristique du tricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane qui est due aux vibrations d'élongation C—H, sur le spectre infrarouge.

Le présent composé de formule (le) fut étudié pour ses effets pharmacologiques, comme on le montre plus loin.

A une culture monocouche de fibroblastes d'embryon de poulet cultivée en tube à essai pendant 2 à 3 d, on ajoute une solution de virus de la maladie de Newcastle ayant environ 128 HAU (unité d'hémagglutination) et une série de solutions à dilutions échelonnées de composés à essayer. Ces cultures furent maintenues à 37° C pendant 48 h, et la multiplication des virus fut mesurée à l'aide d'un test d'hémagglutination. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 1.

( Tableau en page suivante)

L'invention est illustrée ci-dessous d'une manière plus détaillée par l'exposé des exemples, mais elle ne se limite pas aux exemples.

Exemple 1:

50 g d'endo-2-hydroxyméthyltricyclo-[5.2.1.02'6]-décane dissous dans 200 ml d'acide formique furent ajoutés goutte à goutte, avec agitation, à 400 ml d'acide sulfurique concentré, sur une période de 2,5 h en maintenant la température entre 0 et 10°C. Le mélange fut . encore agité pendant 1 h, puis laissé au repos. Le solide qui s'était séparé fut recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner 58,2 g (rendement: 99,6%) d'acide tricyclo-[4.3.1.12.5]-undécane-1 -carboxylique de formule (I). Une recristallisation dans le n-hexane fournit des cristaux blancs ayant un point de fusion compris entre 158,5 et 159,5°C.

Analyse élémentaire pour Ci2HI802 :

Calculé: C 74,19 H 9,34%

Trouvé C 74,00 H 9,24%

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Tableau I

Composé test

MIC (ng/ml)

MCC (ng/ml)

R dans formule I

ch3

200

n-C4H9

40

200

n-C8H17

200

1000

Composés présents

-G

40

200

-0

200

1000

Contrôle adamantylamine hydrochloride

250

IR(KBr);

3300-2700,1685,1460,1405,1290,1270 cm-'

30

Spectre de masse m/e (intensité relative); 194 (M+, 21), 149 (36), 127 (40), 126 (25), 123 (26), 107 (15), 95 (20),

RMN du C13 (CDC13,8C); 18,2 (t), 26,2 (t), 26,7 (t+t), 28,1 (t), 30,9 (t), 32,4 (d), 40,3 (d), 42,9 (d), 44,9 (s), 185,6 (s).

Exemple 2: 35

5 g de l-hydroxytricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane dissous dans 20 ml d'acide formique furent ajoutés goutte à goutte avec agitation à 40 ml d'acide sulfurique concentré sur une période de 1,5 h en maintenant la température entre 0 et 10°C. Le mélange fut encore agité pendant 1 h et laissé au repos. Le solide qui s'était séparé fut recueilli par filtration et séché pour donner 5,7 g (rendement: 97,5%) d'acide tricyclo-[4.3.1.12>5]-undécane-1 -carboxylique de formule (I). Les données relatives au point de fusion, à l'analyse élémentaire, à l'IR, au SM et à la RMN C13 étaient en parfait accord avec celles de ^ l'exemple 1.

Exemple 3:

6,9 g de 1 -bromotricyclo-[4.3.1.12>5]-undécane dissous dans 20 ml d'acide formique furent ajoutés goutte à goutte à 40 ml d'acide sulfurique concentré dans les mêmes conditions que dans l'exemple 2, et le mélange résultant fut traité de la même manière que dans l'exemple 2 pour donner 5,5 g (rendement: 94,0%) de cristaux d'acide tricyclo-[4.3.1. l2>5]-undécane-l-carboxylique de formule (I). Le point de fusion, l'analyse élémentaire, les spectres IR, SM, et RMN C13 étaient en accord avec ceux de l'exemple 1.

Exemple 4:

68 ml de chlorure de thionyle furent ajoutés goutte à goutte à 46,0 g (0,24 mol) de l-carboxytricyclo-[4.3.1 ,l2-5]-undécane dissous dans 200 ml de benzène, à température ambiante. Le mélange résultant fut chauffé sous reflux pendant 1,5 h, et l'excès de chlorure de thionyle et le benzène furent éliminés par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu fut soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite pour donner 47,0 g (rendement: 92%) de 1-chlorocarbonyl-tricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane ayant un point d'ébullition de 101°C (1 mm Hg).

Analyse élémentaire pour C12H170C1:

Calculé: C 67,76 H 8,06 Cl 16,67%

Trouvé: C 67,61 H 8,12 Cl 16,82%

IR (pur);

3030,2930,2875,2790,2750 (sh), 1480,990,940,860, 840,740 cm-1 Exemple 5:

3 g de bromure de thionyle furent ajoutés goutte à goutte avec agitation à 2,0 g (10,3 mmol) de l-carboxytricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane dissous dans 20 ml de benzène anhydre, à température ambiante. Le mélange fut chauffé sous reflux pendant 1,5 h. Après refroidissement, l'excès de bromure de thionyle et le benzène furent éliminés par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu fut soumis à une distillation sous pression réduite pour donner 2,0 g (rendement: 75,5%) de l-bromocarbonyltricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane ayant un point d'ébullition de 116°C (1 mm Hg).

