CH626334A5

CH626334A5 -

Info

Publication number: CH626334A5
Application number: CH880677A
Authority: CH
Inventors: Charles Pigerol; Yves Bazile; Paul De Cointet De Fillain; Michel Chignac; Claude Grain
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1976-07-15
Filing date: 1977-07-15
Publication date: 1981-11-13
Also published as: US4134909A; NL7707418A; JPS5337640A; DE2731454A1; FR2358389B1; SE7708184L; BE856618A; FR2358389A1; GB1541959A

Description

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'acétophénone et à leur utilisation.

La présente invention concerne un procédé de préparation des composés répondant à la formule générale suivante:

OSO^

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, Rj et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R3 représente un radical alkyle ou aryle, étant entendu que l'un au moins des radicaux R, et R2 ne représente pas un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir une acétophénone de formule générale:

0

m

C-CH2X

(I)

C-CK.

(Il)

0S02R3

25 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, R] et R2, qui sont identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R3 représente un radical alkyle ou aryle tel que, par exemple, méthyle, phényle ou p-tolyle, étant entendu que l'un au moins des radicaux R, et R2 ne représente pas un atome d'hydro-30 gène, consistant à faire réagir une acétophénone répondant à la formule générale:

0

C-CH.

avec un chlorure d'alkylsulfonyle ou d'arylsulfonyle, en présence de soude.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un radical méthyle.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un radical phényle ou p-tolyle.

4. Utilisation d'un composé de formule I, obtenu par le procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule

(II)

✓S

w >

H

, -OH

R.

(III)

dans laquelle R, et R2 ont les mêmes valeurs que dans la formule I, caractérisée en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un halogène, en présence de méthanol, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X est un atome d'halogène et qu'on fait réagir ce dernier composé avec de l'aniline pour obtenir un composé de formule dans laquelle R, et R2 prennent les mêmes valeurs que dans la 45 formule I, avec un chlorure d'alkylsulfonyle ou d'arylsulfonyle, en présence de soude. Le dérivé de formule I, ainsi obtenu, où X représente un atome d'hydrogène, peut être fait réagir avec du chlore ou du brome, en présence de méthanol, pour obtenir le dérivé de formule I, dans laquelle X représente un atome de chlore ou de 50 brome que l'on transforme en composé de formule III (voir ci-après).

Les dérivés de formule II sont connus, ayant été décrits par Bradley et Robinson dans «J. Chem. Soc.», 2362 (1926) et 1564 (1928), ou peuvent être préparés par des méthodes connues en soi.

Les composés de formule I se sont révélés essentiellement utiles en 55 tant que produits de départ pour la fabrication de dérivés de phényl-2 indole répondant à la formule générale suivante:

-oso »

2 3

(V)

V\j/ \

(III)

que l'on saponifie en milieu alcalin.

5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que Rj représente un radical méthoxy et R2 est un atome d'hydrogène.

H

dans laquelle R! et R2 prennent les mêmes valeurs que dans la formule I.

3

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Les dérivés de phényl-2 indole répondant à la formule III sont des agents stabilisants des polymères et copolymères du chlorure de vinyle très intéressants sur le plan industriel.

Une utilisation des composés de formule I, dans laquelle X représente un atome d'halogène, consiste à faire réagir, selon la méthode de Bischler, ledit dérivé avec de l'aniline, pour obtenir un dérivé de phényl-2 indole répondant à la formule générale V, puis à saponifier en milieu alcalin ce dernier dérivé pour obtenir le composé voulu de formule III.

Jusqu'à présent, on préparait les composés de formule III par les méthodes de Fischer et Bischler, mais en partant directement des composés de formule II ou de leurs dérivés halogénés.

Toutefois, ces méthodes ne donnaient pas de bons résultats, essentiellement en raison de la présence en position 4 de l'acéto-phénone d'un groupement hydroxy, groupement électrodonneur qui défavorise les deux réactions de Fischer et de Bischler.

Ainsi, la méthode de Fischer, appliquée directement aux composés de formule II, conduit aux stabilisants de formule III avec un rendement global au plus égal à 50%, alors que la même méthode, appliquée aux composés de formule I, permet d'obtenir les stabilisants de formule III avec des rendements globaux atteignant 70%, et ce malgré la présence de deux étapes supplémentaires.

