CH629488A5 - Processes for preparing novel picolinic acid derivatives. - Google Patents
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Description
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur• wertvoller therapeutisch aktiver neuer Pìcclinsaurederi-\ aie. insbesondere sind die neuen Verbindungen a.s r< kïe geg^n Akne wertvoll.
Cevisse Picolinsäurederivate sind bereits als therapeutisch aktive Substanzen bekannt, jedoch unterscheiden sie sich bereits von der Struktur her wesentlich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z.B. die Picolinsäurederivate nach der U.S. Patentschrift 3,519,717 (blutdrucksenkende Mittel) und nach der U.S. Patentschrift 3,585,206 (hypoglykämische Mittel).
Diese neuen Picolinsäurederivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin Ci Hydroxy oder Cyanomethoxy ist; Rs Wasserstoff, eine Diphenylmethylgruppe der allgemeinen Formel
R,
R,
(II)
a i oder eine Triphenylmethylgruppe der allgemeinen Formel
(III)
Niedrigcycloalkyigrupper: bis zu 6 Kohienstoffatomë enthalten.
Die Substituenten Ri in einer Verbindung der formel 11} können identisch oder verschieden voneinander sein, s Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), beziehungsweise ihres Salzes, in der Qi Hydroxy ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
15
Rr
R,
R.
(XVIII)
bedeutet, worin Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Trifluoromethyl oder Phenyl bedeutet und R9 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigcycloalkyl ist;
und, wenn R5 Wasserstoff ist, r3 und Ró Wasserstoff sind und R4 eine Diphenylmethylgruppe der oben definierten allgemeinen Formel (II) ist;
und, wenn Rs die Diphenylmethylgruppe (II) ist, R4 und Ró Wasserstoff sind und R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl oder eine Diphenylmethylgruppe der oben definierten allgemeinen Formel (II) bedeutet;
und, wenn Rs die Triphenylmethylgruppe (III) ist, R3, R4 und Ró Wasserstoff sind oder einer der Substituenten R3, R4 und Rô Niedrigalkyl oder Niedrigcycloalkyl ist und die beiden anderen Wasserstoff sind, wobei die genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- und Cycloalkoxygruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome und die genannten Niedrigalkyl- und
20 worin R3, R4, Rs und Ró wie oben definiert sind und Z Cyano, oder die Gruppe -COQ ist, worin Q Alkoxy, Cycloalkoxy, Cyanoalkoxy, Cyanocycloalkoxy, 2,3-Dihydroxy-prop-l-yl-oxy, -NR7R8, -0-Alkylen-NR7R8, -NR7-Alkylen-OH, -0-Cycloalkylen-NR7R8 oder -NR7-Cycloalkylen-OH 25 bedeutet;
R7 und Rs, die gleich oder verschieden voneinander sind, Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl sind oder R7 und Rs zusammen mit dem Amidostickstoffatom einen heterocycli-schen Ring bilden, der aus 5 bis 7 Ringgliedern besteht und 30 nur das genannte Stickstoffatom enthält oder ein zweites Heteroatom enthält, das Sauerstoff oder Stickstoff ist;
wobei die genannten Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Alkylen-, Cycloalkylen-, Alkyl- und Cycloalkylgruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten; hydrolysiert und die so erhaltene 35 Verbindung in freier Form oder in Form ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes isoliert. Die so erhaltene Verbindung kann gewünschtenfalls in den entsprechenden Cyano-methylester übergeführt werden.
Der hierin gebrauchte Ausdruck «Alkyl» beziehungsweise 40 «Alkoxy» umfasst Alkylgruppen beziehungsweise Alkoxy-gruppen mit geraden und verzweigten Ketten.
Die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- und Cycloalkoxygruppen enthalten bis zu 12 Kohlenstoffatome. Werden diese Ausdrücke in Verbindung mit dem Ausdruck «Niedrig» ver-45 wendet, so enthalten die Gruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Octyl, Dodecyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methoxy, Äthoxy, Porpyloxy, n-Butyloxy, t-Butyloxy, Octyloxy, Dodecyloxy, 50 Isopropyloxy, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohep-tyloxy, Cyclooctyloxy und dergleichen, wobei die Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Die Gruppen -0-Alkylen-NR7Rs und -O-Cycloalkylen-NR7R8, an deren Stelle auch der Ausdruck « Aminoalkyloxy» 55 verwendet wird, (Alkylen bezieht sich auf eine geradkettige sowie verzweigtkettige Alkylengruppe) enthält bis zu 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome. Zu den bevorzugten Gruppen gehören:
Aminoäthoxy, Aminopropyloxy, Aminovaleryloxy, 60 Mono- und Dialkylaminoäthoxy, Mono- und Dialkylamino-valeryloxy, Piperidinoäthoxy, Morpholinoäthoxy, Piperazi-noäthoxy, Pyrrolidinoäthoxy, Morpholinopropyloxy, Mor-pholinovaleryloxy und Piperazinoisopropyloxy.
Beispiele für die NR7Rs-gruppe sind Amino, Mono- und 65 Dialkylamino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino und Piperazino.
Die Ausdrücke «NR7-Alkylen-OH» und «O-Alkylen-CN» (Cyanoalkoxy) sind analog zu verstehen.
629488
Beispiele für Salze der Picolinsäuren der Formel (I) (Verbindungen worin Q Hydroxy ist) sind solche, die mit Alkali-und Erdalkalimetallen (z.B. mit deren Hydroxiden, Karbonaten oder Bikarbonaten) und nicht-toxischen organischen Basen wie beispielsweise Aminen (z.B. Triäthylamin, N-Methylglycamin) und Alkoholaminen, (z.B. Diäthanolamin) gebildet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Q Hydroxy ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, können durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile (V) hergestellt werden.
R-
R
R.
s-r^V3
(v)
6
(Diese Formel entspricht der Formel XVIII, in der Z Cyano ist.)
Das Nitrii kann direkt über ein Alkalimetallsalz in die Säure (I) übergeführt werden. Die Reinigung kann in bekannter Weise durch Salzbildung und Hydrolyse erfolgen. Vorzugsweise wird das Nitrii in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Glycole, z.B. Äthylenglycol oder Propylenglycol, mit einer wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid umgesetzt. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Rückflusstemperatur, über eine längere Zeit (beispielsweise während 80 Stunden) ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial für die Herstellung einer Verbindung (I), worin Rs eine wie oben definierte Triphenylmethylgruppe (III) ist, kann wie folgt hergestellt werden:
Reaktionsschema I R4
hai
CuCN
(V)
(IV)
In Formel (IV) und (V) sind R3, R4 und Re wie oben definiert, R5 ist die Triphenylmethylgruppe (III) und hai ist Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom). Die Halogenpyridine (IV) können nach Journal of the American Chemical Society 71, s 387-390 (1949) hergestellt werden. Nach bekannten Verfahren, wie beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung (IV) und Kupfer-I-cyanid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, während ungefähr 2 bis _ 10 Stunden, kann das Nitrii (V) hergestellt werden. Zum Beilo spiel kann die Reaktion durch ungefähr 4- bis 6-stündiges Erhitzen unter Rückfluss in Dimethylformamid ausgeführt werden. Das Nitrii (V) kann durch bekannte Extraktionsmethoden isoliert werden, nachdem die Reaktionsmischung abgeschreckt worden ist. Vorzugsweise verwendet man mit ls Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Äthyläther und dergleichen. Das rohe Nitrii (V), kann direkt in dem oben beschriebenen Verfahren A verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung, die eine niedrige Alkylgruppe in Stellung 3 haben, können wie folgt hergestellt 20 werden:
ein 2-Amino-3-Niedrigalkylpyridin (z.B. 2-Amino-ß-picolin) wird mit Salpetrigsäure zu dem entsprechenden 3-Niedrigalkylpyridon umgesetzt. Die letztere Verbindung kann nach dem oben beschriebenen Verfahren in die entspre-25 chende 3-Niedrigalkyl-5-triphenylmethylpicolinsäure übergeführt werden.
