CH620688A5 - Process for the preparation of new lactones derived from cyclopentanol - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des nouvelles lactones dérivées du cyclopentanol de formule générale I':
I'
30
35
dans laquelle le trait pointillé indique la présence, le cas échéant, d'une seconde liaison, A représente une simple liaison ou un radical -(CH2)2-, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 représente un radical OR'A dans lequel R'A représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un« radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR"A dans lequel R"A représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le cas échéant, substitué par un radical carboxylique soit un radical phényle, le cas échéant, substitué ou bien par un radical carboxylique ou bien par un radical hydroxyle libre ou protégé par un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou protégé par un groupement facilement éliminable par hydrolyse, où R et R6 forment ensemble un groupement cétonique, R7 représente un radical -(CH2)mA-CH3 dans lequel mA représente un nombre entier égal à 3,4,5 ou 6 ou R(, et R7 forment ensemble un radical ^j?\,(CH2)n,-CH3 dans lequel nA représente un nombre entier égal à 2,3,4 ou 5, les traits ondulés signifient que les liaisons peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des configurations possibles, étant entendu que lorsque A représente une simple liaison, la liaison entre le cycle pentanique et l'atome d'oxygène est une liaison a.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des nouvelles lactones dérivées du cyclopentanol de formule générale I:
0
I
45
50
55
dans laquelle le trait pointillé indique la présence, le cas échéant, d'une seconde liaison, A représente une simple liaison ou un radical -(CH2)2-, R représente un atome-d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R) représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR" dans lequel R" représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle, le cas échéant, substitué par un groupement carboxylique ou R et Ri forment ensemble un groupement cétonique, R2 représente un radical -(CH2)m-CH3 dans lequel m représente un nombre entier égal à 3,4 ou 5 ou R! et R2 forment ensemble un radi-cal^X(CH2)„-CH3 dans lequel n représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, les traits ondulés signifient que les liaisons peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des configurations possibles, étant entendu que lorsque A représente une simple liaison, la liaison entre le cycle pentanique et l'atome d'oxygène est une liaison a.
Le radical R peut notamment représenter un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, vinyle, propényle, butényle, éthynyle, propargyle.
Les radicaux R', R'A, R" et R"A peuvent représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle.
Le radical acyle qui peut protéger le radical hydroxyle porté par le radical phényle peut être un radical acétyle, propionyle, n-butyryle ou isobutyryle.
Le groupement facilement éliminable par hydrolyse peut être par exemple, un radical tétrahydropyrannyle ou tert-butyl diméthyl silyle.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I, dans laquelle le trait pointillé indique la présence d'une seconde liaison, A représente une simple liaison ou un radical -(CH2)2-, R représente un atome d'hydrogène ou un radicai alkyle insaturé ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R, représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical COR" dans lequel R" représente un radical phényle substitué par un groupement carboxylique, R2 représente un radical -(CH2)m-CH3 dans lequel m représente un nombre entier égal à 3,4 ou 5, ou Rt et R2 forment ensemble un radicaI_^^\(CH2)n-CH3) dans lequel n représente un nombre entier égal à 2,3 ou 4.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I dans laquelle le trait pointillé indique la présence d'une double liaison, A représente une simple liaison, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle insaturé ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R) représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical (CH2)m-CH3 dans lequel m représente un nombre entier égal à 4.
Parmi les produits de formule générale I ou I', on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment la lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1 ' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique et la lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-décényl) cyclopentane carboxylique.
On peut citer également la lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1' E) 2-hydroxy 5-/3'-(2"-hydroxy benzoyloxy)I '-octényl/cyclopentane carboxylique.