Pour la méthode de Bischler, la différence entre les rendements obtenus est encore plus marquée. Ainsi, cette méthode-appliquée aux dérivés halogénés des composés de formule II donne les stabilisants de formule III avec un rendement n'atteignant pas 20%, alors qu'un rendement de 60% est obtenu avec les composés de formule I où X=halogène.

Les composés obtenus selon l'invention représentent donc un moyen particulièrement intéressant sur le plan industriel d'obtenir des stabilisants pour résines thermoplastiques. Il est toutefois entendu que les composés de formule I pourraient être utilisés pour la préparation de dérivés de phênyl-2 indole autres que ceux de formule III.

Les exemples ci-dessous illustrent, d'une manière non limitative, le procédé de préparation de l'invention et les méthodes d'utilisation des composés préparés selon ce procédé.

Exemple 1:

Méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4 acétophénone

On introduit dans un réacteur 900 ml d'eau contenant 44 g (1,1 mol) de soude et 166 g (1 mol) de méthoxy-3 hydroxy-4 acétophénone. On chauffe à 40-45°C, et on ajoute, en 2 h, 194 g (1,1 mol) de sulfochlorure de benzène. L'acétophénone précipite et, après refroidissement, est filtrée et lavée à l'eau épurée jusqu'à neutralité. La méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4 acétophénone est séchée et utilisée directement pour la préparation de dérivés du phényl-2 indole.

Point de fusion: 88°C. Rendement: 99%.

Exemple 2:

Diméthoxy-3,5 benzènesulfonyloxy-4 acétophénone

On introduit dans un réacteur 1000 ml de dichloro-1,2 éthane, 196 g (1 mol) de diméthoxy-3,5 hydroxy-4 acétophénone et 151,5 g (1,5 mol) de triéthylamine. On agite le mélange jusqu'à ce que la solution soit homogène, et on ajoute alors, toujours sous agitation, 265 g (1,5 mol) de sulfochlorure de benzène en 1 h. La température du milieu s'élève à 40° C et est maintenue à ce niveau pendant 1 h. Le mélange est ensuite versé dans l'eau et la diméthoxy-3,5 benzènesulfonyloxy-4 acétophénone précipite, est filtrée, lavée à l'eau jusqu'à neutralité et, enfin, lavée à l'éther.

La diméthoxy-3,5 benzènesulfonyloxy-4 acétophénone est séchée et utilisée directement pour la préparation de dérivés du phényl-2 indole.

Point de fusion: 96°C. Rendement:99%.

Exemple 3:

Méthoxy-3 méthylsulfonyloxy-4 acétophénone

Tout en agitant, on introduit dans un réacteur, maintenu à 25°C, 2,71 d'eau et 132 g de soude, puis on ajoute progressivement, toujours en agitant, 498 g (3 mol) de méthoxy-3 hydroxy-4 acétophénone. On introduit alors en 2 h, toujours en agitant et à une température de 20° C, 378,2 g de méthanesulfochlorure. On agite le mélange pendant 30 min, et on ajoute 36 g de soude en pastilles puis, à nouveau, 34 g de méthanesulfochlorure. On agite 1 h, et on essore le produit cristallisé à température ambiante sur Büchner, puis on le lave à l'eau jusqu'à élimination des ions chlorure. Le produit est séché à l'étuve sous vide à 40° C pendant 12 h, et on recueille 694 g de méthoxy-3 méthylsulfonyloxy-4 acétophénone.

Point de fusion: 90°C. Rendement: 94%.

Exemple 4:

Méthoxy-3 toluènesulfonyloxy-4 acétophénone

On introduit dans un réacteur 332 g (2 mol) de méthoxy-3 hydroxy-4 acétophénone, 1,81 d'eau et 88 g de soude en pastilles. La température du milieu réactionnel s'élève et est maintenue par un léger chauffage à environ 70°C.

On ajoute alors en 90 min 419,3 g (2,2 mol) de toluènesulfo-chlorure fondu, à une température de 65-70°C, et on agite pendant 30 min en laissant revenir le milieu réactionnel à la température ambiante. On ajoute alors 24 g de soude, et on laisse refroidir le milieu jusqu'à température ambiante. On essore le précipité, et on le lave à l'eau jusqu'à élimination des ions chlorures. Après séchage à l'étuve à 40° C pendant 12 h, on recueille 622 g de méthoxy-3 toluènesulfonyloxy-4 acétophénone.

Point de fusion: 89°C. Rendement: 97%.