Die bevorzugte Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen, die eine Diphenylmethylgruppe (III) in Stellung 5 haben, beginnt mit der Umsetzung eines Benzhydrols (VI) 30 mit einem 2-Hydroxypyridin (VII) zur Herstellung eines substituierten Diphenylmethylpyridons (VIII). Diese Kondensation wird durch Erhitzen einer Mischung von äquimolaren Mengen der Reaktionskomponenten in einem Temperaturbereich von ungefähr 225°-275°C, vorzugsweise ungefähr 35 245°C, in Gegenwart einer starken Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, ausgeführt. Das Pyridon (VIII) wird mit einem Phosphoroxyhalogenid, z.B. Phenylphosphonsäure-dichlorid, bei erhöhter Temperatur zu dem entsprechenden 2-Halogenpyridin (IX) umgesetzt. Die 2-Halogenverbin-40 dung, vorzugsweise eine 2-Chlor- oder 2-Bromverbindung, wird nach bekannten Methoden in die analoge 2-Cyanover-bindung (X), wie beispielsweise oben beschrieben worden ist, übergeführt. Die 2-Cyanoverbindung wird dann, wie oben beschrieben worden ist, zu der entsprechenden substituierten 45 Diphenylmethylpicolinsäure hydrolisiert. Diese Reaktionen werden durch das folgende Reaktionsschema erläutert.
Reaktionsschema II
H2SO4.
OH
(VI)
(VII)
5
629488
(X)
(IX)
Rj, R3 und R9 sind in diesen Formeln wie für Formel I definiert.
In dem bevorzugten Verfahren für die Herstellung der Verbindungen (I), worin R3 und Rs eine Diphenylmethylgruppe (II) sind, wird ein 2-Hydroxypyridin mit einem Benzhydrol umgesetzt, wobei im wesentlichen die gleichen Reaktionsbedingungen verwendet werden, die für die Herstellung der Verbindungen (VIII) im Reaktionsschema II beschrieben worden sind, mit dem Unterschied, dass die Reaktion bei ungefähr 150°-200°C ausgeführt wird, um die Kondensation des Benzhydrols in Stellung 1 (i.e. am Stickstoffatom des Pyridinrestes) zu bevorzugen. Wenn das zweite Mol des substituierten Benzhydrols anschliessend mit dem ersten Kondensationsprodukt (XI) kondensiert sind, wird die Reaktion 25 in einem Temperaturbereich von ungefähr 225°-275°C ausgeführt. Diese Reaktion führt zu der Wanderung der ersten Benzhydrylgruppe und die gleichzeitige Kondensation der zweiten Benzhydrylgruppe, wodurch das entsprechend substituierte 3,5-[bis-(Diphenylmethyl)]-2-hydroxypyridin (XII) erhalten wird. Das Produkt wird in die entsprechende 3,5-[bis-(Diphenylmethyl)]-picoIinsäure übergeführt, wie es im wesentlichen im Reaktionsschema 2 dargestellt ist.
Reaktionsschema III erläutert diese Umsetzung
30
R1
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Ri und R9 sind wie oben definiert.
Zur Herstellung des Cyanomethylesters der Verbindung (I) kann man die Verbindung (I), in der Qi Hydroxy ist, bei erhöhter Temperatur mit einem Halogenacetonitril in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie beispielsweise Triäthylamin, behandeln. Vorzugsweise führt man diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder dergleichen aus. Die Reaktion erfolgt im Verlauf von ungefähr 5-20 Stunden, danach wird die Reaktionsmischung gekühlt und filtriert, die Filtrate werden zu einem Rückstand konzentriert, welcher mit Wasser trituriert wird und so den Cyanomethylester ergibt.
Verbindungen der Formel (I), worin Qi Hydroxy ist, können wie oben erwähnt auch durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel (XVIII), worin Z die Gruppe -COQ ist, wobei Q wie oben definiert ist, hergestellt werden, vorzugsweise aus Verbindungen, in denen Q NR7R8, vorzugsweise NH2, ist.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter sauren Bedingungen. Die Ausgangsverbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel aus Verbindungen der Formel (I), worin Qi Hydroxy ist oder deren Cyanomethylester. Diese Verbindungen können auch nach anderen Verfahren hergestellt werden als die oben beschriebenen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII), worin Q s NH2 ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, können durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils (V) unter milden Bedingungen hergestellt werden (in der Beschreibung des obigen Verfahrens ist das Nitrii (V) definiert und seine Herstellung beschrieben). Vorzugsweise wird 10 diese Hydrolyse ausgeführt, indem man das Nitrii (V) mit Kaliumhydroxid in einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol, erhitzt.
Verbindungen der Formel (XVIII), worin R4 eine Diphe-ls nylmethylgruppe (II), die wie oben definiert ist, und Q NH2 ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes 4-Benzhydrylpyridinsulfat (XIII) oder 4-BenzhydryIpyridin in Gegenwart von Schwefelsäure mit Formamid in der 20 Gegenwart von Eisen-II-sulfat und einem Peroxid, vorzugsweise t-Butylhydroperoxid, umsetzt und so das entsprechende 4-Benzhydrylpicolinamid (XIV) bildet.
XIII
Reaktionsschema IV
NH2, t-Butylhydroperoxid
1—Ri
FeS04
C0NH2 XIV
K.HgSO^
Ri und R9 sind wie oben definiert.
Um Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, worin R9 eine niedrige Alkylgruppe ist, alkyliert man vorzugsweise zunächst ein 4-Diphenylmethylpyridin und führt dann die Reaktionen aus, die in Reaktionsschema IV dargestellt sind. Die Alkylierung kann man nach bekannten Methoden ausführen, indem man in einem inerten Lösungsmittel mit einem Niedrigalkylhalogenid in der Gegenwart von Natriumamid und einem Überschuss von Ammoniak, sowie einer katalyti-schen Menge von Ferrinitrat alkyliert.
Verbindungen der Formel (XVIII), worin Q Glyceryloxy ist, können durch Hydrolyse eines Alkylidendioxypropyl-esters einer Picolinsäure der allgemeinen Formel (XV)
C00CH2 - CH - CH2
0 0 \ /
worin R3, R4, Rs und Rö wie oben definiert sind und Rio und Ri 1 Niedrigalkyl (mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen) sind, hergestellt werden.
45 Die Hydrolyse der Verbindung (XV) zu dem gewünschten Glycerylester wird nach an sich bekannten Methoden ausgeführt, wie beispielsweise durch Erhitzen des Ausgangsmaterials in Gegenwart einer Säure, beispielsweise in Gegenwart von verdünnter Essigsäure und Isolieren des Esters.
50
Der Alkylidendioxypropylester (XV) wird im allgemeinen durch Umsetzung hergestellt, wobei ein reaktiver Alkylester der entsprechend substituierten Picolinsäure, wie beispiels-55 weise ein Cyanomethylester, mit einem cyclischen Acetal von Glycerin umgesetzt wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen durch Erhitzen des reaktiven Esters mit dem cyclischen Acetal in Gegenwart einer katalytischen Menge eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamins, ausgeführt, 60 wobei die Temperatur im Bereich von 80°-200°C, vorzugsweise 100°C liegt. Es ist vorteilhaft, einen grossen Überschuss des cyclischen Acetals einzusetzen, um die Reaktion zu Ende zu führen.
(XV),
65
R10 Rll
Verbindungen der Formel (I), worin Qi Hydroxy ist, können auch durch Oxidation eines entsprechend substituierten 2-Methylpyridins der Formel (XVI)
7
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(XVI),
worin Ri, R4, Rs und Re wie oben definiert sind, hergestellt 10 werden. Vorzugsweise wird die Oxidation mit Selendioxid ausgeführt. Die Reaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, das Wasser enthält, bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Oxidation kann auch mit Kaliumpermanganat erfolgen, vor- 15 ausgesetzt, dass Rs die Triphenylmethylgruppe (III) ist und Rj, R4 und Rö Wasserstoff sind. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Wasser. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindung (I), worin Qi Hydroxy ist, besteht in der Oxidation eines entsprechend substituierten 2-Styrylpyridins 20 der Formel (XVII)
(XVII),
25
30
worin R3, R4, Rs und Ró wie oben definiert sind. Vorzugsweise führt man die Oxidation mit Kaliumpermanganat in Aceton bei Aceton bei Temperaturen von ungefähr —5°C bis 35 -15°C oder mit Selendioxid aus.
Verbindungen der Formel (I), worin Qi Hydroxy ist,
können in die Verbindungen (XVIII) übergeführt werden,
worin Q Alkoxy, Cyanoalkoxy, Cycloalkoxy, Cyanocycloal-koxy, Glyceriloxy, -O-Alkylen-NRvRs oder -O-Cycloalkylen- 40 NR7R8 ist. Cyanoalkyl- und Cyanocycloalkylester können analog dem Cyanomethylester hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (XVIII), worin Q Cyanoalkoxy oder Cyanocycloalkoxy (die Alkoxy- oder Cyanoalkoxygruppe enthält bis zu 6 Kohlenstoffatome), worin die Cyanogruppe 45 an das Kohlenstoffatom der 1-Stellung gebunden ist
CN
(i.e.-O-CH Alkyl),
50
vorzugsweise Cyanomethoxy, kann durch Umsetzung und/ oder Amidieren in eine Verbindung der Formel (XVIII),
worin Q Alkoxy, Cycloalkoxy, NR7R8, -0-Alkylen-NR7R8, -0-Cycloalkylen-NR7R8, -NR.7-Alkylen-OH oder -NR7- gs Cycloalkylen-OH ist, übergeführt werden.
