CH622485A5

CH622485A5 - Process for the preparation of substituted phenylacetylenes

Info

Publication number: CH622485A5
Application number: CH639577A
Authority: CH
Inventors: Endre Palosi; Gergely Heja; Dezsoe Dr Korbonits; Csaba Dr Goenczi; Pal Kiss; Rudolf Szebeni; Erzsebet Dr Molnar-Bako
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1976-05-25
Filing date: 1977-05-24
Publication date: 1981-04-15
Also published as: NL7705680A; SU656499A3; JPS52144633A; SE431867B; HU172938B; DK226977A; ES459087A1; GB1581359A; SE7705840L

Description

La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de nouveaux phénylacétylènes de formule générale I :

(I)

dans laquelle R1 est l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un aralcoyle dans lequel le reste alcoyle a 1 à 6 atomes de carbone ou un diaralcoyle dans lequel le reste alcoyle a 2 à 6 atomes de carbone, R2 est l'hydrogène ou un halogène, R3 est l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un aralcoyle dont le reste alcoyle a 1 à 6 atomes de carbone, un aryle, un aryloxy ou un groupe aroyle de formule ArCO— où Ar est un phényle ou un 2-thiényle, R2 et R3 ne représentant cependant pas simultanément l'hydrogène, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule II

io dans laquelle R1 est l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un aralcoyle dans lequel le reste alcoyle a 1 à 6 atomes de carbone, ou un diarylalcoyle dans lequel le reste alcoyle a de 2 à 6 atomes de carbone, R2 est l'hydrogène ou un halogène, R3 est l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un aralcoyle i5 dans lequel le reste alcoyle a 1 à 6 atomes de carbone, un aryle, un aryloxy ou un groupe aroyle de formule ArCO — dans lequel Ar est un phényle ou un 2-thiényle, R2 et R3 n'étant cependant pas l'hydrogène simultanément.

On prépare les nouveaux composés de formule I en faisant 20 réagir un composé de formule II

(II)

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dans laquelle les substituants R1 à R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé halogénant, de préférence un halogénure de phosphore, de manière à obtenir un composé de formule générale III

(III)

= CH - R

(m)

où X est un halogène et les substituants R1 à R3 sont tels que déjà définis, puis, si désiré et sans isoler le composé III, en faisant réagir celui-ci avec une base forte.

so Suivant une forme préférée d'exécution de l'invention, on fait réagir le composé II avec du PCI5 en présence d'un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique, ou en l'absence d'un tel solvant, à une température de 20 à 100°C, de préférence à l'ébulli-tion de ce solvant. De préférence, on opère dans un solvant entre 55 50 et 90° C.

L'halogénure d'hydrogène est éliminé avec une base forte, de préférence des hydroxydes alcalins, notamment KOH, ou des alcoolates alcalins tels que le méthylate de sodium ou le tert-butylate de sodium ou de potassium, de préférence dans un 60 solvant organique. Comme solvants organiques, on peut utiliser des alcools ou des hydrocarbures aromatiques, de préférence le toluène.

De préférence, on utilise, pour éliminer l'halogénure d'hydrogène, le CHsONa et, comme solvant, le diméthylsulfoxyde 65 (DMSO) ou le diméthylformamide (DMF).

Pour effectuer cette élimination, on opère de préférence de 20 à 130°C et, de préférence, au point d'ébullition du solvant considéré; dans le cas du DMSO, ce point est de 70° C.

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Lorsqu'on travaille à grande échelle, on élimine de préférence l'halogénure d'hydrogène de l'oléfine halogénée obtenue par halogénation de II sans isoler et purifier celle-ci.

Les composés phénylacétyléniques nouveaux de formule I peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires intéressants pour la préparation de composés à action pharmacologique de grande valeur. Jusqu'à présent, les composés de la présente invention n'avaient pas été préparés en raison de problèmes techniques dans l'application des procédés de synthèse, l'un d'entre eux étant la difficulté de s'approvisionner en produits de départ.

L'invention est illustrée par les exemples qui suivent.

