CH623315A5 - Process for the preparation of triazolylbenzophenone derivatives - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triazolylbenzophenon-Derivaten der Formel Ia

N N K4 R8

R-LJL CH-NH-COCHNH,

worin in obiger Strukturformel M Phthalimido ist, in einem inerten Lösungsmittel hydrazinolysiert.

2. Verwendung der nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 hergestellten Verbindungen der Formel Ia zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib

45

R

N N R R

J M 1

>-CHNH—COCI

11

50

(Ia)

COCHNH-COCHNH,

worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, die Gruppierung -(CH2)n-X-R5 oder die Gruppierung

(Ib)

55

-(CH2)n-N;

R«

R7

worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, die Gruppierung -(CH2)„-X-R5 oder die Gruppierung

-(CH2)n-N:

R6

R7

ist, wobei R5 Wasserstoff, Niederalkyl, C2-C0-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C0-C10-Aryl oder C2-C8-Acyl, X Schwefel oder Sauer-60 Stoff, n Null, 1, 2 oder 3, R6 und R7 jedes Wasserstoff oder

Niederalkyl bedeuten, oder die Gruppe R6-N-R7 Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder y-Methylpiperazino darstellt; R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Halogen, Nitro oder Tries fluormethyl, R1 und R8 gleich oder verschieden Wasserstoff, Niederalkyl oder C7-C10-Aralkyl ist, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Diese erfindungsge-mäss erzeugten Verbindungen der Formel Ia sind als Anxioly-

3

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tika, Sedativa, Hypnotika, krampfhindernde Mittel, Muskel-relaxanz, Antidepressiva oder als ihre synthetischen Zwischensubstanzen nützlich.

Zur Veranschaulichung der obigen Definitionen kann gesagt werden, dass Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl; Alkenyl, z.B. Vinyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl; Alkynyl, z.B. Äthynyl, Propynyl, Butynyl, Pentenyl; Aryl, z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, Pyridyl; Aralkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl; Acyl, z.B. Formyl, Acetyl, Propio-nyl, Benzoyl, Carbobenzoxy; a-Aminoacyl, z.B. Glycyl, Ala-nyl, Leucyl, Phenyl, alanyl; und Halogen, z.B. Chlor, Brom, Fluor, Jod, sein können.

Erfindungsgemäss können beispielsweise die folgenden Triazolylbenzophenon-Derivate der Formel Ia erzeugt werden: 2',5-Dichlor-2-(3-L-phenylalanylaminomethyl-5-methyl-4H-

-1,2,4-triazoI-4-yl)-benzophenon; 5-Chlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-dimethylaminomethyl-4H-

-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon; 5-Chlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-morpholinomethyl-4H-

-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon; 5-Chlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-piperidinomethyI-4H-

-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon; 2\5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-dimethylaminomethyI-

-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon; 2\5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-diäthylaminomethyl--4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon;

2',5-DichIor-2-(3-glycylaminomethyl-5-pyrroIidinomethyl-4H--1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon;

2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-phenylthiomethyl-4H--l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon; s 2',5-DichIor-2-(3-glycyIaminomethyl-5-propyIthiomethyl-4H--1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon;

2',5-Dichlor-2-[3-(Na-glycyl-glycylaminomethyl)-5-methyl--4H-1,2,4-triazol-4-yl] -benzophenon;

2\5-DichIor-2-|3-(N<I-L-phenylaIanyl-glycylaminomethyl)-5-io -methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon;

5-Chlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-acetoxymethyl-4H-l,2,4--triazol-4-yl)-benzophenon;

5-Chlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-pyrrolidinomethyI-4H--1,2,4-triazoI-4-yl)-benzophenon; 15 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-methyl-4H-1,2,4--triazoI-4-yl)-benzophenon;

5-Chlor-2-(3-gIycylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzo-phenon;

5-Chlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-20 -4-yl)-benzophenon;

5-Chlor-2-(3-gIycylaminomethyl-5-propargyIoxymethyl-4H--1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon;

5-Chlor-2'-fluor-2-(3-gIycylaminomethyl-5-morphoIinomethyl--4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon und 25 5-Chlor-2-(3-L-phenylalanylaminomethyl-5-methyl-4H-l ,2,4--triazol-4-yl)-benzophenon.

Die genannten Triazolylbenzophenon-Derivate der Formel

Ia können nach verschiedenen Verfahren, wie dies aus folgendem Reaktionsschema hervorgeht, hergestellt werden.

Verfahren A

h n1*

Ar

■NH-C0CHNH-C0CH-Q

. schwache OH (uV^V. Säure

N N R8

R-il^ JLCH-NH-COCH-Q

| Bydrazinolyse

N N R^ R8

UJL CH-NH-COCHNH,

—

.v_ schwache

"5" CO-Ar

2 [YY^'-00^ SCh^ure kJ (IV)

"IJssj^LM-NHCOR - -1-2

POII Ar

Verfahren B

(III)

?8

A-COCH-Q (VI)

rJ~Y~C°~Ar

^ (Ia)

or

Reduktion/' 4

R „8 „11 N—N j R R

R^NJ'KMNH-ODCHMÎ-COCHNHj

N N R° N N IT R° N N R"* Rö rfS^jp-CCHftr rJL_nJLcH-NH2 A-COCH-hal R-l^KjLcHMH-COCH-hal rnet-N^ CHNH-C0CH-N3 Isyjl (Ib)

I (Vü) ) I

Verfahren C

A-CO-R3 (X) (R3C0= acyl)

R9-KII-R10( IX)

N N R

1

Os

' A

N N R

N N r4

R7>N( CHgî^lLuJLcH-NH-CO-R3

R J . ILllHNHCOR3 R6-KH-R7 (Xl) , ' (R=halo-alkyl)

-CO-Ar (lo)

CO-Ar

(Id)

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4

In diesem Reaktionsschema bedeutet A eine reaktive Gruppe, z.B. Halogen, ein Esterrest, Ar Phenyl oder 2-Halo-genphenyl, Hai steht für Halogen, HMT ist Hexamethylen-tetramin, R" ist Wasserstoff, Niederalkyl oder C7-C10-Ar-alkyl, met bedeutet Alkalimetall, Q ist Phthalimido und R, R2, R4, R®, R7, R8, R9 und R1" haben die oben angeführte Bedeutung.