Exemple 5:

Méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4o>-chloroacétophénone

35 a) préparation du benzènesulfonyloxy-1 méthoxy-2 (diméthoxy-1',1' chloro-2' éthyl)-4 benzène

On introduit dans un réacteur 11 de méthanol et 229,5 g (0,75 mol) de méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4 acétophénone préparée comme à l'exemple 1, et on chauffe à reflux le mélange. On ajoute 40 alors en 90 min 58,9 g (0,83 mol) de chlore, et on maintient le reflux sous forte agitation. On refroidit progressivement le milieu réactionnel à température ambiante puis à — 10°C. Le précipité obtenu est purifié par lavage au méthanol, et on obtient le benzènesulfonyloxy-1 méthoxy-2 (diméthoxy-1',1' chloro-2' éthyl)-4 benzène.

45 Point de fusion: 130°C. Rendement: 85%.

b) préparation de la méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4<a-chloroacèto-phénone

On introduit successivement dans un réacteur 660 ml d'eau, 66 ml 50 d'acide sulfurique à 36% et 255 g (0,66 mol) de benzènesulfonyloxy-1 méthoxy-2 (diméthoxy-1', 1' chloro-2' éthyl)-4 benzène, puis on porte au reflux le milieu réactionnel. On ajoute, après refroidissement à 40° C, 560 ml de toluène et, toujours à la même température, on décante la phase toluénique et on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, 55 puis on la sèche. La solution toluénique est ensuite refroidie à 0°C et, dès la formation d'un précipité, on y ajoute 1,31 d'heptane, puis on refroidit le milieu à —10° C. Le précipité obtenu est filtré et purifié par lavage à l'heptane, et on obtient la méthoxy-3 benzènesulfonyl-oxy-4ai-chloroacétophénone.

60 Point de fusion: 83°C. Rendement: 95 à 98%.

Exemple 6:

Méthoxy-3 toluènesulfonyloxy-4<ii-chloroacétophénone

65 a) préparation du toluènesulfonyloxy-1 méthoxy-2 (diméthoxy-1',1' chloro-2' éthyl)-4 benzène

Dans un réacteur chauffé à 64°C, on dissout 240 g (0,75 mol) de méthoxy-3 toluènesulfonyloxy-4 acétophénone dans 1030 ml de

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méthanol. Quand le milieu est homogène, on introduit 58,5 g (0,82 mol) de chlore en 90 min, en maintenant la température à 64-65° C. On refroidit à 20° C par un bain d'eau, et un précipité se forme. On maintient le milieu à — 10°C pendant 1 h et on essore le précipité. Après séchage à l'étuve à 40° C pendant 12 h, on obtient 194 g de toluènesulfonyloxy-1 méthoxy-2 (diméthoxy-1',1' chloro-2' éthyl)-4 benzène.

Rendement: 64%.

Ce produit est engagé directement dans l'étape suivante sans être analysé.

b) préparation de la méthoxy-3 toluènesulfonyloxy-4<a-chloroacéto-phênone

On introduit dans un réacteur 194 g de toluènesulfonyloxy-1 méthoxy-2 (diméthoxy-1',1' chloro-2' éthyl)-4 benzène, 480 ml d'eau et 48 ml d'acide sulfurique à 96%. On porte le mélange à reflux sous bonne agitation et on distille en continu le méthanol formé jusqu'à obtention d'une température fixe, voisine de 100°C dans la masse. On lave à chaud le produit fondu par de l'eau à 90-95° C, et on laisse la température revenir lentement à 20° C, en agitant énergiquement le produit huileux dans l'eau jusqu'à précipitation. On essore le précipité et on le sèche en étuve ventilée à 40°C pendant 15-16 h. On recueille 171 g de méthoxy-3 toluènesulfonyloxy-4w-chloroacéto-phénone.

Point de fusion: 110-112°C. Rendement: 64%.