Beispielsweise kann man den Cyanomethylester einer üblichen basisch katalysierten Alkoholyse unterwerfen, wodurch man den analogen Alkylester erhält. In ähnlicher Weise kann man den Cyanomethylester mit Dialkylamin bei erhöhter Temperatur behandeln und so das entsprechende Dialkylamid herstellen. In Fällen, wo man ein Amin mit reaktivem Wasserstoff herstellen will, müssen die Amin-gruppen vor der Umsetzung geschützt werden (z.B. durch übliche Benzylierung) und anschliessend an die Umesterung fs müssen die Schutzgruppen (z.B. Benzyl) abgespalten werden. Wenn Q ein Hydroxyalkylamin darstellt, wird analog die endständige Hydroxygruppe zunächst geschützt, beispielsweise durch Veräthem. «md anschliessend an die Umesterung wird die Schu»zgruppe entfernt. Eine Verbindung (I), worin Qi Hydroxy ist, kann in die entsprechende Verbindung (XVIII), worin Q Alkoxv oder -NR.7R8 ist, durch Verestern und Amidieren übergeführt werden.
Gewünschtenfalls kann eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre Salze übergeführt werden, insbesondere durch Umsetzen der Säure mit einem Überschuss der Base in einem geeigneten Lösungsmittel.
Akne ist eine weitverbreitete entzündliche Erkrankung in Bereichen, in denen Talgdrüsen am grössten, häufigsten und aktivsten sind. Sie ist durch das Auftreten von Komedonen, Pusteln, Blattern, entzündeten Noduli und in extremen Fällen infizierten sackartigen Erweiterungen charakterisiert. In stärker entzündeten Arten von Akne sind gewöhnlich Corynebacterium acnes und Staphylococcus albus unter den infizierenden Organismen. Es wird angenommen, dass diese Organismen die bestehende Entzündung verschlimmern, indem sie Enzyme (Lipase) auslösen, die das Lipid im Sebum abbauen, wobei gleichzeitig irritierende Fettsäuren freigesetzt werden. Daher sollte ein wirkungsvolles Mittel gegen Akne den Abbau von Lipid im Sebum verhindern oder wesentlich vermindern, wodurch es eine antiinflammatorische Wirkung auf die Haut ausüben würde. Vorzugsweise sollte das Mittel topisch wirksam sein, um das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, die bei systemischer Behandlung auftreten können, wesentlich zu vermindern. Zum Beispiel wird angenommen, dass die häufig gegen Akne verwendeten Mittel, wie beispielsweise die Tetracycline, ursächlich mit den Nebenwirkungen zusammenhängen, die bei länger dauernder systemischer Behandlung von Akne meist erforderlich ist, auftreten. Diese Nebenwirkungen umfassen Reizung, photosensitive Reaktionen, Schwindel, Nausea und Erbrechen. Es besteht daher Bedarf für ein wirkungsvolles, äusserlich anwendbares Mittel gegen Akne. Die erfindungs-gemässen Verbindungen erfüllen diesen Bedarf.
Durch in vitro-Untersuchungen, die in leicht abgewandelter Form nach A. Shalita und V. Wheatley, in J. Invest, Dermatol. 54,413 (1970), erfolgten, konnte gezeigt werden, dass Verbindungen dieser Erfindung wesentlich die Bildung von freien Fettsäuren aus Triglyceride, durch bakterielle Lipasen, auch die durch Corynebacterium acnes gebildeten, hemmen. Die gebildeten freien Fettsäuren wurden nach der automatisierten kolorimetrischen Methode von C. Dalton und C. Kowalski (Clinical Chem. 13,744 (1967) bestimmt. Die Versuchsergebnisse zeigen deutlich, dass die Antilipase-wirkung der untersuchten Verbindungen dieser Erfindung wesentlich grösser ist, als die von Hexachlorophen oder Tetracyclin. Ferner zeigen, in Gegensatz zu den Verbindungen dieser Erfindung, weder Hexachlorophen noch Tetracyclin wesentliche in vivo topische Aktivität. Ferner führen die erfindungsgemässen Verbindungen auch bei wiederholter topischer Verabreichung nicht zu sichtbaren Reizungen der Haut. Sie weisen auch nur geringe systemische Toxizität bei wiederholter topischer, oraler oder intraperito-naler Verabreichung auf.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch antibakterielle Mittel, insbesondere gegen Corneybacterium acnes und S. albus, sowie gegen andere gram-positive Organismen, sowie aktiv gegen Trichomonas, insbesondere gegen T. vaginalis. Daher können diese Verbindungen auch in üblicher Weise für die Behandlung von gram-positiven Infektionen und Infektionen durch Trichomonas verwendet werden. Untersuchungen der Aktivität und Zubereitungen für solche Verwendungen werden nach bekannten Methoden ausgeführt.
Für die Behandlung von Akne werden die erfindungsge-
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mässen Verbindungen topisch in pharmazeutischen Zubereitungen, die übliche Excipienten enthalten, verabreicht. Die Zubereitungen können in der Form von Lotionen, Cremen, Aerosolen und Salben sein. Die Zubereitungen enthalten die aktive Verbindung zu ungefähr 0,5 bis 10 Gew. %, vorzugsweise 1,5-5 Gew.%, und werden etwa 2- bis 5mal täglich angewendet.
Wie bei den meisten für bestimmte Zwecke geeignete Gruppen von Verbindungen ist auch im vorliegenden Fall festgestellt worden, dass einige Glieder der Gruppe anderen überlegen sind. In diesem Fall weisen Untersuchungen daraufhin, dass die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt sind, in denen Rs Wasserstoff, die Diphenylmethylgruppe (II) oder die Triphenylmethylgruppe (III) ist, worin Ri Wasserstoff, Chlor oder Phenyl bedeutet und R9 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist; und wenn Rs Wasserstoff ist, R3 und Ré Wasserstoff sind und R4 die oben definierte Diphenylmethylgruppe (II) ist; und, wenn Rs die Diphenylmethylgruppe (II) ist, R4 und Ro Wasserstoff sind und R3 Wasserstoff oder die Diphenylmethylgruppe (II) bedeutet;
und, wenn Rs die Triphenylmethylgruppe (III) ist, r3, R4 und Re Wasserstoff sind oder einer der Substituenten R3, R4 und Rô Niedrigalkyl, insbesondere Methyl, ist und die beiden anderen Wasserstoff sind, insbesondere Verbindungen,
worin Ri Wasserstoff oder Chlor ist.
Von diesen Verbindungen sind die von besonderem Interesse, in denen Q Hydroxy ist, Rs die Diphenylmethylgruppe (II) oder die Triphenylmethylgruppe (III) bedeutet, worin Ri und R9 Wasserstoff sind, und, wenn Rs die Diphenylmethylgruppe ist, R4 und Rö Wasserstoff bedeuten und R3 Wasserstoff oder die Diphenylmethylgruppe (II) bedeutet, und, wenn Rs die Triphenylmethylgruppe (III) ist, R3, R4und Rô Wasserstoff sind.
Die bevorzugtesten Verbindungen sind 5-Diphenylmethyl-picolinsäure, 3,5-bis-(Diphenylmethyl)-picolinsäure, insbesondere 5-Tritylpieolinsäure, 5-[a-(4-Chlorphenyl)-benzyl]-picolinsäure, 5-TriphenylmethyIpicolinsäurecyanomethyl-ester und Salze der Verbindungen, die zur Salzbildung fähig sind, insbesondere deren Diäthanolaminsalze.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure
A. 2-Brom-5-(triphenylmethyl)-pyridin
Unter Rückfluss erhitzt man eine Mischung von 50,6 g 5-(Triphenylmethyl)-2-pyridonund 171 g Phosphoroxy-bromid während 3 Stunden. Man giesst die Mischung auf Eis und rührt auf dem Dampfbad, um den Überschuss des Phos-phoroxybromids zu zersetzen, filtriert, trocknet den Festkörper, trituriert das Produkt mit Benzol und Äthanol und erhält das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 273-276°C.