Le procédé de préparation des produits de formule I' et notamment des produits de formule I, tels que définis précédemment, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet à une réaction propre à transformer le groupe carboxyle en un dérivé fonctionnel, un acide carboxylique de formule:
620 688
6
oh
IIa
R
dans laquelle A, R, R6 et R7 ont la signification donnée ci-dessus, en vue d'obtenir un produit de formule I' et notamment un produit de formule II:
ac0oh
» eL
15
II
dans laquelle A, R, R! et R2 ont la signification donnée ci-dessus, en vue d'obtenir un produit de formule I, le dérivé fonctionnel ainsi obtenu dans chaque cas réagissant ensuite avec le radical hydroxyle pour former le cycle lactonique, et obtenir ainsi un produit de formule l'ou I.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, le réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides auquel on soumet le produit de formule Ha ou II est le chlorure de tosyle pour former un dérivé fonctionnel qui est l'anhydride mixte.
On opère de préférence en présence de triéthylamine, mais on peut également utiliser une autre base telle que, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique telle que la méthyl morpholine, la pyridine ou une autre trialcoylamine.
On peut opérer également en présence du diazabicyclo-octane.
On peut également soumettre le produit de formule Ha ou II à l'action d'autres réactifs de formation des anhydrides mixtes. On peut citer par exemple le chloroformiate d'isobutyle ou d'autres chloroformiates d'alcoyle. On opère dans ce cas en présence d'un agent basique choisi dans les mêmes groupes que précédemment.
On peut également utiliser d'autres réactifs tels que les dialcoylcarbodiimides ou les dicycloalcoylcarbodiimides tels que la dicyclohexylcarbodiimide.
On peut enfin utiliser des réactifs de formation des chlorures d'acides tels que le chlorure de thionyle en présence d'un agent basique choisi dans le même groupe que précédemment.
L'invention a donc plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule I' et de formule I, procédé tel que décrit ci-dessus et caractérisé en ce que le réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides est choisi dans le groupe formé par le chlorure de tosyle, les chloroformiates d'alcoyle, les dicycloalcoylcarbobodiimides, les dialcoylcarbodiimides et le chlorure de thionyle et en ce que la base que l'on utilise, le cas échéant, est choisie dans le groupe constitué par les carbonates de métaux alcalins, la triéthylamine, la méthyl morpholine, la pyridine et le diazabicyclooctane.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale IB:
IB
(PH2)m-0H3
e dans laquelle les traits ondulés et pointillés, A et R, ont la signification donnée ci-dessus et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R, représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical -(CH2)m-CH3, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent d'hydrolyse acide un produit de formule IA:
IA
20
25
(CH2)m-CH3
dans laquelle A, R et m ont la signification précitée et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R, représente un radical OR' dans lequel R' représente un radical tétrahydropyrannyle et R2 représente un radical -(CH2)m-CH3.
Les produits de formule générale IA utilisés au départ de ce procédé sont préparés par le procédé décrit ci-dessus et qui consiste à faire agir un réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides sur un produit de formule:
35
40
(ch ) -ch 2 m 5
45 dans lequel A, R et m ont la signification précitée.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé de préparation des produits de formule IB, on effectue l'hydrolyse en présence d'acide acétique.
On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou 50 organiques tels que l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide sulfu-rique ou l'acide trifluoracétique.
L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale IC:
55
IC
(ch ) -ch 2 m dans laquelle A, R, R" et m, ont la signification donnée initialement et correspondant à un produit de formule I dans
7
620 688
laquelle R, représente un radical OR' dans lequel R' représente un radical COR" et R2 représente un radical -(CH2)m-CH3, caractérisé en ce que l'on traite par un acide de formule R" C02H ou par un chlorure d'acide de formule R" COC1, ou par un anhydride d'acide de formule (R" C0)20, ou par un anhydride mixte, un produit de formule IB telle que définie ci-dessus.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, on utilise l'anhydride de formule (R" C0)20.
On peut cependant utiliser le chlorure d'acide de formule R' ' COC1 ; on opère alors en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique tel que, par exemple, un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou une base organique tertiaire telle que par exemple la triéthylamine, la pyridine ou une picoline.