Exemple 1 :

On a ajouté 22,63 g de m-phénoxypropiophénone, goutte à goutte en environ 45 mn, à 25 g de PCI5, tout en agitant à température ambiante. On a poursuivi l'agitation 1 h à température ambiante, puis 2 h à 50-60° C. Par distillation au bain-marie, on a éliminé le POCI3 qui s'est formé et on a ajouté goutte à goutte le résidu huileux à une solution en agitation de 56 g de KOH dans 350 ml d'éthanol absolu tout en refroidissant à la glace, puis on a continué à agiter 2 h à température ordinaire. On a versé le mélange réactionnel dans 1 1 d'eau, puis on l'a extrait par 3 portions de 200 ml de dichlorométhane; on a lavé les extraits à l'eau, on les a séchés et on les a soumis à l'évaporation. On a distillé le résidu sous vide et ainsi obtenu le l-(m-phénoxyphényl)-prop-l-yne; Eb. 142-146°C/0,6 torr.

Exemple 2:

On a ajouté, à une solution de 8,1 g de l-(m-phénoxyphényl)-1-chloro-prop-l-ène dans 50 ml de DMSO sec, 3,43 g de méthylate de soude fraîchement préparé et on a agité le tout 1 h à température ambiante. On a alors neutralisé le mélange à l'acide sulfurique 50% jusqu'à pH 6, puis on a ajouté 150 ml d'eau et on a extrait le mélange par 3 portions successives de chloroforme. On a lavé les extraits organiques à l'eau et on les a séchés et concentrés par évaporation. On a enfin distillé le résidu huileux sous vide, ce qui a fourni le l-(m-phénoxyphényl)prop-l-yne; Eb. 142-146°C/0,6 torr; nD30= 1,5941.

Analyse pour:

Calculé: C 86,51 H 5,81%

Trouvé: C 86,37 H 5,93%

Exemple 3 :

On a ajouté 42 g de PCI5 à 47,6 g de m-benzoylpropiophé-none. On a agité le mélange 1 h à température ordinaire, puis 3 h au bain-marie à 60-70° C ; puis on a versé le mélange sur 500 g de glace et on a extrait le mélange aqueux par 3 portions de 100 ml de CHCI3; on a combiné les extraits organiques, on les a lavés à l'eau, on les a séchés et on les a concentrés sous vide. Puis on a procédé à la distillation sous pression réduite de l'huile résiduelle, ce qui a fourni le l-(m-benzoylphényl)l-chloroprop-l-ène, Eb: 165-166°C/0,3 torr; nD24= 1,6133.

Analyse pour:

Calculé: C 74,85 H 5,1 Cl 13,81%

Trouvé: C 74,73 H 5,41 Cl 13,88%

Exemple 4:

On a maintenu sous agitation à 70-75° C un mélange de 41,5 g de m-phénoxyacétophénone et 50 g de PCI5 jusqu'à cessation du dégagement de FC1 (environ 20 mn). Après refroidissement, on a éliminé le pentoxyde de phosphore formé par distillation sous vide. On a alors ajouté le résidu huileux à une solution chaude de 78 g de KOH dans 250 ml d'éthanol anhydre et on a chauffé le tout 2 h à reflux. Puis on a dilué à l'eau et on a extrait l'huile qui s'est séparée avec du chloroforme; après séchage au sulfate de Mg anhydre, on a éliminé le CHCI3 par distillation et on a procédé à la distillation du résidu sous pression réduite. On a récolté la fraction principale consistant en m-phénoxyphénylacétylène ; Eb. 112-114°C/0,6 torr; nD24= 1,5981.

Exemple 5:

A une solution de 4,82 g de m-phénoxypropiophénone dans 45 ml de diéthyléther sec, on a ajouté 14 g de PCI5 et on a chauffé le tout 18 h à l'ébullition. On a alors versé le mélange sur 300 g de glace et, après séparation de la couche organique, on a encore extrait la phase aqueuse au moyen de 2 portions de 50 ml d'éther. On a ensuite lavé à l'eau les extraits combinés à la phase organique, on les a séchés et concentrés sous pression réduite. On a finalement distillé l'huile résiduelle sous vide et ainsi obtenu le 1-(m-phénoxyphényl)l-chloroprop-l-ène; Eb. 158-162°C/0,8 torr; nD25= 1,5949.