B. 5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure
Man erhitzt unter Rückfluss eine Mischung von 46,9 g 2-Brom-5-(triphenylmethyl)-pyridin und 21,5 g Kupfer-I-cyanid in 450 ml Dimethylformamid während 5'/2 Stunden. Dann giesst mandie Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis und 200 ml Äthylendiamin, extrahiert mit Benzol, trocknet die Extrakte und konzentriert diese. Das rohe, viskose 2-Cyano-5-(triphenylmethyl)-pyridin kann man durch Umkristallisieren aus Acetonitril reinigen und so das Produkt mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 176°-179°C erhalten oder man setzt die Verbindung direkt über das Kaliumsalz zu der Säure um, wobei man sie mit 20 g Kaliumhydroxid in 120 ml Wasser und 400 ml Äthylenglycol während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man filtriert die heisse Lösung, kühlt das Filtrat, wodurch das Kaliumsalz der Säure ausfällt, filtriert das Salz, wäscht mit Äthylenglycol, suspendiert in Wasser, säuert an und erhitzt während einer Stunde, filtriert die Säure ab, trocknet sie und kristallisiert aus Acetronitril um, Schmelzpunkt 215-217°C. Zusätzliche Säure wird 5 erhalten, indem man das Äthylenglycolfiltrat des Kaliumsalzes konzentriert und ansäuert.
In analoger Weise kann man eine äquivalente Menge der folgenden Verbindungen, die nach Stufe A dieses Beispiels hergestellt werden können, nach dem oben beschriebenen io Verfahren umsetzen.
2-Brom-3-methyl-5-(triphenylmethyl)-pyridin, 2-Brom-5-[(4-biphenyl)diphenylmethyI]-pyridin, 2-Brom-5-[(4-chlorphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 15 2-Brom-5-[tris-(4-chlorphenylmethyl)]-pyridin, 2-Brom-5-[(4-methylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[bis-(4-fluorphenyl)phenyImethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[(4-methoxyphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[(4-trifluormethylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 20 2-Brom-3-methyl-5-[(4-trifiuormethylphenyl)diphenylme-thyl]-pyridin,
2-Brom-5-[(3-bromphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[tris-(3-fluorphenyl)methyl]-pyridin, 2-Brom-5-[(3-äthylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 25 2-Brom-5-[bis(3-fiuorphenyl)phenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[(3-propoxyphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[tris-(3-trifluormethylphenyl)methyl-pyridin, 2-Brom-3-äthyl-5-[(3-methylphenyl)diphenylme-thyl]-pyridin,
30 2-Brom-5-[(2-chlorphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[(2-isopropylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[bis-(2-fluorphenyl)phenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[tris-(2-methylphenyl)-pyridin, 2-Brom-5-[(2-äthoxyphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 35 2-Brom-5-[(2-trifluormethylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, und
2-Brom-5[(2-chlorphenyl)phenylmethyl]-pyridin, um dadurch die entsprechenden substituierten Picolinsäuren zu erhalten, wie beispielsweise 40 3-Methyl-5-(triphenylmethyl)-picolinsäure,
(Schmelzpunkt 195-196,5°C), 5-[(4-Biphenyl)diphenylmethyI]-picolinsäure,
(Schmelzpunkt 213-214,5°C), 5-[(2-Chlorphenyl)phenylmethyl]-picolinsäure 45 (Schmelzpunkt 197-200°C)
Beispiel 2
5-(Diphenylmethyl)-picolinsäure
A. 5-(Diphenylmethyl)-2-pyridin so Zu einer auf 180°C erwärmten Mischung von 92,1 g (0,5 Mol) Benzhydrol und 142,7 g (1,5 Mol) 2-Hydroxypyridin fügt man unter Rühren 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure. Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden bei 250-255°C unter Wasserentfernung. Man giesst die abgekühlte Reak-55 tionsmischung in Wasser, rührt, extrahiert mit Chloroform, konzentriert die Chloroformextrakte zu einem Rückstand, der 5-(Diphenylmethyl)-2-pyridon enthält. Man trituriert den Rückstand mit Äthylacetat und filtriert den Festkörper, wodurch man 5-(Diphenylmethyl)-2-pyridon mit anderen 60 Isomeren erhält. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man das Produkt dieses Beispiels, Schmelzpunkt 174°-176°C.
B. 2-Chlor-5-(diphenylmethyl)-pyridin
6s Man erhitzt 55 g des rohen 5-(Diphenylmethyl)-2-pyridons und 110 ml Phenylphosphonsäuredichlorid bei 200°-210°C während 6 Stunden unter Rühren. Man giesst die abgekühlte Reaktionsmischung auf Eis, macht mit Ammoniumhydroxid
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basisch, extrahiert mit Äthyläther, trocknet die Ätherextrakte und konzentriert zur Trockene. Man destilliert den Rückstand bei 160°-175°C/0,15 mm, kristallisiert das Destillat aus Hexan um und erhält 2-Chlor-5-(diphenylmethyl)-pyridin, Schmelzpunkt 69,5-71 °C.
C. 5-(Diphenylmethyl)-picolinsäure
Man erhitzt eine Mischung von 16,5 g (0,059 Mol) 2-Chlor-5-(diphenylmethyl)-pyridin und 10,6 g (0,059 Mol) Kupfer-I-cyanid in 120 ml Hexamethylphosphoramid unter Rühren bei 210°-220°C während 7 Stunden. Man giesst die gekühlte Reaktionsmischung in eine Lösung von 200 ml Äthylen-diamin in 500 ml Wasser und extrahiert mit Benzol. Man wäscht die Benzolextrakte mit 10%-igem wässerigem Natri-umcyanid, dann mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, konzentriert und erhält so 2-Cyan-5-(diphe-nylmethyl)-pyridin. Diese Verbindung führt man direkt in die Titelverbindung über, indem man sie unter Rückfluss mit 13 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser und 200 ml Äthylenglycol während 15 Stunden erwärmt. Man entfernt das Äthylenglycol und Wasser unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in Wasser auf, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformextrakte, konzentriert die getrockneten Extrakte zu einem Festkörper und trituriert diesen mit Isopropyläther. Man filtriert den Festkörper ab, trocknet ihn und kristallisiert aus Äthanol um, und erhält so 5-(Diphenylmethyl)-picolin-säure, Schmelzpunkt 189-191°C.
In analoger Weise kann man eine äquivalente Menge der folgenden substituierten Pyridine, die nach Stufe A und B dieses Beispiels hergestellt werden können, nach dem oben beschriebenen Verfahren zu der entsprechenden substituierten Picolinsäure umsetzen:
2-Chlor-5-(2-chlorphenyl-phenylmethyl)-pyridin,
2-Chlor-5-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-pyridin,
2-Chlor-5-(4-biphenyl-phenylmethyl)-pyridin,
2-Chlor-5-[(4-trifluormethyl)-phenyl-phenylmethyl]-pyridin,
2-Chlor-5-(3-methoxyphenyl-phenylmethyl)-pyridin,
2-Chlor-5-[bis-(4-methylphenyl)-methyl]-pyridin, und
2-Chlor-5-(diphenylmethyl)-3-methylpyridin.
Beispiel 3
5-(4-Chlorphenyl-phenylmethyl)-picolinsäure
A. 5-(4-Chlorphenyl-phenylmethyl)-2-pyridon
Man vereinigt 109,3 g (0,5 Mol) 4-ChlorbenzhydroI mit 142,7 g ( 1,5 Mol) 2-Hydroxypyridin und erhitzt auf 150°C unter Rühren zur Schmelze. Man gibt ungefähr 2 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt weiter auf 240-250°C, wobei man Wasser aus der Reaktionsmischung entfernt. Man lässt während 2 Stunden reagieren, kühlt dann die Mischung auf ungefähr 25°C ab, behandelt den erhaltenen Festkörper mit Äthylacetat und Wasser und filtriert, um das unerwünschte 3-(4-Chlorphenyl-phenylmethyl)-2-pyridon zu entfernen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mehrmals mit Wasser gewaschen, man trocknet über Kaliumkarbonat und filtriert ab. Man engt das Filtrat auf das halbe Volumen ein, filtriert, um das verbliebene 3-substituierte-2-Pyridon zu entfernen, dampft das Filtrat ein und löst den Rückstand in Äthyläther. Über Nacht kristallisiert 5-(4-Chlorphenyl-phenylmethyl)-2-pyridon, Ausbeute 60 g, Schmelzpunkt 164-169°C.
B. 2-Chlor-5-(4-chlorphenyl-phenylmethyl)-pyridin
Man vereinigt 50 g (0,174 Mol) 5-substituiertes 2-Pyridon der Stufe A mit 125 ml Phenylphosphonsäuredichlorid und erhitzt auf 210°-220°C während ungefähr 7 Stunden unter
Rühren. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und giesst sie dann auf Eis, macht mit Ammoniumhydroxid basisch und extrahiert mit Äthyläther. Man trocknet die Ätherlösung und konzentriert zur Trockene, destilliert den Rückstand und vereinigt die Fraktionen mit einem Siedepunkt von 205°-215°C bei 0,55 mm (49 g).