L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule I'C:
L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale ID:
ID
(CH2)n -CHj
I'C
2»
(ch2)m -ch-
a o-c-r"1 -c02h
15 dans laquelle A, R et n ont la signification donnée initialement et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R, et r
R2 forment ensemble un radical ^ \ (CH2)n-CH3, caractérisé en ce que l'on traite par un agent de déshydratation un produit de formule IA ou IB telle que définie ci-dessus.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, on utilise comme agent de déshydratation l'acide paratoluène-sulfonique mais on peut également utiliser d'autres acides forts aqueux tels que l'acide sulfurique concentré ou l'acide phospho-rique ou polyphosphorique.
L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale IE:
30
dans laquelle A, R et mA ont la signification donnée initialement et R" ' représente un radical alkylène comportant de 1 à 3 35 atomes de carbone, correspondant à un produit de formule I',
dans laquelle R7 représente un radical -(CH2)mA-CH3 et R6 représente un radical-O-C-R" A; dans lequel R"A repré-
IE
( ch ) -ch 2 m o 40
sente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupement carboxylique, caractérisé en ce que l'on traite par un anhydride de formule (R'" C0)20 un produit de formule I'B:
dans laquelle A et m ont la signification précitée et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R et R, forment ensemble un groupement cétonique, et R2 représente un radical -(CH2)m-CH3, caractérisé en ce que l'on traite par un agent oxydant un produit de formule I"B:
I"B
I'B
(ch^-CH.
e oh dans laquelle les traits ondulés et pointillés, A, R et mA ont la signification donnée initialement et correspondant à un produit de formule I', dans laquelle R7 représente un radical -(CH2)mA-CH3 et R6 représente le groupe hydroxyle.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, on opère en présence d'une base organique tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine, la diméthylamino pyridine, une picoline ou un mélange de ces bases.
Les produits de formule I'B sont préparés par la méthode décrite ci-dessus à partir des produits lia ou II correspondants selon la valeur de mA.
50
55
(ch^-ch.,
dans laquelle A et m ont la signification précitée et correspondant à un produit de formule I dans lequel R représente un atome d'hydrogène, R, représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical «o -(CH2)m-CH3.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, on utilise comme agent oxydant la dichlorodicyanoquinone mais on peut également utiliser le silicate d'argent.
Les produits de formule I'B utilisés au départ de ce procédé 65 sont préparés à partir des produits de formule II en utilisant le procédé de l'invention.
L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale IF:
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8
IF
groupe hydroxyle libre ou protégé par un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou protégé par un groupement facilement éliminable par hydrolyse, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule I'B, telle que définie précédemment, par 5 un dérivé fonctionnel d'un acide de formule:
(CH2)m-CH3
dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé et A et R' ont la signification précitée et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un ]5 atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé, R! représente un radical OR' et R2 représente un radical -(CH2)m-CH3, caractérisé en ce que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur un produit de formule I'F:
I'F
e"c0
dans laquelle R' 'c représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse pour obtenir un produit de formule I'G:
\"ch ) -ch, 2 m j
ÎR'N
30
dans laquelle A, R, R! et m ont la signification donnée initialement étant entendu que R et R] ne peuvent pas représenter ensemble un groupement cétonique et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical —(CH2)m-CH3 et le trait pointillé indique la présence d'une double liaison.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, on utilise comme catalyseur le palladium sur charbon mais on peut également utiliser le platine ou un sel de platine. On peut également utiliser d'autres supports tels que le sulfate de baryum.
Les produits de formule I'F utilisés au départ de ce procédé sont préparés à partir des produits de formule II en utilisant le procédé de l'invention.