Die genannten Verfahren werden in folgendem veranschaulicht

Verfahren A

Dieses Verfahren erfolgt durch Behandlung des Chinazo-lin-Derivates II oder III mit einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure, Monochloressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, und man erhält das Phthalimid-Derivat IV und nach anschliessendem Hydrazinolysieren des Produktes IV gelangt man zum Triazolylbenzophenon-Derivat der Formel Ia. Die erste Umsetzung kann im allgemeinen unter Verwendung eines Überschusses einer schwachen Säure, vorzugsweise ohne Lösungsmittel, bei Zimmertemperatur oder unter Wärmebehandlung, durchgeführt werden. Die genannte Hydrazinolyse des Phthalimid-Derivates der Formel IV kann auf übliche Weise, wie durch Behandlung mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol, s Dimethylformamid, Benzol, Dimethylsulfoxid, Chloroform, unter Erhitzen, bewerkstelligt werden. Diese Hydrazinolyse kann eine hohe Ausbeute mit einem hohen Reinheitsgrad des Produktes der Formel Ia erreichen. Das erhaltene Produkt der Formel Ia kann ferner mit einem Phthalyl-Derivat von a-Ami-io nosäure, z.B. Glycin, Phenylalanin, Alanin, Leucin, oder mit ihrem reaktiven Derivat, z.B. Chlorid, Ester, in für die Aminosäure-Kondensation übliche Weise, wie in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylform-15 amid, Dioxan, Dimethylsulfoxid, kondensiert werden, und dann wird das so erhaltene Phthalylprodukt wie oben beschrieben hydrazinolysiert und liefert das zweite Produkt der Formel Ib. Die Ausgangs-Chinazolin-Derivate der Formeln II und III können abgeleitet werden beispielsweise vom Amino-20 benzophenon-Derivat der Formel XII bzw. vom Chinazolin-Derivat der Formel XV, wie dies aus folgendem Schema ersichtlich ist:

worin Cbz für den Carbobenzoxy-Rest steht und A, Ar, Q, R, 55 R2, R4 und R8 die obige Bedeutung aufweisen.

Verfahren B

Das Ausgangstriazol V, das in Form eines Salzes einer Säure, z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, verwendet wird, wird 60 zunächst mit einem reaktiven Derivat von a-Halogenessig-säure VII zur Umsetzung gebracht. Unter dem reaktiven Derivat wird ein aktives Derivat der Carboxygruppe, einschliesslich des Säurehalogenids, Säureanhydrids, Säureazids und aktiven Esters, verstanden. Die Reaktion erfolgt auf für 65 die Bildung der Amidobindung übliche Weise, wie in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-triamid, Pyridin, bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen. Das sich ergebende Zwischen-

5

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produkt-Halogenid VIII kann in das Produkt Ia vom Verfahren A umgewandelt werden durch Behandlung mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin in einem Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Diglym, Dimethylformamid, bei Zimmertemperatur oder Erwärmen; oder durch Behandlung 5 mit Alkalimetallazid, z.B. Natriumazid, Kaliumazid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Chloroform, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen und nach Reduzieren der so erhaltenen Azidoverbindung Ic mit einem Reduktionsmittel, z.B. Stanno-chlorid, in Natriumhydroxid, Zinkstaub, oder durch Hydrieren über einem Katalysator, z.B. Raney-Nickel, Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid, auf übliche Weise, wie in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Tetrahydrofuran, bei Zimmertemperatur oder 15 unter Kühlen oder Erhitzen.

Das Zwischenhalogenid VIII wird mit einem Amin IX, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, y-Methylpiperazin, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Aceton, Hexamethylphosphorsäure-triamid, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen zur Umsetzung gebracht und liefert das Produkt Id.

Das Ausgangstriazol V wird ferner mit einer reaktiven Derivat von Phthalyl-a-aminosäure VI umgesetzt und liefert das Phthalimidderivat IV, das schon aus genanntem Verfahren A hervorgeht; und das Triazol V kann in das Produkt Ib umgewandelt werden durch Kondensieren mit einem geschützten Peptid, z.B. Phthalylglycyl-glycin, worauf die Schutzgruppe des so erhaltenen Produktes auf übliche Weise, z.B. durch Hydrazinolyse, abgespalten wird.

Das Ausgangstriazol V kann beispielsweise hergestellt werden aus dem Aminobenzophenon XVIII, wie dies aus folgendem Schema hervorgeht:

0

NH^CII-CN.H^SO^ Cbz-Cl Cbz-NHCHCN BtOH-HCl ^

NaOH

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6

worin Ac Acetyl, Et Äthyl bedeutet und A, Ar, Cbz, R, R2 und R4 die obige Bedeutung haben.

Verfahren C

Das Triazol V wird mit einem Acylierungsmittel X R3-CO=Acyl auf übliche Weise zum Produkt Ie umgesetzt. Die Acylierungsmittel sind Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Pro-pionylchlorid, Butyrylbromid, Isobutyrylchlorid, Benzoyl-chlorid und Pyruvoylchlorid. Falls R des Produktes Ie Halo-genalkyl ist, kann die Substanz Ie im weiteren in das Produkt

If durch Behandlung mit dem Amin XI umgewandelt werden. Diese Umwandlung erfolgt wie in Stufe VIII -» Id des Verfahrens B.

Die Ausgangsverbindung V, R=Halogenalkyl,

R8

RT

;N(CHo)n- oder R5-X-(CH2)n-,

XV

A—CO—(CH ) -liai

2'il

\T —NHCO (CH2)n-îial

(xxrx)

schwache Säure io die im Verfahren B und Verfahren C verwendet wird, kann gemäss folgendem Schema präpariert werden:

R^>(CH2)a -U-i E2ÏH—Cbz

R

(XXXa)

ïÂïHR7

N N |

O-Ar

HBrr/AcOH, Va

1 11 - ——>

"^(XXTb)

R5-X-A°

CO—Ai»

H3r/AcOH ^ Vb

V T>

K N I

R5-X-(CH ) - - «u ENE-Cbz

Z'XL

(XXIc)

O—Ar

H3r-/AcOH; Vc worin A° Wasserstoff, Alkalimetall oder ein aktives Metall, z.B. Silber, Tallium, ist und A, Ac, Ar, Cbz, R2, R4, R5, X und n die obige Bedeutung haben.