C. 5-(4-Chlorphenyl-phenylmethyl)-picolinsäure
Man löst 55 g des Produkts der Stufe B in 200 ml trok-kenem Hexamethylphosphoramid und fügt 32 g (0,36 Mol) Kupfer-I-cyanid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung auf 210°-220°C für 7 Stunden, giesst die Reaktionsmischung in ungefähr 500 ml Eiswasser, das 200 ml Äthylendiamin enthält, und extrahiert mit Benzol. Man wäscht die Benzolextrakte mit 10%-iger Natriumcyanidlösung, dann mit Wasser. Man behandelt die Benzollösung mit Aktivkohle und filtriert, dampft die Filtrate zur Trockene ein, löst den Rückstand in 300 ml Äthylenglycol und gibt 20 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 100 ml Wasser, zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man löst den Rückstand in Wasser, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Man säuert das Filtrat mit Salzsäure an, extrahiert den so gebildeten Niederschlag mit Chloroform und dampft den Extrakt zur Trockene ein. Man trituriert den Rückstand mit Acetonitril und erhält so das Produkt dieses Beispiels, Schmelzpunkt 200°-203°C.
Beispiel 4
3,5-Bis-(diphenylmethyl)-picolinsäure
A. N-Diphenylmethyl-2-pyridon
Man vereinigt 92,1 g (0,5 Mol) Benzhydrol mit 142,7 g (1,5 Mol) 2-Hydroxypyridin und erhitzt unter Rühren auf 190°C. Man fügt 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und arbeitet entsprechend Beispiel 3, Stufe A weiter, wodurch man das Produkt dieses Beispieles erhält, Ausbeute 68 g, Schmelzpunkt 142°-145°C.
B. 3,5-Bis-(diphenylmethyl)-2-pyridon
Man vereinigt 46 g (0,18 Mol) N-substituiertes 2-Pyridon mit 33,2 g (0,18 Mol) Benzhydrol und erhitzt auf230°C. Man fügt ungefähr 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt auf250°-260°C während 2 Stunden, kühlt die Reaktionsmischung auf ungefähr 25°C ab, rührt das feste Reaktionsprodukt mit heissem Acetonitril, filtriert, wäscht und trocknet und erhält so das Produkt dieser Reaktionsstufe, Ausbeute 49 g, Schmelzpunkt ungefähr 240°C.
C. 2-Chlor-3,5-bis (diphenylmethyl)-pyridin
Man vereinigt 49,5 g (0,11 Mol) 3,5-bis-(Diphenylmethyl)-2-pyridon (hergestellt wie in Stufe B beschrieben) mit 105 ml Phenylphosphonsäuredichlorid und erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren während 6 Stunden bei 200°-210°C. Man giesst die Reaktionsmischung auf Eis und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Man extrahiert mit Äthyläther, trocknet den Extrakt, dampft ein, kristallisiert den festen Rückstand aus Äthanol und erhält so das Produkt dieser Reaktionsstufe, Ausbeute 40 g, Schmelzpunkt 131°-133°C.
D. 3,5-Bis-(diphenyImethyl)-picolinsäure
Man vereinigt 38,4 g (0,086 Mol) 2-Chlor-3,5-bis-(diphe-nylmethyl)-pyridin (hergestellt nach Stufe C) mit 15,3 g (0,17 Mol) Kupfer-I-cyanid in 180 ml trockenem Hexamethylphosphoramid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 7 Stunden bei 210°-220°C, giesst die Reaktionsmischung in wässeriges Äthylendiamin, extrahiert mit Benzol, wäscht die Benzolextrakte mit 10%-igem Natriumcyanid, dann mit
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Wasser und trocknet über Kaliumkarbonat. Man filtriert und konzentriert die Filtrate zu einem Rückstand. Man löst den Rückstand in 300 ml Äthylenglycol, fügt eine Lösung von 15 g Kaliumhydroxid in 90 ml Wasser bei und erhitzt unter Rückfluss während 22 Stunden. Man konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Rückstand, säuert den Rückstand mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Benzol, konzentriert die Lösung zu einem Rückstand, der die Verbindung dieses Beispiels enthält, reinigt diese über die Bildung des Diäthanolaminsalzes gefolgt von der Wiederherstellung der freien Säure, Schmelzpunkt 172°-175°C.
In ähnlicher Weise kann man eine äquivalente Menge der folgenden 2-Chlor-3,5-bis-(Ri-substituierten Diphenyl-methyl)-pyridine (die nach Stufen A bis C dieses Beispiels hergestellt werden können) nach dem oben beschriebenen Verfahren zu den entsprechenden 3,5-bis-(Ri-Diphenyl-methyl)-picolinsäuren umsetzen:
2-Chlor-3,5-bis-(4-chlorphenyl-phenylmethyl)-pyridin,
2-Chlor-3,5-bis-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-pyridin,
2-Chlor-3,5-bis-(2-chlorphenyl-phenylmethyl)-pyridin,
2-Chlor-3,5-bis-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-pyridin,
2-Chlor-3,5-bis-(4-biphenyl-phenylmethyl)-pyridin,
2-Chlor-3,5-bis-[4-trifIuormethylphenyl-phenylmethyl]-
pyridin,
2-Chlor-3,5-bis-(3-methoxyphenyl-phenylmethyl)-pyridin und 2-Chlor-3,5-bis-[bis-(4-methylphenyl)-methyl]-pyridin.
Beispiel 5
5-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-picoIinsäure
A. 5-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-2-pyridon
Man vereinigt 50,6 g (0,2 Mol) 4,4'-Dichlorbenzhydrol mit 57,1 g (0,6 Mol) 2-Hydroxypyridin, erhitzt unter Rühren auf 200°C und fügt tropfenweise 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhöht die Temperatur der Reaktion auf 240°-250°C und hält diese Temperatur bei, während man das entweichende Wasser auffängt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, fügt eine Mischung von Äthylacetat und Wasser unter Rühren zu, trennt die flüssigen Phasen, trocknet die organische Phase, reduziert das Volumen des Äthylacetates, kühlt ab und erhält so den Niederschlag des Rohproduktes, Ausbeute 43 g. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt das Produkt dieser Reaktionsstufe mit einem Schmelzpunkt von 211°-215°C.
B. 2-Chlor-5-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-pyridin
Zu einer Mischung von 35,2 g (0,11 Mol) 5-[bis-(4-chlor-phenyl)-methyl]-2-pyridin und 11,8 g (0,11 Mol) 2,4-Lutidin fügt man 50,6 g (0,33 Mol) Phosphoroxychlorid tropfenweise hinzu, währenddem man die Reaktionsmischung bei 80°C erhitzt. Danach erhitzt man die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei 120°C. Man giesst die Reaktionsmischung auf Eis, macht sie mit Ammoniumhydroxid alkalisch, extrahiert mit Benzol, entfernt das Benzol und das restliche 2,4-Lutidin durch Destillation, destilliert den Rückstand bei ungefähr 195-210°C (0,01 mm) und erhält so ungefähr 30 g des Produktes dieser Reaktionsstufe in der Form eines gelblichen viskosen Öles.
C. 5-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-picolinsäure
Man löst das Produkt der Stufe B in ungefähr 150 ml trok-kenem Hexamethylphosphoramid, fügt 15,4 g (0,172 Mol) Kupfer-I-cyanid zu und arbeitet entsprechend Beispiel 4, Stufe D weiter und erhält das Produkt dieses Beispiels.
Beispiel 6
5-(Triphenylmethyl)-picolinamid
Man löst 5 g 5-(Triphenylmethyl)-2-cyanopyridin in einer
Mischung von 50 ml Wasser und 1,0 Liter Methanol. Man fügt 4 g Kaliumhydroxid zu und erhitzt die Mischung unter Rückfluss während 15 Stunden. Man entfernt das Methanol unter vermindertem Druck, trituriert den Rückstand mit Wasser und trocknet den so erhaltenen Festkörper. Man kristallisiert das Produkt aus Acetonitril und erhält das Produkt dieses Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 239°-240°C.