L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule IG:
35
dans laquelle R"c a la signification précitée, produit que l'on traite, le cas échéant, par un acide ou une base pour former un produit de formule IG correspondant, formule dans laquelle R"b représente un atome d'hydrogène.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, on utilise comme dérivé fonctionnel un halogénure de l'acide:
40
dans laquelle A, R et mA ont la signification donnée précédemment, et R"b représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse, et correspondant à un produit de formule I', dans laquelle R7 représente un radical -(CH2)mA-CH3 et Rfi représente un radical -OCOR"A dans lequel R"A représente un radical phényle substitué par un
45 On opère alors en présence d'un accepteur d'acide chlorhydri-que ou bromhydrique tel que la triéthylamine, une picoline.
L'halogénure est de préférence le chlorure mais on peut utiliser le bromure.
so On peut également utiliser l'anhydride mixte préparé par exemple par action du chlorure d'oxalyle sur l'acide, ou l'anhydride formé avec le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle sur l'acide. On peut également employer un ester d'acide activé, un azide ou un amide d'acide.
55 Lorsque R"c représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, l'hydrolyse permettant de passer des produits de formule I'G aux produits de formule IG, dans laquelle R"h représente un atome d'hydrogène, est une hydrolyse basique. On utilise de préférence le carbonate de sodium, mais on f,o peut utiliser d'autres bases telles que la soude ou la potasse dans l'éthanol ou le méthanol.
Lorsque R"c représente un radical facilement éliminable par hydrolyse acide, tel que le radical tétrahydropyrannyle, le milieu utilisé est de préférence l'acide oxalique. On peut cependant utiliser d'autres acides tels que l'acide acétique on trifluoroacé-tique.
L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule IH:
9
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IH
^CH2^mA-CH3
dans laquelle A et mA ont la signification précitée et Rlv représente un radicai alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et comportant une double liaison, chacun des atomes de carbone doublement liés portant au moins un atome d'hydrogène, correspondant à un produit de formule I', dans laquelle R=RIV, Rfi représente un groupe hydroxyle et R7 représente un radical -(CH2)mACH3, procédé caractérisé en ce que l'on réduit par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, un produit de formule I'H:
I'H
Les produits de formules l'et I pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
5 Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie locale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine 10 humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions phar-i5 maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et les produits considérés. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,5 mg et 200 mg avec les produits décrits aux exemples 2 et 15, administré par voie injectable, par exemple, en perfusion lente, chez l'homme.
Constituent des produits industriels nouveaux et notamment 25 des produits intermédiaires utiles pour la préparation des produits de formule I', les produits de formule:
30
/°2H
40
45
dans laquelle R/ réprésente un radical alkyle ayant de 2 à 4 35 atomes de carbone et comportant une triple liaison, correspondant à un produit de formule I', dans laquelle R=Ri'v, Rft représente un groupe hydroxyle et R7 représente un radical -(CH2)m-CH3.
Comme catalyseur d'hydrogénation, on utilise de préférence du palladium sur sulfate de baryum en présence d'une trace de quinoléine.
On peut cependant utiliser du palladium sur carbonate de calcium en présence d'acétate de plomb du palladium sur noir de carbone en présence de pyridine ou du nickel de Raney.
Les produits de formule I'H utilisés au départ du procédé ci-dessus sont préparés selon la méthode décrite précédemment à partir des produits Ha ou II correspondants selon la valeur de mA.
Les traits ondulés que comportent la plupart des formules précitées figurent les diverses conformations possibles des substituants autour des atomes de carbone auxquels ils sont liés.
Les constituants des mélanges éventuellement formés par ces différents produits peuvent être séparés par les méthodes physiques habituelles en particulier par Chromatographie.
Les produits de formules I' et I peuvent exister sous formes racémiques ou optiquement actives; les isomères actifs peuvent être séparés par les méthodes habituellement employées.
Ces produits manifestent en pharmacologie une activité hypotensive.
Les propriétés pharmacologiques des produits obtenus par le procédé de l'invention les rendent aptes à être utilisés comme médicaments, notamment dans le traitement de l'hypertension et des troubles circulatoires.