65 Das Produkt Ia kann in dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umgewandelt werden, wie in jene einer anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Thiocyan-Säure

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oder jene einer organischen Säure, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Phthalsäure, Me-thansulfonsäure, Zitronensäure, Toluolsulfonsäure, Weinsäure; diese Erzeugung erfolgt aus Gründen der Herstellung, Kristallisation, Löslichkeit oder zwecks Verbesserung der Stabilität.

Die so erfindungsgemäss erzeugten Triazolylbenzophenon-Derivate der Formel Ia oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind als Anxiolytika, Sedativa, krampfhemmende Mittel, Hypnotika, Muskelrelaxanz, Antidepressiva oder ihre synthetischen Zwischenprodukte, nützlich. Beispielsweise zeigt 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-methyl-4H--l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon ein ED50 von 0,23 mg/kg bei Mäusen, peros, bei der Antikrampfwirksamkeit gegen Penty-lentetrazol und ein ED50 von 0,25 mg/kg bei Mäusen, peros, bei der potentierten Narkose gegen Natriumthiopental; und 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-dimethylaminomethyl--4H-l,2,4-triazoI-4-yl)-benzophenon zeigt ein ED50 von 0,75 mg/kg bei Mäusen, peros, bei genannter Antikrampfwirksamkeit. Die anderen Triazolylbenzophenon-Derivate Ia zeigten ähnliche pharmakologische Wirksamkeiten.

Die erfindungsgemäss erzeugten Triazolylbenzophenon-Derivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, wie z.B. Weizenstärke, Kornstärke, Kartoffelstärke, Gelatine usw., angewendet. Die Wahl der Träger wird durch den bevorzugten Verabreichungsweg, der Löslichkeit der Substanz und der pharmazeutischen Standardpraxis bestimmt. Beispiele von pharmazeutischen Präparaten sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Sirupe, Pulver und Lösungen. Diese Zusammensetzungen können auf übliche Weise präpariert werden. Eine geeignete Dosis der genannten Triazolylbenzophenon-Derivate Ia oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze für Erwachsene beträgt in der Grössenordnung von etwa 0,2 mg bis etwa 30 mg/Tag.

Überdies sind die erfindungsgemäss erzeugten Triazolylbenzophenon-Derivate Ia oder ihre Säureadditionssalze als Wachstumförderungsmittel von Rindvieh und Geflügel nützlich.

Die gegenwärtig bevorzugten und praktischen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in folgenden Beispielen näher dargelegt.

Beispiel 1

(1) Zu einer Lösung von 1,5 g 2-Phthalimidoacetylchlorid in 20 ml Benzol und 10 ml Dimethylformamid werden 2,3 g 5-Chlor-2-(3-aminomethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)--benzophenon-dihydrobromid unter Eiskühlung und Rühren zugesetzt und die Temperatur innerhalb des Kolbens wird allmählich auf Zimmertemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat geschüttelt. Die sich niedergeschlagenen Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet und man erhielt 1,68 g 5-Chlor-2-[3-(2-phthalimidoacet-amidomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yI]-benzophenon als Kristalle mit F von 251 bis 253°C.

Analyse für C2TH,0N5O4Cl:

berechnet: C 63,10 H 3,92 N 13,62 Cl 6,90

gefunden: C 63,08 H 4,03 N 13,80 Cl 7,07

(2) Eine Lösung von 2,3 g 5-Chlor-2-[3-(2-phthalimido-acetamidomethyI)-5-methyI-4H-l,2,4-triazoI-4-yI]-benzo-phenon in 20 ml Äthanol wurde mit 0,92 g Hydrazinhydrat versetzt und das sich ergebende Gemisch wurde während einer Stunde bei Rückfluss erhitzt. Das niedergeschlagene Phthal-hydrazid wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem

Druck abgedampft. Der Rückstand wurde dann in Methylenchlorid gelöst, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und hernach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der sich gebildete Niederschlag wurde mit einer Silicagel-säule chromatographiert und das aus dem Eluat durch Abdampfen erhaltene Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt in einem 94% igen Ertrag 5-Chlor-2--(3-glycylaminomethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzo-phenon-hydrat als Kristalle mit F von 110 bis 113°C.

Analyse für C,BHiSN5OaCl. H20:

berechnet: C 56,79 H 5,01 N 17,82 Cl 8,80 gefunden: C 57,12 H 5,07 N 17,52 Cl 9,00 Oxalatdihydrat, F 112 bis 114°C (umkristallisiert aus Wasser-Acetonitril).

Beispiel 2

(1) Unter Verwendung von 2',5-Dichlor-2-(3-aminome-thyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.dihydro-bromid wurde das Verfahren gemäss Beispiel 1 (1) durchgeführt, wobei 2',5-Dichlor-2-[3-(2-phthaIimidoacetamidome-thyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon als Kristalle mit F von 219 bis 231°C erhaltene wurde.

(2) Unter Verwendung von 2',5-Dichlor-2-[3-(2-phthal-imidoacetamidomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazoI-4-yl]-benzo-phenon wurde die Umsetzung gemäss Beispiel 1 (2) durchgeführt, wobei 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-methyl--l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon als Kristalle mit F von 163 bis 165°C erhaltene wurde.

Analyse für C19H17N502C12:

berechnet: C 54,56 H 4,10 N 16,74 Cl 16,95 gefunden: C 54,37 H 4,13 N 16,45 CI 17,00 Dihydrochlorid-monohydrat, F 178,5 bis 181,5°C (umkristallisiert aus Äthanol/Äthylacetat).

Beispiel 3

(1) Eine Lösung von 0,7 g von 3-[Na-(2-Phthalimidoace-tyl)-glycyIamino]-4-hydroxy-4-phenyl-6-chloro-3,4-dihydro-chinazolin in 5 ml Essigsäure wurde während 2% Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck, zwecks Entfernung des Lösungsmittels, abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer Silicagelsäule chromatographiert und nach Eluieren mit Äthylacetat/Metha-nol 20 : 1 erhielt man 5-Chloro-2-[3-(2-phthalimidoacet-amidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon als Kristalle mit F von 214 bis 215°C. IR (CHCIS), 1780, 1720, 1690 cm"1.

(2) Unter Verwendung des oben erhaltenen Produktes wurde die Reaktion gemäss Angaben von Beispiel 1 (2) durchgeführt und man erhielt als farbloses Öl 5-Chlor-2-(3-glycyI-aminomethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.