Beispiel 7
4-(Diphenylmethyl)-picolinsäure
A. 4-(Diphenylmethyl)-picolinamid
Man löst 20 g (0,082 Mol) 4-Benzhydrylpyridin in 200 ml Formamid und unter äusserer Kühlung fügt man 4,35 ml (0,082 Mol) Schwefelsäure hinzu. Man stellt die Reaktionstemperatur auf 5°-10°C ein, währenddem man 21,6 g (0,24 Mol) t-Butylhydroperoxid und 67 g (0,24 Mol) Eisen-II-sulfat während 30 Minuten zugibt. Man entfernt die Eisensalze durch Filtrieren, wäscht den Niederschlag mit Chloroform und Wasser und trennt die beiden flüssigen Phasen. Man extrahiert die wässerige Phase mit Chloroform, wäscht die vereinigten Chloroformphasen mit Wasser und trocknet sie. Man konzentriert den Extrakt auf einen Rückstand, löst den Rückstand in Äther, filtriert und erhält das Produkt dieser Reaktionsstufe in einer Ausbeute von 3,5 g, Schmelzpunkt 165°-170°C. Zusätzliches Produkt kann man durch Extrahieren der Eisensalze mit Chloroform unter Rückfluss erhalten.
B. 4-(Diphenylmethyl)-picolinsäure
Man löst 5,3 g 4-(Diphenylmethyl)-picolinamid (hergestellt nach Stufe A) in 80 ml konzentrierter Salzsäure und erhitzt unter Rückfluss. Man setzt die Erhitzung unter Rückfluss während der Nacht fort, entfernt dann 50 ml des Lösungsmittels durch Destillation im Vakuum, behandelt den Rückstand mit Eis und macht mit einem Überschuss von 10%-igem Natriumhydroxid alkalisch. Man fügt 300 ml Wasser zu und extrahiert die Lösung mit 50 ml Äthyläther, stellt den pH der wässerigen Phase auf ungefähr 5 ein, gewinnt den Niederschlag durch Filtrieren und trocknet. Dadurch erhält man das Produkt dieses Beispieles mit einem Schmelzpunkt von 172°-177°C. Man kristallisiert aus 75 ml Acetonitril und erhält das Produkt in einer Ausbeute von 3,8 g, Schmelzpunkt 176°-178°C.
In analoger Weise kann man eine äquivalente Menge der folgenden 4-(Ri-Diphenylmethyl)-picolinamide (herstellbar nach Stufe A dieses Beispiels) zu den entsprechenden 4-(Ri-Diphenylmethyl)-picolinsäuren umsetzen: 4-(4-Chlorphenyl-phenylmethyl)-picolinamid, 4-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-picolinamid, 4-(2-Chlorphenyl-phenylmethyl)-picolinamid, 4-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-picolinamid, 4-(4-Biphenyl-phenylmethyl)-picolinamid, 4-(4-Trifluormethylphenyl-phenylmethyl)-picolinamid, 4-(3-Methoxyphenyl-phenylmethyl)-picolinamid und 4-[bis-(4-Methylphenyl)-methyl]-picolinamid.
Beispiel 8 4-(l, 1 -Diphenylpropyl)-picolinsäure A. 4-( 1,1 -Diphenylpropyl)-pyridin Man löst 2,5 g Natrium in 500 ml flüssigem Ammoniak in der Gegenwart einer katalytischen Menge von Ferrinitrat. Man fügt tropfenweise zu der erhaltenen Suspension während 20 Minuten eine Lösung von 24,5 g 4-Diphenylmethyl-pyridin in 600 ml Äther hinzu. Man rührt die so erhaltene dunkelrote Mischung während weiterer 20 Minuten, fügt dann 13 g Äthylbromid tropfenweise zu. Man fügt weitere
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500 ml Ammoniak zu, rührt über Nacht und fü^t dem 3-■=» n; Äther und danach 150 ml Wasser hinzu. Man nennt 'Ji<î rlii— sigkeiisschicnten, wäscht oie Ätherschicht mit Wassf; bn su Neutralität, tiocknet und entfernt das Lösungsmittel »ntsr v erniïi.dertem Druck, bis man einen Rückstand erhält. Man destilliert den Rückstand bei 192°-200°C/l,6bis2mm und erhält so das Produkt dieser Reaktionsstufe in der Form eines orangen Öles (14,7 g).
B. 4-( 1,1 -Diphenylpropyl)-picolinamid
Man behandelt das nach Stufe A erhaltene 4-(l, 1-Diphe-nylpropyl)-pyridin entsprechend Beispiel 7, Stufe A und erhält so 13,9 g eines gelben Öles, das man aus Acetonitril kristallisieren kann und so das Produkt dieser Reaktionsstufe erhält, mit einem Schmelzpunkt von 144°-147°C.
C. 4-( 1,1 -Diphenylpropyl)-picolinsäure
Man löst 3,8 g 4-( 1,1 -Diphenylpropyl)-picolinamid in 50 ml Äthanol, fügt 100 ml 10%-iges wässeriges Kaliumhydroxid zu und erhitzt die erhaltene Mischung unter Rückfluss über Nacht. Man entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck, fügt Wasser zu dem Rückstand und stellt den pH-Wert auf ungefähr 5 mit 10%-iger wässeriger Salzsäure ein. Man filtriert den erhaltenen Festkörper und kristallisiert aus Äthanol um, wodurch man das Produkt dieses Beispieles erhält, Ausbeute 1,6 g. Schmelzpunkt 191°-193°C.
Beispiel 9
Glyceryl-(5-triphenylmethyl)-picolinat
A. p-y-Isopropylidendioxypropyl-(5-triphenylmethyl)-picolinat
Unter Rühren erhitzt man auf einem Dampfbad während 1 Vi Stunden eine Mischung von 4 g Cyanomethyl-5-(triphe-nylmethyl)-picolinat, 50 ml 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol und 2 ml Triäthylamin. Man behandelt die Reaktionsmischung mit Wasser, kühlt ab und filtriert und erhält so das Produkt dieser Reaktionsstufe.
B. Glyceryl-5-(triphenylmethyl)-picolinat
Unter Rühren erhitzt man auf einem Dampfbad während einer Stunde eine Mischung von 4,5 g ß-y-Isopropyliden-dioxypropyl-5-(triphenylmethyl)-picolinat und 90 ml 75%-ige Essigsäure. Man giesst die Reaktionsmischung auf Eis, filtriert und löst den erhaltenen Festkörper in Äthyl-acetat. Man wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert, kristallisiert aus Acetonitril um und erhält so das Produkt dieses Beispieles mit einem Schmelzpunkt von 183°-186°C.
Beispiel 10
5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure-diäthanolaminsalz
Man vereinigt 5,5 g 5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure und 1,6 g Diäthanolamin in 200 ml Äthanol und erhitzt, um eine Lösung herzustellen, kühlt dann ab, um das Salz auszufällen. Man kristallisiert aus Äthanol um und erhält das Produkt dieses Beispieles mit einem Schmelzpunkt von 206°-209°C.
Beispiel 11
5-(4-Chlorphenyl-phenylmethyl)-picolinsäurediäthanol-aminsalz
Man vereinigt 0,97 g 5-(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl)-picolinsäure (siehe Beispiel 3C) mit 0,4 g Diäthanolamin in 100 ml Äthylacetat. Man erhitzt die Reaktionsmischung und dekantiert das Lösungsmittel von dem braunen unlöslichen Rückstand. Nach einigen Stunden fällt das Produkt dieses Beispieles aus der Äthylacetatlösung aus, Schmelzpunkt 108°-115°C.
Beispiel 12
5-[bis-(4-€h-orphenyl?-roethyl]-picolinsäurepiperazinsalz Man vereinigt 19,8g<0.055 Mol) 5-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-picolinsäure mit 4.7 g Piperazin in heissem Methanol. Man fügt 5 Volumen Äther zu und filtriert den Niederschlag ab. Man kristallisiert den Niederschlag aus Äthanol um und erhält so das Produkt dieses Beispieles, Schmelzpunkt 240°-255°C.
Beispiel 13
Cyanomethyl-5-(triphenylmethyl)-picolinat Zu einer gerührten Mischung von 5 g 5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure und 6,1 g Triäthylamin in 150 ml Aceton fügt man 4,5 g Chloracetonitril. Man erhitzt die erhaltene Mischung unter Rückfluss während 15 Stunden, kühlt ab, filtriert, konzentriert das Filtrat zu einem Rückstand und trituriert den Rückstand mit Wasser, trocknet. Man kristallisiert zweimal aus Isopropyläther-Äthanol um und erhält das Produkt dieses Beispieles, Schmelzpunkt 173°-175°C.