Ainsi, l'on peut employer, à titre de médicaments, les composés pharmaceutiquement acceptables de formules I' et I, tels que définis ci-dessus et notamment ceux décrits dans les exemples.
dans laquelle le trait pointillé et les substituants R, R, et R2 ont la signification indiquée initialement, les produits de formule:
^c02H
(ch ) -ch An 3
dans laquelle le trait ondulé et n ont la signification indiquée initialement, ainsi que les produits de formule IIH:
55
60
/c02h nH
65 dans laquelle les traits ondulés et les substituants A, R et R[ ont la signification indiquée initialement, et R'2 représente un radical -(CH->)fiCH3, ou R] et R\ forment ensemble un radical = CH-(CH2)5-CH3.
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10
Les produits de formule II utilisés au départ du procédé et dans lesquels A représente une simple liaison, Rj et R2 ne peuvent pas former ensemble un radical<^^\(CH2)m-CH3 et m représente le nombre 4, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet français, déposée le 29 Août 1975 sous le no. 75-26616.
Ce procédé est caractérisé en ce que:
—ou bien l'on traite un produit de formule B:
(B)
dans laquelle R4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2-tétrahydropyrannyle, par un hydrure alcalin dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule C:
0r5
produit que l'on traite si désiré,
a) soit par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, pour obtenir un produit de formule D:
c0or. 2 4
(D)
b) soit par une base alcaline puis un acide pour obtenir un produit de formule E:
oh c02 h
(e)
c) soit, à condition que R, représente un atome d'hydrogène dans la formule C, par un agent oxydant pour obtenir un produit de formule F:
que l'on traite par un dérivé organométallique de formule R'2-Mg X dans laquelle R'2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé de 1 à 4 atomes de carbone et X un atome d'halogène, pour obtenir un produit de 20 formule G:
oh
25
30
co r 2 4
- ou bien l'on traite un produit de formule B dans laquelle 35 R5 représente un atome d'hydrogène par le diazométhane pour obtenir un produit de formule H:
40
que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit
(H')
V- °°2 R4
60
0rr que l'on traite par un dérivé organométallique ou organométal-loïdique R'2 Mg X pour obtenir un produit de formule générale J:
11
ho r'
que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule K:
que l'on traite:
- soit par un agent réducteur dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule G telle que décrite précédemment,
- soit par le dihydro 2,3-pyranne pour obtenir un produit de formule K':
que l'on traite par un agent réducteur dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule générale L:
620 688
Les produits de formule II dans laquelle R, et R2 forment ensemble un radicalet A représente une simple liaison, peuvent être préparés par action du chlorure de 2,4-dinitrobenzène sulfinyle sur le produit de formule B dans 5 laquelle R5 représente un radical 2-tétrahydropyrannyle.
Les produits de formule II dans laquelle A représente un radical -(CH2)2, m représente le nombre 4 ou R) et R2 représentent ensemble un radical^j£f>\£CH2)n-CH;i et n représentent le nombre 3, peuvent être préparés à partir du produit de K) formule (M):
sur lequel on peut effectuer les mêmes réactions que celles 25 décrites précédemment pour le produit de formule (B).
Le produit de formule M est obtenu par action d'un acrylate d'alcoyle sur le produit de formule (B) dans laquelle Rs représente un radical 2-tétrahydropyrannyle suivie d'une isomérisa-tion puis d'une décarboxylation. Un exemple d'une telle prépa-30 ration est indiqué plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule II dans lesquels m représente les nombres 3 ou 5 ou n représente 2 ou 4 peuvent être préparés à partir de produits de formule (B'):
0
co R 2 4
(B')
(CH^.-CH^
dans laquelle m'représente le nombre 3 ou 5.