Beispiel 4

(1) Eine Lösung von 2,36 g von 2-Carbobenzoxyamino-methyl-3-amino-4-hydroxy-4-(2-chIorophenyl)-6-chloro-3,4--dihydrochinazolin in 15 ml Dimethylformamid wurden 0,79 g Acetylchlorid zugefügt und das sich ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während fünf Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat geschüttelt. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser gewaschen und abgedampft und man erhielt

5

10

13

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

623315

8

2,1 g 2-Carbobenzoxyaminomethyl-3-acetamido-4-(2-chloro-phenyl)-6-chloro-3,4-dihydrochinazolin.

(2) Ein Gemisch von 2,7 g des obigen Produktes und 6 ml von 30%iger Bromwasserstoff essigsaure wurde bei Zimmertemperatur während einer Stunde und 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äther gewaschen und man erhielt 2,85 g 2-Aminomethyl-3-acetamido-4-bromo-4-(2--chlorophenyl)-6-chIoro-3,4-dihydrochinazolin.dihydrobromid. dihydrat als Kristalle mit F bei 169 bis 175°C (Zers.).

Analyse für Ci7H1!;N4Cl2BrO . 2HBr. 2H20:

ber.: C 32,00 H 3,32 N 8,78 Cl 11,11 Br 37,26 gef.: C 32,28 H 3,11 N 8,99 Cl 11,40 Br 37,54

(3) Zu einer Lösung von 1,65 g 2-Phthalimidoacetyl-chlorid in 20 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid wurden 2,3 g des obigen Produktes zugefügt und das sich ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während drei Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Äther vermengt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wurde dann, zwecks Entfernen des Chloroforms, abgedampft und der Rückstand mit Äther behandelt und es ergaben sich 1,15 g von 2-(2-PhthaIimidoacetamidomethyl)-3-acetamido-4-hy-droxy-4-(2-chlorophenyl)-6-chloro-chiazolin. Diese Substanz wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt Kristalle mit F von 165 bis 168°C.

Analyse für C27H21Nr)05Cl2:

berechnet: C 57,26 H 3,74 N 12,36 Cl 12,52 gefunden: C 57,33 H 4,01 N 11,73 CI 12,15

UV X (loge) 219, 286 mn (4,852,4,141).

(4) Eine Lösung von 1,15 g des obigen Produktes in 11 ml Essigsäure wurde während 2% Stunden bei Rückfluss behandelt und das Reaktionsgemisch wurde dann, zwecks Entfernen der Essigsäure, abgedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform geschüttelt und die sich ergebende Chloroformschicht wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und, zwecks Entfernen des Chloroforms, abgedampft. Der sich ergebende Rückstand wurde mit Äthylacetat behandelt und man erhielt schliesslich 0,4 g 2',5-Dichloro-2-[3-(2-phthaIimidoacetamido-methyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon.

(5) Das obige Produkt wurde mit Hydrazinhydrat gemäss Angaben von Beispiel 1 (2) behandelt, wobei man 2',5-Di-chIoro-2-(3-glycylaminomethy l-5-methyl-4H-1,2,4-triazoI-4--yl)-benzophenon erhielt.

Beispiel 5

(1) Zu einer Lösung von 1,32 g von 2',5-Dichloro-2-(3--carbobenzoxyaminomethyl-5-chIoromethyl-4H-l,2,4-triazol--4-yl)-benzophenon in 20 ml Methanol und 20 ml Chloroform wurden 0,4 g Kaliumjodid und 3 ml Diäthylamin zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde während fünf Stunden bei Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde hernach mit Äther behandelt und man erhielt 1,1g von 2',5-DichIoro-2-(3-carbo-benzoxyaminomethyI-5-diäthylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol--4-yJ)-benzophenon. Das Produkt wurde dann aus Äther/ Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt Kristalle mit F von 89 bis 94°C.

(2) Ein'Gemisch von 1,41 g des obigen Produktes und 2,5 ml 30%ige Bromwasserstoff-essigsäure wurde bei Zimmertemperatur während zwei Stunden gerührt und zweimal mit 50 ml Äther gewaschen. Die erhaltene freie Base wurde dann mit 15 ml Benzol, 1,12 g 2-Phthalimidoacetylchlorid und 8 ml Dimethylformamid vermengt und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während zwei Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Dieses Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat vermengt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der sich ergebende Rückstand wurde mit Äther behandelt und es ergaben sich 1,4 g 2',5-Dichloro-2-[3-(2-phthalimidoacetamidomethyl)-5-diäthyl-aminomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon. Das Produkt wurde schliesslich aus Äthanol umkristallisiert und es ergeben sich Kristalle mit F von 212 bis 214°C.

UV X (loge) 218,5, 294 mn (4,85, 3,954).

(3) Eine Suspension von 1,12 g des obigen Produktes und 0,234 g von Hydrazinhydrat in 10 ml Äthanol wurden während 25 Minuten bei Rückfluss erhitzt. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert und nach Eluieren mit Methanol ergeben sich

0,8 g 2',5-Dichloro-2-(3-glycylaminomethyl-5-diäthylamino-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon in Form eines Öls. NMR (CDC13), 5, 0,73 (t., J = 15, CH2CH,J, 3,53 (s„ CH2-NEt2), 4,37 (ABX, NHCH2), 8,13 (br., NH2).

Beispiel 6

Unter Verwendung von Dimethylamin statt von Diäthylamin wurde die Reaktion gemäss Beispiel 5 durchgeführt, wobei die folgenden Produkte erhalten wurden:

( 1 ) 2',5-Dichloro-2-(3-carbobenzoxyaminomethyl-5-dime-thylaminomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit F von 123 bis 125°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat;

uv * (log e) 253, 291 mji, (4,01, 3,837).

(2) 2',5-Dichlor-2-[3-(2-phthalimidoacetamidomethyl)-5--dimethylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -benzophenon mit F von 226 bis 227°C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

(3) 2',5-DichIoro-2-(3-glycylaminomethyl-5-dimethyl-aminomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit F bei 179 bis 183°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat;

UV X ™H(log e) 214, 250, 290, m[i (4,056, 3,984, 3,438).