Beispiel 14
Cyanomethyl-5-(diphenylmethyl)-picolinat Man suspendiert 4,3 g (0,015 Mol) 5-(Diphenylmethyl)-picolinsäure in 100 ml Aceton unter Rühren und fügt 2,3 g (0,023 Mol) Triäthylamin zu. Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise 1,7 g (0,023 Mol) Chloracetonitril, rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur (25°C) während 15 Minuten und dann unter Rückfluss während 4 Stunden. Man kühlt ab, filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand und trituriert den Rückstand mit heissem Isopropyläther. So erhält man das Produkt dieses Beispieles, Ausbeute 3,5 g, Schmelzpunkt 95°-98°C.
Beispiel 15 Methyl-5-(triphenylmethyl)-picolinat Man erhitzt unter Rückfluss 4 g (0,01 Mol) Cyanomethyl-5-(triphenylmethyl)picolinat und 2 ml Triäthylamin in 50 ml Methanol während 4 Stunden. Man entfernt das Methanol unter vermindertem Druck, trituriert den festen Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Äthylacetat-Isopropyläther um und erhält so das Produkt dieses Beispieles, Schmelzpunkt 160°-164°C.
In analoger Weise kann man, indem man Methanol durch andere Alkohole, wie beispielsweise Äthanol, Propanol, Iso-propanol, n-Butanol oder Alkohole der allgemeinen Formel HO-Alkylen-NR7R8 ersetzt, nach dem Verfahren des Beispieles 15 die entsprechenden Ester herstellen (z.B. 5-(Triphe-nylmethyl)picolinsäureisopropylester, Schmelzpunkt 170°-182°C.
Beispiel 16
N,N-Diäthyl-5-(triphenylmethyl)-picolinamid Man erhitzt unter Rückfluss während 6 Stunden eine Mischung von 0,1 Mol Cyanomethyl-5-(triphenylmethyl)-picolinat und 0,5 Mol Diäthylamin. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, giesst sie in Wasser und extrahiert mit Chloroform, trocknet die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein, um so das Produkt dieses Beispieles zu erhalten.
In analoger Weise kann man, indem man eine äquivalente Menge eines anderen Mono- oder Dialkylamins oder Mono-oder Dialkoholamins oder heterocyclischen Amins, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Octylamin, Dodecyl-amin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin einsetzt, nach diesem Beispiel 16 die entsprechenden Mono- oder Dialkylamide herstellen.
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Beispiel 17
5-(TriphenylmethyI)-picolinsäure
A. 5-(Triphenylmethyl)-5-cyanopentanon-2
Zu einer Lösung von 28,3 g (0,1 Mol) Triphenylmethylace-tonitril in 50 ml Methanol fügt man 0,5 ml einer 2-normalen methanolischen Lösung von Natriummethoxid. Zu der gerührten, gekühlten Lösung gibt man 3,5 g (0,05 Mol) Me-thylvinylketon und lässt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Danach gibt man 100 ml Äther zu und wäscht die Ätherlösung nacheinander mit 10%-iger Essigsäure, Wasser, 5%-iger Natriumbikarbonatlösung und Wasser. Die Ätherschicht trocknet man und konzentriert. Man entfernt den Überschuss von Triphenylmethylacetonitril und erhält so das Produkt dieses Beispieles als viskoses Öl.
B. 2-MethyI-5-triphenylmethylpiperidin
In eine Mischung von 10 g 5-(Triphenylmethyl)-5-cyano-pentanon-2,100 ml Äthanol und 2 g Raney Nickel leitet man die theoretisch aufnehmbare Wasserstoffmenge bei 75°-80°C und 800 p.s.i. ein. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert im Vakuum um das Produkt dieses Beispieles als kristallisierten Festkörper zu erhalten.
C. 5-(Triphenylmethyl)-2-methylpyridin
Zu einer Lösung von 12 g 5-Triphenylmethyl-2-methyl-piperidin und 100 ml p-Cymol gibt man 10 g 5%-igen Palladium-Holzkohlekatalysator. Die Mischung erhitzt man unter Rückfluss während 12 Stunden, kühlt sie ab, filtriert und entfernt das p-Cymol im Vakuum. Den Rückstand kristallisiert man durch Triturieren mit Hexan.
D. 5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure
Zu einer Lösung von 1,4 g Seleniumdioxid in 15 ml Pyridin, das 4% Wasser enthält, gibt man 3,3 g 5-Triphenyl-methyl-2-methylpyridin in 30 ml Pyridin. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rückfluss während 4 Stunden, filtriert heiss und kristallisiert das Produkt dieses Beispieles durch Abkühlen, Schmelzpunkt 215°-217°C.
Beispiel 18
5-(Diphenylmethyl)-picolinsäure A. 6,6-Diphenyl-5-cyano-hexan-2-on Zu einer Lösung von 20,7 g (0,1 Mol) 3,3-Diphenylpropio-nitril in 50 ml Methanol gibt man 0,5 ml einer 2-normalen methanolischen Lösung von Natriummethoxid. Zu der gerührten, gekühlten Lösung gibt man 3,5 g (0,05 Mol) Me-thylvinylketon und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach gibt man 100 ml Äther zu und wäscht die ätherische Lösung nacheinander mit 10%-iger Essigsäure, Wasser, 5%-iger Natriumbikarbonatlösung und Wasser. Die Ätherschicht trocknet man und konzentriert, den Überschuss an 3,3-Diphenylpropionitril entfernt man und erhält so das Produkt dieses Beispiels als viskoses Öl.
B. 2-Methyl-5-(diphenylmethyl)-piperidin
In eine Mischung von 10 g 6,6-Diphenyl-5-cyanohexan-2-on, 100 ml Äthanol und 2 g Raney Nickel leitet man die theoretisch aufnehmbare Menge von Wasserstoff bei 75°-80°C und 800 p.s.i.. Die Reaktionsmischung filtriert man ab, konzentriert im Vakuum und erhält so das Produkt dieses Beispieles als Festkörper.
C. 2-Methyl-5-(diphenylmethyl)-pyridin kann man nach Beispiel 17, Stufe C aus dem Produkt des oben beschriebenen Beispieles 18, Stufe B herstellen oder nach dem folgenden Verfahren:
Man erhitzt eine Mischung von 65 g 3-(Diphenylmethyl)-pyridin (herstellbar nach dem britischen Patent Nr. 1'175'693), 70 g W-5 Raney Nickel und 700 ml Dodecanol auf 200°C während 20 Stunden, wobei man ausgiebig rührt und das Wasser abscheidet. Man filtriert die heisse Lösung, wäscht das Raney Nickel mit Dodecanol, verdünnt die Dode-canollösung mit einem gleichen Volumen von Äther, extrahiert die organische Lösung dreimal mit 10%-iger wässeriger Salzsäure, macht die sauren Extrakte mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie und konzentriert sie, um das Produkt dieses Beispieles zu erhalten.
D. 5-(Diphenylmethyl)-picolinsäure
Zu einer Lösung von 1,4 g Seleniumdioxid in 15 ml Pyridin, das 4% Wasser enthält, gibt man 2,6 g 2-Methyl-5-(diphenylmethyl)-pyridin in 30 ml Pyridin. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rückfluss während 4 Stunden, filtriert heiss und erhält das kristallisierte Produkt dieses Beispieles durch Abkühlen, Schmelzpunkt 189°-191°C.
Beispiel 19
5-(DiphenylmethyI)-picolinsäure
A. 3-(Diphenylmethyl)-pyridin-N-oxid
Zu einer Lösung von 22 g (0,09 Mol) 3-(Diphenylmethyl)-pyridin in 70 ml Essigsäure gibt man 14 ml 30%-igen Wasserstoffperoxid. Man erhitzt die Lösung während 15 Stunden auf 70°-80°C, engt die Menge der Essigsäure im Vakuum auf ungefähr Vi ein, fügt Wasser zu, macht die Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und konzentriert, um so das Produkt dieses Beispieles als Festkörper zu erhalten.
B. 3-(Diphenylmethyl)-1 -methoxypyridiniummethylsulfat
Zu einer Lösung von 25 g 3-(Diphenylmethyl)-pyridin-N-
oxid in 160 ml Benzol gibt man tropfenweise 11,4 g Dimethyl-sulfat. Man erhitzt die Lösung unter Rückfluss während 4 Stunden, kühlt sie ab, dekantiert das Benzol von dem Produkt dieser Reaktion, das sich als Öl abscheidet.