Les modes de préparation sont identiques à ceux utilisés à partir des produits de formule B. En particulier, on prépare les 5n produits de formule II dans lesquels A représente un radical -(CH2)2- à partir des produits de formule (M'):
(l)
55
et l'on traite les produits de formule D, F, G, L par une base puis f,5
un acide pour obtenir les acides entrant dans la formule II. Des obtenus à partir des produits de formule B selon le schéma exemples de préparation de ces produits de formule II sont indiqué ci-dessus.
donnés plus loin dans la partie expérimentale. Les produits de formule lia :
620 688
12
ACOoH
IIa' (IIa, avec R6=OCOR"„ R7 = (CH2)mACH3)
produit que l'on traite par un réactif d'oxydation, tel que le complexe acide chromique-pyridine, pour obtenir le produit de formule
2 mACH3
-R".
5 alcC^C.
que l'on traite par une base, telle que le bicarbonate de potassium, pour obtenir un produit de formule:
dans laquelle R et mA ont la signification donnée précédemment, R", représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupement carboxylique,
soit un radical phényle substitué par un radical hydroxyle libre ou protégé par un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone 2H ou protégé par un groupement facilement éliminable par hydrolyse, et A représente une simple liaison, peuvent être préparés,
alcOgC,
•ch2-o-
0
comme décrits ci-après, au départ du produit de formule A':
0ch-
3
que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur; tel 25 que le palladium sur charbon, pour obtenir un produit de formule:
C02alc cho
A'
dans laquelle aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 35
Le produit A', lui-même, peut être préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet français, déposée le 26 Novembre 1975, sous le numéro 75-36 161 ce procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet le produit de formule:
que l'on traite par un acide, tel que l'acide oxalique, pour obtenir un produit de formule:
H2C-
xr
,ch-ch2oh
à l'action du dihydropyran pour obtenir le produit de formule:
h2c
V
ch-ch2-0-
C02alc
45
50 que l'on soumet à l'action du diazométhane pour obtenir un produit de formule:
que l'on traite par un acétyl acétate d'alkyle de formule: CH3C0CH2C02alc en présence d'une base forte, telle que le mélange hydrure de sodium-butyl lithium, pour obtenir un produit de formule:
alcOgC
55
h?
ocr
C02alc ch2oh que l'on traite par un agent d'oxydation, tel que le complexe oxyde de chrome-pyridine, pour obtenir le produit de formule A' cherché:
13
620 688
och,
C02alc cho
A'
que l'on traite par un agent de réduction tel que le borohydrure de zinc pour obtenir un produit de formule:
och c02h
10
Pour préparer les produits de formule lia', on fait agir sur le produit A', en présence d'une base forte, telle que l'hydrure de sodium, par exemple, le (2-oxo nonyl)phosphonate de dimé-thyle pour obtenir un produit de formule:
B,
^CH2^mACH3
dans laquelle mA a la signification précitée, en appliquant les méthodes analogues à celles conduisant aux produits de formu-. lesB! etE.
Les produits lia' dans lesquels A représente une simple liaison sont alors préparés par action sur les produits B2 soit d'un anhydride de formule:
20
o=
R'"
O soit d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'acide de formule:
30
suivie d'une éventuelle hydrolyse, dans des conditions identiques à celles indiquées pour la synthèse des produits I'C et IG à partir des produits I'B.
Les produits de formule IIa' dans lesquels A représente un 35 radical -(CH2)2- sont obtenus par action sur les produits B'2:
sous forme d'un mélange de ses deux constituants que l'on sépare en ses deux constituants et dont on peut protéger la fonction hydroxyle par un radical tétrahydropyrannyle et que l'on traite d'abord par un acide tel que l'acide chlorhydrique, puis par un réducteur, tel que le L sélectride, enfin par une base telle que la soude, suivie, le cas échéant, d'un traitement acide par exemple, avec le phosphate monosodique pour obtenir un produit (B!):
45
des mêmes réactifs que précédemment.
50 Enfin, les produits de formule IIA ne comportant pas de double liaison sont obtenus par hydrogénation des produits correspondants comportant une double liaison.