Beispiel 7

(1) Zu einer Suspension von 0,08 g Natriumhydroxid in 8 ml Dimethylformamid wurden 0,33 g Thiophenol unter Eiskühlung zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde unter Eiskühlung während fünf Minuten gerührt. Es wurden dann zum Gemisch 1,06 g 2',5-Dichloro-2-(3-carbobenzoxy-aminomethyl-5-chloromethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzo-phenon zugefügt, welches bei Zimmertemperatur während V/i Stunden gerührt wurde. Dieses Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat geschüttelt und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde dann mit n-Hexan gewaschen und es ergab sich ein gelatinöses Produkt, welches mit 2 ml 30%iger Bromwasserstoffessigsäure ver5

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mischt wurde. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während zwei Stunden gerührt und mit Äther gewaschen. Die sich ergebenden Kristalle wurden filtriert, mit 50 ml Äther gewaschen und nacheinander mit 10 ml Benzol, 0,672 g 2-Phthalimidoacetylchlorid und schliesslich mit 7 ml Dimethylformamid vermengt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während drei Stunden gerührt und mit Äthylacetat geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 1,05 g von 2',5-Dichloro-2-[3-(2-phthalimidoacetamido-methyl)-5-phenylthiomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzo-phenon erhalten wurden. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhält Kristalle mit F bei 220 bis 221°C.

UV X £'°H (log e) 219, 290 mfi (4,902, 3,702).

(2) Eine Suspension von 0,84 g des obigen Produktes und 0,196 g Hydrazinhydrat in 9 ml Äthanol wurde während 30 Minuten bei Rückfluss behandelt und der sich ergebende Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert, welche mit Methanol eiuiert wurde und man erhielt 0,55 g 2',5-Dichloro-2-(3-glpcylaminomethyl-5-phenylthiomethyl--4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon als Pulver.

Analyse für C2riH21N5Cl2S02. % H,0:

berechnet: C 56,55 H 4,08 N 13,19 Cl 13,35 S 6,04 gefunden: C 56,58 H 4,18 N 12,84 Cl 12,87 S 6,06

UV X E'°H (log e) 253 mix (4,137).

Beispiel 8

Unter Verwendung von Propylmercaptan statt von Thio-phenol wurde die Umsetzung gemäss Angaben von Beispiel 7 durchgeführt, wobei die folgenden Produkte erhalten wurden:

( 1 ) 2',5-Dichloro-2-[3-(2-phthalimidoacetamidomethyl)--5-propylthiomethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -benzophenon mit F von 172 bis 184°C nach Umkristallisieren aus Äthanol; Analyse für C30H23NöSCl2O4 . Yi H20:

berechnet: C 57,05 H 4,15 N 11,09 Cl 11,23 S 5,08 gefunden: C 57,21 H 4,39 N 10,72 CI 11,54 S 5,17

(2) 2',5-Dichloro-2-(3-glycylaminomethyl-5-propyIthio-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.oxalat.dihydrat mit F von 109 bis 113°C nach Umkristallisieren aus verdünntem Acetonitril;

Analyse für C22H23NÖSC1202. (COOH)2. 2H,0:

berechnet: C 46,61 H 4,73 N 11,32 CI 11,46 S 5,18 gefunden: C 46,85 H 4,39 N 10,96 CI 11,33 S 5,74

Beispiel 9

Unter Verwendung von Pyrrolidin statt von Diäthylamin wurde die Umsetzung gemäss Angaben von Beispiel 5 durchgeführt, wobei die folgenden Produkte erhalten wurden:

(1 ) 2',5-Dichloro-2-(3-carbobenzoxyaminomethyl-5-pyrro-lidinomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon, mit F bei 143 bis 145°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat; Ausbeute 97,4%.

(2) 2',5-Dichloro-2-[3-(2-phthalimidoacetamidomethyl)--5-pyrroIidinomethyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon mit F von etwa 193°C; Ausbeute 90,8%.

(3) 2',5-DichIoro-2-(3-glycylaminomethyl-5-pyrroIidino-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit F von 181 bis 183°C nach Umkristallisieren aus Äthanol;

Analyse für C23H24NcCl202:

berechnet: C 56,68 H 4,96 N 17,24 CI 14,55 gefunden: C 56,66 H 5,06 N 17,09 CI 14,72 Ausbeute 75%.

Beispiel 10

Unter Verwendung von 5-ChIoro-2-(3-carbobenzoxy-aminomethyl-5-chloromethyl-4H-1,2,4-triazol-4-y l)-benzo-phenon und Pyrrolidin wurde die Umsetzung gemäss Angaben von Beispiel 5 durchgeführt, wobei die folgenden Produkte erhalten wurden:

(1) 5-Chloro-2-(3-carbobenzoxyaminomethyl-5-pyrroli-dinomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit F von 174,5 bis 175,5°C nach Umkristallisieren aus Methylenchlo-rid/95%igem Äthanol; Ausbeute 92,1%.

(2) 5-Chloro-2-[3-(2-phthalimidoacetamidomethyl)-5-pyr-rolidinomethyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon mit F von 245 bis 247°C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methylen-chlorid/95%igem Äthanol; Ausbeute 68,7%.

(3) 5-ChIoro-2-(3-glycylaminomethyl-5-pyrrolidinome-thyl-4H-l,2,4-triazoI-4-yl)-benzophenon mit F von 182 bis 183°C nach Umkristallisieren aus Isopropanol;

Analyse für C23H25O2N0Cl:

berechnet: ' C 60,99 H 5,56 N 18,56 Cl 7,83 gefunden: C 61,08 H 5,61 N 18,56 Cl 8,13 Ausbeute 72,3%.

Beispiel 11

(1) Zu einer Lösung von 1,51 g Natriumjodid in 30 ml Acetonitril wurden 5,0 g 5-Chloro-2-(3-carbobenzoxyamino-methy 1-5-chloromethy I-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon zugefügt und das sich ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser geschüttet und zweimal mit 50 ml Benzol geschüttelt. Die Benzolschicht wurde dann zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert und nach Eluieren mit Äthylacetat ergaben sich 3,61 g 5-Chloro-2-(3-carbobenzoxyaminomethyl-5-jodmethyl-4H--l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon. Das Produkt wurde aus Me-thylenchlorid/Äther umkristallisiert und es ergaben sich Kristalle mit F von 133 bis 134°C (Zers.).