Exemple 7:

Méthoxy-3 méthylsulfonyloxy-4bi-chloroacétophénone a) préparation du méthylsulfonyloxy-1 méthoxy-2 (diméthoxy-1' ,1' chloro-2' éthyl)-4 benzène

On introduit dans un réacteur, sous agitation et sous courant d'azote, 1,781 de méthanol et 414,8 g (1,7 mol) de méthoxy-3 méthylsulfonyloxy-4' acétophénone, et on chauffe à reflux le milieu réactionnel jusqu'à dissolution complète. On introduit 132,8 g de chlore en 140 min tout en maintenant le reflux. On refroidit à 20° C en agitant, puis à — 10°C pendant 1 h. Le précipité formé est essoré et séché à 40°C pendant 12 h. On recueille 331 g d'un mélange de méthylsulfonyloxy-1 méthoxy-2 (diméthoxy-1',1' chloro-2' éthyl)-4 benzène et de méthoxy-3 méthylsulfonyloxy-4cd-chloroacétophénone, dans un rapport 20/80. Le point de fusion du mélange est peu net et se situe entre 97-102°C.

b) préparation du méthoxy-3 méthylsulfonyloxy-4a-chloroacéto-phénone

On introduit dans un réacteur 328 g du mélange obtenu ci-dessus, 11 d'eau et 100 ml d'acide sulfurique à 96%. On chauffe le mélange à reflux et on distille en continu le méthanol formé jusqu'à obtention d'une température fixe de 100°C.

Le produit obtenu se présente sous forme d'une huile plus dense que l'eau, que l'on sépare et lave à l'eau à 90-95°C,

On laisse refroidir le milieu pour obtenir un précipité que l'on essore et sèche à 40° C.

On recueille 264 g de méthoxy-3 méthylsulfonyloxy-4&)-chloro-acétophénone.

Point de fusion: 104-106°C. Rendement: 56%.

Exemple 8:

Méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4o>-bromoacétophénone a) préparation du benzènesulfonyloxy-1 méthoxy-2 (diméthoxy-1',1' bromo-2' éthyl)-4 benzène

On introduit dans un réacteur 612 g (2 mol) de méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4 acétophénone, 2,51 de méthanol, et on chauffe le mélange à 50°C en agitant, puis on ajoute 328 g (2,05 mol) de brome en 1 h.

On refroidit le milieu réactionnel par un bain d'eau froide, et le précipité qui se forme est essoré et lavé avec du méthanol frais, puis séché à 40°C.

On recueille 818 g de benzènesulfonyloxy-1 méthoxy-2 (diméthoxy-1',1' bromo-2' éthyl)-4 benzène.

Point de fusion: 134' C. Rendement: 95%.

b) préparation de la méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4(a-bromoacéto-5 phènone

On introduit dans un réacteur 818 g du produit obtenu ci-dessus, 1,11 d'eau et 110 ml d'acide sulfurique à 96%. On chauffe progressivement à reflux en distillant le méthanol formé, jusqu'à obtention d'une température fixe de 100C.

On décante la masse huileuse qui se forme et on la lave jusqu'à neutralité par de l'eau à 90-95° C.

On cristallise par refroidissement et on essore le précipité. Après séchage à 40°C, on recueille 734 g de méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4o)-bromoacétophénone.

15 Point de fusion: 90-91°C. Rendement: 95,5%.

Exemple 9:

Méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4u-chloroacétophénone

20 On introduit dans un réacteur 72,8 g de méthanol puis, sous agitation, 23 g (0,07 mol) de méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4 acétophénone. On chauffe à reflux jusqu'à obtention d'une solution homogène et on laisse refroidir jusqu'à une température de 46°C± 2°C. On place le milieu réactionnel sous atmosphère d'azote 25 et on ajoute en 30 min, tout en maintenant la même température, 5,4 g de chlore. Après l'addition de chlore, on replace le milieu réactionnel sous atmosphère d'azote pendant 15 min. On élimine par distillation partielle le méthanol jusqu'à obtention d'un distillât de 54 g. On introduit alors dans le réacteur 56,6 g d'eau épurée, et on 30 poursuit l'élimination du méthanol jusqu'à ce qu'on obtienne une température de 98-100°C en tète de colonne. On recueille ainsi un distillât de 34 g composé par un mélange méthanol/eau.

On ajoute au milieu réactionnel 66,4 g de toluène, et on maintient pendant 20 min la température du milieu à 75° C environ, tout en 35 agitant.

On laisse décanter et on élimine la couche aqueuse inférieure. On effectue 2 lavages avec chaque fois 42 g d'eau épurée à 75°C et en éliminant chaque fois la couche aqueuse inférieure.

On élimine le toluène par distillation, d'abord sous pression 4o atmosphérique puis sous pression réduite à 150 mm de Hg, et on recueille un distillât toluénique de 63,5 g. On verse la méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4cj-chloroacétophénone sur un plateau en acier inoxydable à 70°C, et on la place dans une étuve ventilée à 20°C pour faciliter sa cristallisation.