Analyse pour:

Calculé: C 73,50 H 5,32%

Trouvé: C 73,20 H 5,42%

Exemple 6:

On a mélangé 41,6 g de m-bromopropiophénone et 52 g de PCI5 et chauffé le tout au bain-marie à 75° C jusqu'à cessation du dégagement de HCl, c'est-à-dire pendant environ 20-25 mn. Puis, après refroidissement, on a soumis le mélange à une distillation fractionnée sous vide et on a recueilli la fraction; Eb. 108-112°C/1,5 torr (31 g). On a dissous cette fraction dans 150 ml de toluène anhydre, on y a ajouté 70 g de tert.-butyrate de Na et on a chauffé 7 h avec vigoureuse agitation. Puis on a décomposé le mélange réactionnel par de l'eau et séparé la phase organique; on a encore extrait la phase aqueuse par 3 portions de 100 ml de toluène qu'on a réunies à la fraction principale. Après séchage, on a éliminé le toluène par distillation et soumis le résidu à un fractionnement sous pression réduite. On a ainsi récolté la fraction ; Eb. 110-112° C/1,5 torr consistant en l-(3-bromophényl)2-méthy-lacétylène; nD24= 1,5885.

Analyse pour:

Calculé: Brome 40,98%

Trouvé : Brome 41,40%

On a ajouté, par portions successives et tout en agitant, 40 g de PCI5 à 30,6 g de p-isobutylpropiophénone. On a ensuite poursuivi l'agitation 1 h à température ambiante, puis on a chauffé à 80-90° C et continué l'agitation jusqu'à cessation du dégagement de HCl. On a alors soumis le mélange réactionnel à une distillation fractionnée et récolté la fraction bouillant à 94°C/0,2 torr, laquelle consistait en l-(4-isobutylphényl)l-chloroprop-l-ène; nD19= 1,5380.

Analyse pour:

Calculé: C 74,81 H 8,21 N 16,99%

Trouvé: C 75,11 H 8,44 N 17,15%

Exemple 8:

On a ajouté goutte à goutte, tout en agitant et en maintenant la température inférieure à 10° C, 31,7 g d'isobutylbenzène à une suspension de AICI3 dans 130 ml de chlorure d'éthylène sec. On a laissé le tout au repos pendant la nuit à température ambiante, puis on a versé le mélange sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. Après séparation de la couche organique, on a extrait la phase aqueuse par 2 portions de 100 ml de chlorure d'éthylène. Les solutions de chlorure d'éthylène combinées ont été lavées à l'eau, avec une solution à 5% de NaOH jusqu'à neutralité et, enfin, séchées. Après distillation du chlorure d'éthylène, on a distillé l'huile résiduelle sous vide. On a obtenu ainsi la p-isobutylpropiophénone; Eb. 96-100°C/0,4 torr;

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nß2'5= 1,5149. La dinitrophénylhydrazone de cette cétone a un p.f. de 169 à 171°C.

Exemple 9:

On a ajouté par portions successives 10,6 g de l-(4-isobutyl-phényl)l-chloroprop-l-ène à 11,9 g de méthylate de sodium dans 100 ml de DMF sec, tout en agitant. On a continué à agiter 5 h à température ambiante, puis on a refroidi le mélange à l'eau glacée et on l'a neutralisé à pH 6 avec H2SO4 50%, tout en agitant; puis on l'a versé dans 500 ml d'eau. On a séparé l'huile qui s'est formée et extrait la phase aqueuse avec 3 portions de 100 ml de CHCI3. Les fractions organiques ont été réunies, séchées, et le CHCI3 a été éliminé par distillation. L'huile résiduelle a été distillée sous vide, ce qui a permis de récolter le (4-isobutylphé-nyl)méthylacétylène; Eb. 93-97°C/0,3 torr; nD24'5= 1,5338.

Analyse pour:

Calculé: C 90,64 H 9,36%

Trouvé: C 89,88 H 9,55%

Exemple 10:

On a ajouté 25 g de PCI5 à 22,8 g de 3-fluoro-4-phénylpropio-phénone et on a agité le mélange 1 h à température ambiante, puis à 80° C jusqu'à cessation du dégagement chlorhydrique. Par distillation fractionnée de ce mélange, on a obtenu le l-(2-fluoro-biphényl-4)-l-chloroprop-l-ène.

Exemple 11 :

On a ajouté par petites portions tout en agitant 12,3 g de l-(2-fluorobiphényl-4)-l-chloroprop-l-ène à une suspension de méthylate de sodium dans 100 ml de DMF sec. On a ensuite agité encore 5 h à température ordinaire, puis on a refroidi à l'eau glacée et neutralisé le mélange à pH 6 avec H2SO4 50%, tout en agitant; on a ensuite versé ce mélange dans 500 ml d'eau. Le produit huileux qui s'est séparé a été extrait au CHCI3. On a éliminé ce chloroforme par distillation, d'abord au bain-marie puis sous vide ce qui a laissé, comme résidu, le (2-fluoro-4-biphé-nyl)méthylacétylène.