(2) Zu einer Lösung von 1,53 g Thalloäthoxid in 60 ml trockenem Benzol wurden 0,354 ml Propargylalkohol zugefügt und das sich ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck agbedampft und man erhielt Thalliumpropargyloxid in Form von weissen Kristallen, welche in 60 ml trockenem Acetonitril gelöst wurden. 3j00 g des oben erhaltenen Benzophenon-Produktes wurden zur Lösung zugefügt, welche während 42 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Benzol gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Danach wurde der Rückstand auf einer Silicagelsäule chromatographiert und nach Eluieren mit 10 bis 50%igem Äthylacetat/ Methylenchlorid gelangte man zu 817 mg 5-Chloro-2-(3-

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-carbobenzoxyaminomethyl-5-propargyloxymethyl-4H-l,2,4--triazoI-4-yl)-benzophenon in Form eines Öls.

(3) Ein Gemisch von 817 mg des obigen Produktes und 3 ml von 27,5 %iger Bromwasserstoffessigsäure wurde während 1 y2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde dann mit 32 ml trockenem Äther vermengt und es ergab sich dabei ein Niederschlag. Dieser Niederschlag wurde zweimal mit je 20 ml trockenem Äther gewaschen und man erhielt 5-ChIoro-2-(3-aminomethyl-5-pro-pargy loxy methy 1-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.hydro-bromid. Zu einer Suspension dieses Hydrobromids in 20 ml trockenem Benzol wurden 1,6 g 2-Phthalimidoacetylchlorid bei Zimmertemperatur zugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde dann mit 10 ml trockenem Dimethylformamid vermengt und bei Zimmertemperatur während drei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung von 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und

50 ml Wasser geschüttet und unter Eiskühlung während 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und dann mit Äther und hernach mit Wasser gewaschen und in etwa 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und es ergaben sich 682 mg 5-ChIoro-2-[3-(2-phthaI-imidoacetamidomethyl)-5-propargyloxymethyl-4H-l,2,4-tri-azol-4-ylJ-benzophenon als Kristalle mit F von 245 bis 246°C (Zers.).

(4) Eine Lösung von 600 mg des obigen Produktes und 1,0 ml Hydrazinhydrat in 10 ml 95%igem Äthanol wurde während zwei Stunden bei Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Danach wurde der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridschicht wurde zweimal mit 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Danach wurde die Chlorwaserstoffsäureschicht mit wässrigem Ammoniak alkalisiert und dreimal mit Methylenchlorid geschüttelt. Die erhaltene Methylenchloridschicht wurde dann über Kaliumcarbonat getrocknet und man erhielt 5-Chloro-2--(3-gIycy Iaminomethyl-5-propargyloxymethyl-4H-1,2,4-triazol--4-yl)-benzophenon.hydrat als farbloses Öl. Das Produkt wurde aus Isopropanol/Äther kristallisiert und es ergaben sich Kristalle mit F von 93 bis 95°C.

Analyse für C.,.,H2l,03Nr,CI. H20:

berechnet: "" C 57,96 H 4,87 N 15,36 Cl 7,78

gefunden: C 58,32 H 4,88 N 15,44 Cl 8,15

Beispiel 12

Unter Verwendung von 5-Chloro-2'-fiuoro-2-(3-carbo-benzoxyaminomethyl-5-chloromethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)--benzophenon mit F von 148 bis 149°C und von Morpholin wurde die Umsetzung gemäss Angaben von Beispiel 5 bewerkstelligt, wobei die folgenden Produkte erhalten wurden:

( 1 ) 5-Chloro-2'-f luoro-2-(3-carbobenzoxyaminomethyl-5--morpholinomethyl-4H-l,3,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit F von 182 bis 184,5°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat.

(2) 5-Chloro-2'-fluoro-2-[3-(2-phthalimidoacetamidome-thyl)-5-morphoIinomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon mit F bei 269 bis 270°C nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol.

(3) 5-ChIoro-2'-fluoro-2-(3-glycylaminomethyl-5-morpho-linomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon in amorpher Form.

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Beispiel 13

(1) Eine Lösung von 1,18 g 2',5-Dichlor-2-(3-glycylamino-methyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazoI-4-yl)-benzophenon, 1,00 g Phthalylglycin und 1,05 g Dicyclohexylcarbodiimid in 23 ml 5 Dimethylformamid wurden bei Zimmertemperatur während drei Stunden gerührt und das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Der sich gebildete Niederschlag von Harnstoff wurde abfiltriert, das Filtrat mit einem Oberschuss von wässrigem Natriumcarbonat vermengt und io der sich gebildete Niederschlag abdekantiert. Der Rückstand wurde dann in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch eine Silicagelsäule chromatographiert und nach Eluieren mit Äthyl-acetat/Methanol 1 : 4 wurde das erhaltene Produkt aus 15 Chloroform/Methanol umkristallisiert und man erhielt schliesslich 1,35 g 2',5-Dichloro-2-[3-(Na-2-phthalimidoace-tylglycylaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -benzo-phenon als Kristalle mit F bei 269 bis 270°C.

20 (2) Eine Suspension von 1,10 g des obigen Produktes und 0,25 ml Hydrazinhydrat in 10 ml Äthanol wurde bei Rückfluss während 2% Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und der sich gebildete Niederschlag von Phthalylhydrazid abfil-25 friert. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat/ 30 n-Hexan umkristallisiert und man erhielt 210 mg von 2',5--Dichloro-2- [3-(N a-glycyl-glycyIaminomethyl)-5-methyl-4H--l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon als hygroskopische Kristalle mit F bei 60 bis 65°C.

35 Beispiel 14

(1) Eine Lösung von 1,08 g 2',5-Dichloro-2-(3-glycyl-aminomethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon und 80 mg Phthalyl-L-phenylalanin in 13 ml Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von 450 mg Dicyclohexyl-40 carbodiimid in 3 ml Dimethylformamid bei Zimmertemperatur vermengt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während vier Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde gemäss Angaben von Beispiel 30 (1) behandelt, wobei 1,12 g 45 von 2',5-Dichloro-2-{3-[Na-(L-2-benzyl-2-phthalimidoacetyl)--glycylaminomethyl]-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl}-benzo-phenon als Kristalle mit F bei 138 bis 140°C nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhalten wurden.

50 (2) Das erhaltene obige Produkt wurde mit Hydrazinhydrat gemäss Angaben von Beispiel 13 (2) behandelt, wobei 2',5-Dichloro-2-[3-(Na-L-phenylalanyl-glycylaminomethyl)--5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yll-benzophenon als hygroskopische Kristalle mit F von 65 bis 70°C erhalten wurden. 55 Das Dihydrochlorid-hydrat hatte ein F von 187 bis 190°C nach Umkristallisieren aus Äthanoläther.