« On recueille 25,6 g de méthoxy-3 benzènesulfonyloxy-4a>-chloro-acétophénone.

Point de fusion: 83° C. Rendement: 100%.

Exemple 10:

50 (Méthoxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole

On introduit dans un réacteur équipé d'un séparateur Dean-Stark 16,3 g (0,175 mol) d'aniline et on chauffe à 180°C. On ajoute alors, en 15 min et en agitant, 17 g (0,05 mol) de méthoxy-3 benzène-S5 sulfonyloxy-4co-chloroacétophénone. On maintient l'agitation et la température pendant 15 min, puis on verse le milieu réactionnel dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On extrait le dérivé indolique à l'éther, et la phase éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée puis concentrée sous pression réduite.

M Après recristallisation dans le toluène, on obtient le (méthoxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole.

Point de fusion: 154°C. Rendement: 70%.

Exemple 11:

65 (Méthoxy-3' toluènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole

On introduit dans un réacteur 32,5 g (0,35 mol) d'aniline et on chauffe à 180°C, puis on ajoute en 15 min 35,5 g (0,1 mol) de méthoxy-3 toluènesulfonyloxy-4w-chloroacétophénone fondue. On

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élimine l'eau qui se forme lors de l'addition de l'acétophénone par distillation de l'azéotrope eau/aniline à l'aide du séparateur Dean-Stark. On maintient l'agitation et la température à 180°C pendant 15 min après la fin de l'addition, puis on verse en agitant le milieu réactionnel dans 125 ml d'eau contenant 25 ml d'HCl à 36%. On 5 agite encore pendant 15 min, et le dérivé indolique précipite dans l'eau. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le réempâte dans 60 ml de méthanol. Après essorage et séchage, on recueille 22 g de (méthoxy-3' toluènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole.

Point de fusion: 182°C. Rendement: 55,5%.

Exemple 12:

( Méthoxy-3' méthylsulfonyloxy-4' phényl)-2 indole

On introduit dans un réacteur 65,1 g (0,7 mol) d'aniline et on chauffe à 175-180°C, puis on ajoute en 15 min 55,7 g (0,2 mol) de méthoxy-3 méthylsulfonyloxy-4tû-chloroacétophénone fondue. On élimine l'eau qui se forme avec un séparateur Dean-Stark, tout en agitant et en maintenant la température à 180°C pendant 15 min après la fin de l'addition.

On verse en agitant le milieu réactionnel dans 500 ml d'eau contenant 50 ml d'acide chlorhydrique à 36%. On maintient l'agitation pendant 1 h et on extrait par le toluène jusqu'à dissolution totale du produit précipité.

La solution toluénique est lavée trois fois à l'eau, puis séchée sur 25 sulfate de sodium anhydre ou par distillation azéotropique. On concentre la solution toluénique et on essore le précipité qui se forme.

Après séchage, on recueille 51 g de (méthoxy-3' méthylsulfonyloxy-4' phényl)-2 indole.

Point de fusion: 194°C. Rendement: 80%.

Exemple 13:

Méthoxy-3' hydroxy-4' phényl-2 indole

On introduit dans un réacteur 10 ml d'eau contenant 4,8 g (0,12 mol) de soude en pastilles, 30 ml de méthanol et 7,58 g de (méthoxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole, préparé comme à l'exemple 10, puis on chauffe en agitant à 50-55°C pendant 1 h. On verse alors le milieu réactionnel dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on extrait le dérivé indolique à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée, décolorée avec du charbon actif et concentrée sous pression réduite.

Après recristallisation dans un mélange toluène/éthanol (90/10), on obtient le (méthoxy-3' hydroxy-4' phényl)-2 indole.

Point de fusion: 165°C. Rendement: 82%.

Par la même méthode, mais en partant de (méthoxy-3' méthylsulfonyloxy-4' phényl)-2 indole, on a préparé le même produit avec un rendement de 75%, tandis qu'en partant du (méthoxy-3' toluènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole, on obtient ce même produit avec un rendement de 72%.

Enfin, par la même méthode, mais en utilisant le produit de départ approprié, on a également préparé le (diméthoxy-3',5' hydroxy-4' phényl)-2 indole.

Point de fusion: 230°C. Rendement: 80%.

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R

Claims

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?

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation des composés répondant à la formule générale: q it c-cH x a)
6. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que X, après halogénation, représente un atome de chlore ou de brome.

E2 k. Ï_R'