C. 2-Cyano-5- (diphenylmethyl)-pyridin
Man gibt eine Lösung des rohen Produktes der obigen Reaktionsstufe in 80 ml Wasser tropfenweise zu einer Lösung von 13,2 g Natriumcyanid in 80 ml Wasser, die man bei 0°C hält. Man rührt die Mischung während einer Stunde, dekantiert die wässerige Lösung von dem halbfesten Rückstand, fügt Wasser zu diesem Rückstand und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformlösung und konzentriert sie, wodurch man einen Festkörper erhält, der eine Mischung von Isomeren darstellt. Das gewünschte Produkt dieses Beispieles erhält man durch fraktionierte Kristallisation.
D. 5-(DiphenylmethyI)-picolinsäure kann vom Produkt der obigen Reaktionsstufe C nach Beispiel 1, Stufe B hergestellt werden, Schmelzpunkt 189°-19PC.
Beispiel 20
5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure
A. 3-Tritylpyridin-l-oxid
Man löst 26,0 g (0,081 Mol) 3-Tritylpyridin in 200 ml Eisessig und behandelt mit 20 ml 30%-igem Wasserstoffperoxid. Man erhitzt die Lösung unter Rückfluss während 16 Stunden, kühlt ab und verdünnt mit Wasser, scheidet den weissen kristallinen Festkörper ab und löst ihn in Chloro5
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form. Man schüttelt die Chloroformlösung mit verdünntem Natriumhydroxid, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert auf einen weissen Festkörper. Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man das reine 1-oxid, Schmelzpunkt 290°-292°C.
B. 1 -Methoxy-3-tritylpyridiniummethylsulfat
Man löst 22,0 g 3-Tritylpyridin-1-oxid in 350 ml Toluol und behandelt mit 9,0 g Dimethylsulfat. Man erhitzt die Lösung unter Rückfluss während 2,5 Stunden, während welcher Zeit sich ein Öl abscheidet, das nach dem Abkühlen auskristallisiert, Schmelzpunkt 162°-165°C. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril/Äther erhält man das reine Methylsulfat, Schmelzpunkt 169°-171°C.
C. 2-Cyano-5-trityIpyridin
Man löst 25,0 g l-Methoxy-3-tritylpyridiniummethylsulfat in 800 ml Wasser und gibt es tropfenweise unter Rühren in eine eisgekühlte Lösung von 13,5 g Natriumcyanid in 100 ml Wasser, während man einen kräftigen Strom von Stickstoff durch die Mischung leitet. Man lässt die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den weissen Festkörper ab. Umkristallisieren des Produktes aus Methanol ergibt ein reines 2-Cyano-5-tritylpyridin, Schmelzpunkt 180°-182°C.
D. 5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure kann nach Beispiel 1, Stufe B aus dem Produkt der obigen Reaktionsstufe C hergestellt werden, Schmelzpunkt 215°-217°C.
Beispiel 21
5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure
Man kühlt eine Mischung von 8,2 g 2-Styryl-5-(triphenyl-methyl)-pyridin und 120 ml Aceton auf -10°C und gibt s langsam unter starkem Rühren 6,66 g feines Kaliumpermanganat portionsweise zu, während einem Zeitraum von 1 '/•> Stunden, wobei man die Temperatur unter — 5°C hält. Man lässt die Mischung bei -5°C während 15 Stunden stehen, filtriert und wäscht den Festkörper mit Chloroform, extrahiert io dreimal mit 150 ml kochendem Wasser. Man säuert die wässerigen Extrakte mit Salzsäure an, extrahiert mit Äther, verwirft die Ätherextrakte, stellt die wässerige Phase auf einen pH-Wert von 2,5 ein, filtriert und trocknet die ausgefällte Säure, die man aus Benzol umkristallisiert, wodurch man das is Produkt dieses Beispieles mit einem Schmelzpunkt von 215°-217°C erhält.
Beispiel 22
5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure 20 Man erhitzt eine Mischung von 18 g 2-Methyl-5-(triphenyl-methyl)-pyridin, 1 Liter Wasser und 9 g Kaliumpermanganat auf einem Dampfbad während ungefähr 3 Stunden, bis die Reaktionsmischung farblos ist. Man gibt 9 g Kaliumpermanganat, 200 ml Wasser zu und erhitzt die Reaktionsmischung 25 weiter während ungefähr 5 Stunden, bis die Mischung farblos ist. Man filtriert, wäscht sorgfältig mit heissem Wasser (70°-90°C), vereinigt das Filtrat und die Waschwasser, kühlt auf ungefähr 25°C ab, säuert mit Salzsäure an und scheidet das Produkt dieses Beispieles durch Filtrieren ab, Schmelzpunkt 30 215°-217°C.
B
Claims (3)
- 629488
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII hydrolysiert, in der Z die Cyanogruppe ist.30 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII hydrolysiert, in der Z die Gruppe -conh2 ist.4. Verfahren nach einem der Anspräche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 35 XVIII hydrolysiert, worin Rs Wasserstoff, die Diphenylmethylgruppe (II) oder die Triphenylmethylgruppe (III) ist, worin Ri Wasserstoff, Chlor oder Phenyl bedeutet und R9 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist;und wenn Rs die Diphenylmethylgruppe (II) ist, R4 und Re 40 Wasserstoff sind und R3 Wasserstoff oder die Diphenylmethylgruppe (II) bedeutet;und, wenn Rs die Triphenylmethylgruppe (III) ist, R3, R4 und Rö Wasserstoff sind oder einer der Substituenten r3, R4 und Rs Methyl ist und die beiden anderen Wasserstoff sind. 45 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII hydrolisiert, worin Rs die Diphenylmethylgruppe (II) oder die Triphenylmethylgruppe (III) bedeutet, worin Ri und R9 Wasserstoff sind,50 und, wenn Rs die Diphenylmethylgruppe (II) ist, R4 und Rö Wasserstoff bedeutet und R3 Wasserstoff oder die Diphenylmethylgruppe (II) bedeutet,und, wenn Rs die Triphenylmethylgruppe (III) ist, r3, R4 und Rß Wasserstoff sind.55 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII hydrolysiert, worin Rs Triphenylmethyl oder a-(4-Chlorphenyl)-benzyl ist und R3, R4und Rß Wasserstoff sind.7. Verfahren zur Herstellung des Cyanomethylesters einer 60 Verbindung der Formel I, die wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruchs 1 die Verbindung der Formel I herstellt und diese bei erhöhter Temperatur mit einem Halogenacetonitril in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt.65 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der Formel I umsetzt, in der Rs Triphenylmethyl ist und r3, R4 und Rö Wasserstoff sind.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Picolinsäurederi-vaten der allgemeinen Formel(I)C -(II)oder eine Triphenylmethylgruppe der allgemeinen FormelR.(HI)R,R,(XVII.I)und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin Qi Hydroxy bedeutet;R.5 Wasserstoff, eine Diphenylmethylgruppe der allgemeinen FormelR„bedeutet, worin Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Trifluormethyl oder Phenyl bedeutet und R9 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigcycloalkyl ist;und, wenn Rs Wasserstoff ist, R3 und Re Wasserstoff sind und R4 eine Diphenylmethylgruppe der oben definierten allgemeinen Formel (II) ist;und, wenn Rs die Diphenylmethylgruppe (II) ist, r4 und Rô Wasserstoff sind und R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl oder eine Diphenylmethylgruppe der oben definierten allgemeinen Formel (II) bedeutet;und, wenn Rs die Triphenylmethylgruppe (III) ist, r3, R4 und Re Wasserstoff sind oder einer der Substituenten r3, R4und Rs Niedrigalkyl oder Niedrigcycloalkyl ist und die beiden anderen Wasserstoff sind,wobei die genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- und Cycloalkoxygruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome und die genannten Niedrigalkyl- und Niedrigcycloalkylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel10worin R3, R4, Rs und Re wie oben definiert sind und Z Cyano, oder die Gruppe COQ ist, worin Q Alkoxy, Cycloalkoxy, Cyanoalkoxy, Cyanocycloalkoxy, 2,3-Dihydroxy-prop-l-yl-oxy, -NR7R8, -0-Alkylen-NR7R8, NR7-Alkylen-OH, ls -O-Cycloalkylen-NRzRs oder-NR.7-Cycloalkylen-OH bedeutet; R7 und R8, die gleich oder verschieden voneinander sind, Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl sind oder R7 und Rs zusammen mit dem Amidostickstoffatom einen heterocycli-schen Ring bilden, der aus 5 bis 7 Ringgliedern besteht und 20 nur das genannte Stickstoffatom enthält oder ein zweites Heteroatom enthält, das Sauerstoff oder Stickstoff ist; wobei die genannten Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Alkylen-, Cycloal-kylen-, Alkyl- und Cycloalkylgruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten; hydrolisiert und die so erhaltene Verbin-25 dung in freier Form oder in Form ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes isoliert.
- 3629488
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