Beispiel 15

(1) Eine Suspension von 1,0 g 5-Chloro-2-(3-carbobenz-60 oxyaminomethyl-5-chloromethyI-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzo-phenon und 0,5 g Silberacetat in 20 ml Acetonitril wurde während zwei Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das sich ausgeschiedene Silberchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde 65 dann in Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde dann auf einer Silicagelsäule chromatographiert

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und nach Eluieren mit Äthylacetat ergaben sich 0,65 g 5-ChIoro-2-(3-carbobenzoxyaminomethyl-5-acetoxymethyl--4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon als farbloses Öl.

IR (Film), 3280 (breit), 1745, 1715, 1660, 1595 cm"1.

(2) Ein Gemisch von 650 mg des obigen Produktes und

2 ml von 30%iger Bromwasserstoffessigsäure wurde bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde dann mit einem Atherüberschuss vermengt und der sich gebildete Niederschlag dreimal mit Äther durch Dekantieren gewaschen und man erhielt 5-Chloro-2-(3--aminomethyl-5-acetoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzo-phenon.hydrobromid. Eine Suspension des obigen Produktes und 1,0 g von 2-Phthalimidoacetylchlorid in 10 ml Benzol wurden 5 ml Dimethylformamid bei Zimmertemperatur zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde während drei Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung vermengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde dann gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Das Restöl wurde mit Äthylacetat zerrieben und man erhielt 700 mg eines kristallinen 5-Chloro-2-[3--(2-phthalimidoacetamidomethyI)-5-acetoxymethyl-4H-l,2,4--triazol-4-yl]-benzophenon. Das Produkt wurde dann aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt Kristalle mit F bei 225 bis 228°C.

(3) Eine Suspension von 522 mg des obigen Produktes und 45 mg von 100%igem Hydrazinhydrat in 20 ml Äthanol wurde während zwei Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das sich ergebende Gemisch wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger gesättigter Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde dann abgetrennt, über wässrigem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der sich ergebende Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert und nach Eluieren mit Äthylacetat/Methanol 4/1 Vol./Vol. ergaben sich 120 mg 5-ChIoro-2-(3-gIycylaminomethyl-5-acet-oxymethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon . yz H20. Das Produkt wurde dann aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt Kristalle mit F bei 123°C (unter Schrumpfen).

IR (Nujol), 3220, 1745, 1655 (breit), 1590 cm"1.

Analyse für C21H20N5C1.1/7l H20:

berechnet: C 55,94 H 4,69 N 15,53

gefunden: C 55,76 H 4,52 N 15,71

Beispiel 16

(1) Zu einer Lösung von 2,7 g L-2-Phthalimido-3-phenyl-propionylchlorid in 26 ml Benzol und 13 ml Dimethylformamid wurden 3 g 2',5-Dichloro-2-(3-aminomethyl-5-methyl--4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.dihydrobromid bei 0°C in einem Eisbad unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Zimmertemperatur erwärmen und über Nacht stehen gelassen. Danach wurde in das Gemisch eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung geschüttet und die Benzolschicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft; man erhielt 2,5 g 2',5-Dichloro-2-[3-(L-2-benzyl--2-phthalimidoacetamidomethyI)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4--yl)-benzophenon als Kristalle mit F bei 238 bis 240°C.

IR (Nujol), 3190, 1780, 1715, 1680 (breit), 1590 cm-1.

(2) Eine Suspension von 2,4 g des obigen Produktes und 0,2 g von 100%igem Hydrazinhydrat in 20 ml Äthanol wurde während einer Stunde bei Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem

. Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die Methylenchloridschicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das viskose Öl wurde mit 400 mg Oxalsäure in 15 ml Acetat behandelt und es ergab sich dabei ein weisser Niederschlag. Die Niederschläge wurden mit Äthylacetat mehrere Male gewaschen und man erhielt schliesslich 1,9 g 2',5-Dichloro-2-(3-L--phenylalanylaminomethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)--benzophenonoxalat.hydrat.

Analyse für C28H27N507CI2:

berechnet: C 54,55 H 4,41 N 11,36 Cl 11,50 gefunden: C 54,13 H 4,34 N 11,06 Cl 11,31 [a]D +29° (EtOH).

Beispiel 17

Unter Verwendung von 5-Chloro-2-(3-carbobenzoxy-aminomethyl-5-chloromethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzo-phenon und Dimethylamin erfolgte die Reaktion gemäss Angaben von Beispiel 5, wobei die folgenden Produkte erhalten wurden.

(1) 5-Chloro-2-(3-carbobenzoxyaminomethyl-5-dimethyl-aminomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit F von 123 bis 125°C;

IR(CHC1S), 3210, 1708, 1655 cm"1.

(2) 5-Chloro-2-|3-(2-phthaIimidoacetamidomethyl)-5-di-methylaminomethyI-4H-l ,2,4-triazoI-4-yl]-benzophenon mit F von 229 bis 231°C (umkristallisiert aus Äthanol);

IR (Nujol), 3200, 1770, 1715, 1680, 1658 cm"1.

(3) 5-Chloro-2-(3-glycylaminomethyl-5-dimethylamino-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit F von 188 bis 190°C;

IR (Nujol), 3340, 3200, 1680 cm"1.

Analyse für C21H23N(i02CI:

berechnet: C 59,08 H 5,48 N 19,69 Cl 8,30 gefunden: C 59,21 H 5,25 N 19,56 Cl 8,43

Beispiel 18

Unter Verwendung von 5-Chloro-2-(3-carbobenzoxy-aminomethyl-5-chIoromethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzo-phenon und Piperidin wurde die Reaktion gemäss Angaben von Beispiel 5 bewerkstelligt, wobei man die folgenden Produkte erhielt:

(1) 5-Chloro-2-(3-carbobenzoxyaminomethyl-5-piperidino-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit F von 169 bis 171°C (umkristallisiert aus Äthylacetat);

IR (Nujol), 3180,1705, 1670 cm"1.

(2) Chloro-2- [3-phthalimidoacetamidomethyl-5-piperidino-methyl-4H-l,2,4-triazoI-4-yl]-benzophenon mit F von 246 bis 248°C (umkristallisiert aus Äthanol);

IR (Nujol), 3220, 1765, 1715, 1695, 1660 cm"1.