Les produits de formule IIH peuvent être préparés de la même façon que celle indiquée plus haut pour les produits correspondants de formule II, mais en utilisant comme produit de départ, le produit B:
oh
,^co2R5
dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. On obtient ainsi finalement, les produits de formule (B2):
jh
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14
décrit précédemment, ou les produits B'2 dans lesquels mA représente le nombre 6, c'est-à-dire les produits de formule:
Les méthodes de préparation peuvent être résumées comme suit:
On peut:
— soit traiter les produits B! ou B'2 par l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir les produits ne comportant pas de double liaison,
— soit traiter les mêmes produits par un agent d'oxydation de manière à oxyder sélectivement l'alcool allylique pour obtenir les produits dans lesquels R et R, représentent un groupement cèto puis traiter les produits ainsi obtenus par un dérivé organométallique pour obtenir les produits dans lesquels R représente un radical alkyle,
— soit traiter les produits de formule B! ou B'2 dont la fonction hydroxyle allylique est protégée par un radical tétrahydropyrannyle, par le chlorure de 2,4-dinitrobenzène sulfinyle pour obtenir les produits dans lesquels R, et R'2 représentent un radical:
^.(ch2)5ch3-
Les acides correspondants aux esters obtenus sont préparés par saponification selon les méthodes usuelles.
Les exemples suivants illustrent l'invention
Exemple 1
Lactone de l'acide (I RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3' a-tétrahydropyrannyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique
On introduit 600 mg d'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'a-tétrahydropyrannyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique, 12 cm3 de chloroforme anhydre, 1 cm3 de triéthylamine et 402 mg de chlorure de tosyle. On agite quatre heures à 20° C, on verse dans une solution de phosphate acide de sodium, décante, extrait au chlorure de méthylène et évapore à sec sous vide.
On obtient 700 mg de produit que l'on Chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyletri-éthylamine (75/25/0,1). On obtient 336 mg de ß lactone attendue.
L'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'a-tétrahydropyrannyloxy 1 '-octényl) cyclopentane carboxylique utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:
Stade A: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'ct-tétrahydropvrannyloxv 1 '-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle:
On agite pendant deux heures un mélange de 14 g de 3-(3'a-tétrahydropyrannyloxy trans 1 '-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, 200 cm3 d'alcool isopropylique, 20 cm3 d'eau et 5,6 g d'hydroborure de sodium, ajoute lentement de l'acétone au mélange puis verse dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique.
On filtre, amène à sec et reprend à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau et sèche puis évapore le solvant. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle (8/2) à 0,1 % de triéthylamine et obtient 3,4 g d'isomère a-OH (2 SR) attendu.
Stade B: Acide (i RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (i ' E) 2-hydroxy 5-(3'a-tétrahydropvrannvloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique:
On agite pendant trois heures à 20° C un mélange de 3,1 g de l'ester obtenu au stade A, 50 cm3 de méthanol et 8,15 cm3 de soude 2 N, évapore ensuite les solvants à 35° -40° C, reprend à l'eau, lave à l'éther, sature la solution par du chlorure de sodium 10 puis acidifie par l'acide chlorhydrique. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 2,6 g de produit attendu.
Exemple 2
15 Lactone de l'acide ( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (VE) 2-hydroxy 5-(3' hydroxv l'-octényl) cyclopentane carboxylique:
On met en solution 336 mg de la ß-lactone obtenue à l'exemple 1 dans 10 volumes d'acide acétique à 20% d'eau en présence de 5 mg d'iodure de sodium. On laisse seize heures à :c20° C, verse dans l'eau, extrait du chlorure de méthylène, lave au bisulfite de sodium, sèche et obtient 280 mg de produit que l'on Chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75/25). On obtient 160 mg de produit attendu.