Analyse élémentaire pour C12H17OBr:

Calculé: C 56,05 H 6,66 Br 31,07%

Trouvé: C 56,21 H 6,52 Br 31,57%

IR (pur);

3010, 2900,2830,1795,1680,1460, 920, 820, 720 cm-'

Exemple 6:

1,0 mol de 1 -chlorocarbonyltricyclo-[4.3.1.12<5]-undécane dissous dans 300 ml d'éther anhydre furent ajoutés goutte à goutte avec agitation à un mélange de 1,1 mol d'un alcool, 1,1 mol de pyridine et 500 ml d'éther anhydre. Le mélange fut chauffe sous reflux pendant 2 h. Après refroidissement, 200 ml d'eau furent ajoutés, et le mélange résultant fut extrait à l'éther. La couche éthérée fut soumise à l'évaporation, et le résidu résultant fut distillé sous pression réduite pour donner le 1 -alcoyloxycarbonyltricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane.

Les constantes physiques et les diverses données spectroscopiques des esters ainsi obtenus avec une variété d'alcools sont exposées dans le tableau 2.

Tableau II

R dans I

Point d'ébullition (° C)

. , Calcule Analyse _

Trouve

IR (cm-1)

MS (intensité relative)

ch3

115/2 mmHg

C: 74,96 H: 9,68 C: 75,20 H: 9,51

3030, 2900, 1723, 1480, 1255, 1215, 1205, 1075

208(M+, 22), 149(81), 141(72), 93(29), 91(18), 83(19), 79(33), 67(100)

n-C4H9

142/3 mmHg

C: 76,75 H: 10,47 C: 76,82 H: 10,32

3025, 2900, 1723, 1465, 1255, 1208, 1075

250(M+, 22), 183(26), 149(17), 127(38), 93(23), 83(28), 82(47), 79(25), 67(100)

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Tableau II (suite)

R dans I

Point d'ébullition (° C)

. . Calcule Analyse _

Trouve

IR (cm-')

MS (intensité relative)

n"C8H17

167/2 mmHg

C: 78,38 H: 11,18 C: 78,42 H: 11,22

3030, 2950, 1723, 1464, 1250, 1208, 1075

306(M+, 20), 239(14), 195(36), 194(21), 149(91), 127(40), 81(42), 79(21), 67(100)

-a

135/1 mmHg

C: 77,82 H: 9,99 C: 77,93 H: 10,10

3030, 2905, 1722, 1470, 1280, 1255, 1210, 1090, 1070, 1040

262(M+, 3), 195(37), 194(55), 149(100), 127(29), 93(19), 83(18), 81(38), 79(21), 67(97)

-©

158/1 mmHg

C: 78,21 H: 10,21 C: 78,32 H: 10,10

3025, 2925, 2850, 1720, 1460, 1440, 1310, 1280, 1250, 1220, 1210, 1180, 1150, 1070, 980

276(M+, 6), 195(70), 194(61), 149(78), 127(28), 93(18), 83(37), 81(41), 67(100), 55(39)

162/0,5 mmHg

C: 80,44 H: 9,83 C: 80,58 H: 9,72

3030, 2930, 2850, 1720, 1475, 1440, 1250, 1230, 1210, 1070, 980

328(M+, 3), 195(20), 149(100), 135(69), 134(16), 93(16), 81(25), 79(19), 67(86), 66(21)

Claims

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2

REVENDICATIONS

1. L'acide tricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane-l-carboxylique et ses dérivés représentés par la formule (I)

0=1

Y

dans laquelle Y représente un groupe oxhydrile, un atome de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyloxy de formule RO— dans lequel R est un groupe alcoyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique possédant 1 à 12 atomes de carbone.
2. Le l-alcoyloxycarbonyletricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe alcoyle à chaîne droite possédant 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou exo-5,6-triméthylènenorborn-2-yle.
3. Procédé de préparation de l'acide tricyclo-[4.3.1.12>5]--undécane-l-carboxylique selon la revendication 1, représenté par la formule (la),

o»c

OH

caractérisé en ce qu'on fait réagir soit le 1-halo (ou hydroxy)tricyclo-[4.3.1. l2-5]-undécane représenté par la formule (II)

dans laquelle A représente un atome de chlore ou de brome, ou un groupe oxhydrile, soit l'endo-2-hydroxyméthyltricyclo-[5.2.1.02'6]-décane représenté par la formule (III)

avec de l'acide sulfurique et de l'acide formique.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que 3 à 50 mol d'acide sulfurique et 1 à 30 mol d'acide formique sont utilisées pour chaque mole de l-halo-(ou hydroxy)tricyclo-[4.3.1.12'5]-undêcane ou d'endo-2-hydroxyméthyltricyclo-[5.2.1,02-6]-décane.
5. Utilisation de l'halogénure de l'acide tricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane-l-carboxylique selon la revendication 1 représenté par la formule (Ib)

0=C

i

X

dans laquelle X représente un atome de brome ou de chlore, pour la préparation d'un 1 -alcoyloxycarbonyltricyclo-[4.3.1.12>5]-undécane représenté par la formule (le)

o=c

I

OR

dans laquelle R représente un groupe alcoyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée, ou cyclique, possédant 1 à 12 atomes de carbone, par réaction avec un alcool représenté par la formule (IV), R-OH (IV)

dans laquelle R a la même signification que plus haut.