(3) 5-Chloro-2-(3-glycylaminomethyl-5-piperidinomethyl--4H-1,2,4-triazoI-4-yl)-benzophenon, C2H5OCOCH3, F = 288°C;

IR (Nujol), 3220, 1730, 1680, 1660, 1590 cm"1.

Analyse für C2(iH3,NBOj3Cl:

berechnet: C 61,11 H 6,11 N 16,44 Cl 6,94

gefunden: C 60,88 H 6,23 N 16,30 Cl 7,14

Beispiel 19

Unter Verwendung von 5-Chloro-2-(3-carbobenzoxy-aminomethyl-5-chloromethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzo-

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phenon und Morpholin wurde die Umsetzung gemäss Angaben von Beispiel 5 durchgeführt und man erhielt die folgenden Produkte:

(1) 5-ChIoro-2-(3-carbobenzoxyaminomethyI-5-morpho-linomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon, F = 175 bis 176°C (umkristallisiert aus Äthylacetat);

IR (Nujol), 3220, 1710, 1670 cm-1.

(2) 5 -Chloro-2- [3-(2-phthalimidoacetamidomethyl)-5 -mor-phoIinomethyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon, F = 248 bis 250°C (umkristallisiert aus Äthanol);

IR (Nujol), 3200, 1765, 1710, 1695, 1660 cm"1.

(3) 5-Chloro-2-(3-gIycylaminomethyl-5-morpholinome-thyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon, Öl;

IR (CHCL), 3200, 1660 (breit), 1590 cm"1;

NMR (CDCI3), 5, 2,0-2,9 (4H, m.), 3,1-3,9 (4H, m.), 3,4 (2H, s.), 4,37 (2H, ABX), 8,07 (1H, br. m.).

Beispiel 20

Unter Verwendung von 5-Chloro-2-(3-carbobenzoxy-aminomethyl-5-chloromethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophe-non und Dimethylamin wurde die Reaktion gemäss Beispiel 5 ausgeführt, wobei sich die folgenden Produkte ergaben:

(1) 5-Chloro-2-(3-carbobenzoxyaminomethyl-5-dimethyl-aminomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon, F = 123 bis 125°C.

(2) 5-ChIoro-2-[3-(L-2-benzyl-2-phthalimidoacetamido-methyl)-5-dimethylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzo-phenon, Öl;

IR (CHClj), 3300, 3200, 1780, 1715, 1670 cm"1.

(3) 5-Chloro-2-(3-L-phenylalanylaminomethyl-5-dime-thylaminomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon, Öl; Md —4,0° (EtOH);

IR (CHCla), 3340, 1665 (breit), 1595 cm-1;

s NMR (CDCy, 5, 1,75 (6H, s.), 2,42 (2H, br. m.), 2,5-3,8 (3H, m.), 4,43 (2H, eingeknickt ABX), 8,25 (1H, br. m.). Analyse für C28H^9N0O2Cl:

berechnet: C 65,05 H 5,65 N 16,25 Cl 6,86 gefunden: C 64,81 H 5,56 N 16,00 CI 6,95

io

Beispiel 21

(1) Zu einer Lösung von 2,56 g 2',5-Dichloro-2-(3-amino methyl-5-methyl-2H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.dihydro-bromid in 20 ml Dimethylformamid, wurden 0,8 ml Pyridin

15 unter Kühlen bei — 10°C zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde bei — 10°C bis — 13°C während 20 Minuten gerührt. Danach wurden 4,0 g 2-(2-Phthalimidoacetamido)--acetylchlorid portionenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei — 10°C während drei Stunden gerührt. Das Reak-

20 tionsgemisch wurde dann mit einem Überschuss von wässriger Natriumbicarbonatlösung vermischt und das ausgeschiedene Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt und in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zwecks Entfernen des

25 Methylenchlorids abgedampft. Danach wurde der Rückstand aus Methanol/Chloroform umkristallisiert und man erhielt 2,0 g 2',5-Dichloro-2-[3-(Na-phthalyl-glycyl-glycylamino-methyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon als Kristalle mit F bei 269 bis 270°C.

30

(2) Das obige Produkt wurde gemäss Angaben von Beispiel 13 (2) hydrazinolysiert, wobei 2',5-Dichloro-2-[3-(Na--glycyI-glycylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]--benzophenon als Kristalle mit F bei 60 bis 65°C erhalten

35 wurde.

Claims (2)

1. 623315

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia

   N N R R

   R —CH-NH-COÌKNH

   (la)

   worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, die Gruppierung -(CH2)n-X-Rn oder die Gruppierung

   -(CH2)n-N :

   R6

   R7

   ist, wobei R5 Wasserstoff, Niederalkyl, C2-CG-Alkenyl, C2-C„--Alkynyl, Ci;-C](,-Aryl oder C2-Cs-Acyl, X Schwefel oder Sauerstoff, n 0, 1,2 oder 3, R" und R7 jedes Wasserstoff oder

   I

   Niederalkyl bedeutet oder die Gruppe R"-N-R7 Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, oder y-Methylpiperazino darstellt; R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Halogen, Nitro oder Tri-fluormethyl, R1 und R8 gleich oder verschieden Wasserstoff, Niederalkyl oder C--C,„-Aralkyl ist; dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phthalylderivat der Formel IV

   ist, wobei R5 Wasserstoff, Niederalkyl, C2-CG-Alkenyl, C2-Cc-Alkynyl, C„-C]0-Aryl oder C2-C8-Acyl, X Schwefel oder Sauerstoff, n Null, 1. 2 oder 3, Rß und R7, gleich oder verschieden, jedes Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, oder die Grup-

   5 I

   pierung R,:-N-R7 Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder y-Methylpiperazino ist, R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, R4, R8 und R11, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Niederalkyl oder C7-C,0-Ar-

   io alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia

   15

   20

   mit einem Phthalylderivat einer a-Aminosäure oder deren re-25 aktivem Derivat in einem geeigneten Lösungsmittel, kondensiert und das sich ergebende Phthalylprodukt in einem inerten Lösungsmittel hydrazinolysiert.
2. 3. Verwendung gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensationsreaktion der Ver-30 bindung der Formel Ia mit einem Phthalylderivat einer a-Aminosäure oder deren reaktivem Derivat in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.

   R

   R

   8

   .N/^-CH-NH-COCH-M R1

   35

   (IV)

   40