Exemple 12:

A une suspension de 24,3 g de méthylate de sodium dans 150 ml de DMF, on a ajouté, goutte à goutte à 20-22° C, une solution de 37,7 g de l-(3-benzoylphényl)-l-chloroprop-l-ène dans 50 ml de DMF. On a ensuite agité encore 4 h à 20-25° C,

puis on a acidifié le mélange avec H2SO4 50% jusqu'à pH 6. On a versé le mélange dans 1,21 d'eau et on a extrait par 3 portions de

200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau, séchées et concentrées sous vide. Puis on a distillé l'huile résiduelle sous vide et ainsi obtenu le l-(3-benzoyl-phényl)prop-l-yne; Eb. 156-158°C/0,3 torr; nD25= 1,6195.

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Exemple 13:

On a ajouté avec agitation 42 g de PCI5 à 55,8 g de 4-(2-thénoyl)-3-chloropropiophénone. On a ensuite agité 1 h à température ordinaire et 3 h à 60-70°C au bain-marie; puis On a versé le 10 tout sur 500 g de glace et, après fusion de celle-ci, on l'a extrait par 3 portions successives de 100 ml de dichloroéthane. On a lavé les extraits organiques, on les a lavés à l'eau, séchés et concentrés sous vide. On a ainsi obtenu le l-[4-(2-thénoyl)-3-chlorophényl]-l-chloroprop-l-ène.

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Exemple 14:

On a ajouté goutte à goutte à 20-25° C du l-[4-(2-thénoyl)-3-chlorophényl]-l-chloroprop-l-ène en solution dans 50 ml de DMF dans une suspension de 24,8 g de méthylate de sodium dans 20 150 ml de DMF. On a agité encore 4 h à 20-25° C, puis on a acidifié à pH 6 avec du H2SO4 50%. On a versé le mélange dans 1,51 d'eau et on a procédé à une extraction par 3 portions de 200 ml de dichlorométhane; on a combiné les extraits organiques, on les a lavés à l'eau, on les a séchés et concentrés et on a ainsi

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obtenu le l-[4-(2-thénoyl)-3-chlorophényl]-prop-l-yne.

Exemple 15:

On a ajouté 42 g de PCI5 à 48,8 g de 4-(2-thénoyl)propiophé-30 none. On a agité 1 h à température ambiante, 3 h à 60-70° C au bain-marie, puis on a versé le mélange sur 500 g de glace et, après fusion de celle-ci, on a extrait par 3 portions de 100 ml de dichlorométhane. Par réunion des extraits, lavage à l'eau, séchage de ceux-ci et concentration, on a obtenu le l-[4-(2-thénoyl)phényl]-l-35 chloroprop-l-ène.

Exemple 16:

On a mis en suspension 24,3 g de méthylate de sodium dans 150 ml de diméthylformamide (DMF) et on y a ajouté, goutte à 40 goutte à 20-22° C, 39,3 g de l-[4-(2-thénoyI)phényl]-2-chloroprop-1-ène dans 50 ml de DMF. On a agité encore 4 h à 20-25° C et on a acidifié à pH 6 avec de l'acide sulfurique à 50% ; puis on a versé le mélange dans 1,51 d'eau et on a procédé à une extraction par 3 portions de 200 ml de dichlorométhane. On a lavé à l'eau les 45 parties organiques réunies, on les a séchées et concentrées et on a ainsi obtenu le l-[4-(2-thénoyl)phényl]prop-l-yne.

R

Claims

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1. Procédé de préparation des nouveaux composés de formule générale I ^

s C - R

C s C - R

(I)

- CH_ - R

dans laquelle R1 à R3 sont définis comme ci-dessus avec un composé halogénant de manière à obtenir un composé intermédiaire de formule III

« CH - R

où X est un halogène et R1 à R3 sont définis comme ci-dessus, puis on fait réagir celui-ci avec une base forte.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme composé halogénant du pentachlorure de phosphore en présence d'un solvant organique à 20-100°C ou, de préférence, en l'absence de celui-ci, à 50-90° C.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on utilise comme base forte un hydroxyde ou un alcoolate alcalin.

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on utilise du méthylate de sodium en présence de diméthylsul-foxyde ou de diméthylformamide.