25
Exemple 3
Lactone de l'acide ( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'a-hémiphtaloyloxy, l'-octényl) cyclopentane carboxylique: On introduit 160 mg de ß-lactone obtenue à l'exemple 2, 301,6 cm3 de pyridine et 200 mg d'anhydride phtalique. On laisse 9 jours à température ambiante. On verse dans l'acide chlorhydrique normal glacé, on extrait à l'éther, lave, extrait les phases organiques au bicarbonate à 10%, sèche les phases éthérées, évapore à sec sous vide. Les phases aqueuses alcalines sont 35 acidifiées avec de l'acide chlorhydrique normal. On extrait à l'éther et évapore à sec sous vide. On Chromatographie la fraction acide sur gel de silice avec du cyclohexane-acétate d'éthyle (1/1). On obtient 172 mg de produit attendu sous forme d'une résine incolore qui cristallise.
40
Spectre LR: = O:
aromatique:
ß lactone ester + acide
1828 cm -1811 cm"
1725 cm" 1708 cm"
1603 cm" 1583 cm" 1491 cm"
50 Exemple 4
Lactone de l'acide ( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthvnvl, l'-octényl) cvclopentanecarboxylique: On place 530 mg d'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2,3'-dihydroxy 5-(3'-éthynyl, 1 '-octényl)cyclopentane carboxylique, 5,3 cm3 de chloroforme, 0,78 cm3 de triéthylamine et 430 mg de chlorure de tosyle. On agite à +5° C pendant trente minutes puis laisse revenir à 20° C. On laisse une heure, verse dans l'eau additionnée de phosphate acide de sodium, lave à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. On sèche, Chromatographie sur gel de silice avec du benzène-acétate d'éthyle (80/ 20) et obtient 106 mg de produit attendu. Rf. = 0,4.
60
Exemple 5
65 Lactone de l'acide (/ RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) ( 1' E) 2-hydroxy 5-(3' -hvdroxy 3'-éthvnvl 1' -octénvl)cvclopentane carboxylique:
Ón place 720 mg'd'acide (1 RS,"2 SR, 5 RS, 3' RS) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl 1 '-octényI)cyc!opentane
15
620 688
carboxylique, 7,2 cm3 de chloroforme, 1,44 cm3 de triéthylamine et 586 mg de chlorure de tosyle. On agite à 20° C sous azote. On verse sur un mélange eau-phosphate acide de sodium. On lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec et obtient environ 1 g de produit que l'on chromato- 5 graphie sur gel de silice avec un mélange benzène-acétate d'éthyle 80/20. On obtient 128 mg de produit attendu.
Rf. = 0,4.
L'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyI 1 '-octényl)cyclopentane carboxylique utilisé H1 au départ de l'exemple 4 et l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl 1 '-octényl)cyclopentane carboxylique utilisé au départ de l'exemple 5 ont été préparés comme suit:
Stade A: 1 RS, 2 SR. 5 RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-(3'- l5 hydroxy 1 '-octényl)cyclopentane carboxylate d'éthyle:
On mélange 572 mg de 3-(3' a-hydroxy trans 1 '-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, 23 cm3 d'éthanol, 2,3 cm3 d'eau et 85 mg d'hydroborure de sodium, agite pendant deux heures à 5° C, ajoute quelques gouttes d'acétone puis verse je dans une solution saturée de phosphate monosodique.
On filtre, évapore le solvant, reprend à l'acétate d'éthyle,
lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 520 mg de mélange d'isomères 2 a-OH et 2 ß-OH que l'on sépare par Chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène à 25 2% de méthanol. On obtient 203 mg de l'isomère a désiré.
Stade B: (1 RS, 2 SR, 5 RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-oxo 1'-octényl)cyclopentane carboxylate d'éthyle:
On introduit 1 g de produit obtenu au stade A dans 20 cm3 de dioxane et ajoute 1,6 g de dichlorodicyanoquinone. On agite 30 vingt heures à température ambiante. On essore puis rince. On lave à la soude glacé N/10 jusqu'à pH9. On filtre, lave à l'eau, sèche et obtient 987 mg de produit brut. On Chromatographie sur silice avec un éluant (cyclohexane-acétate d'éthyle (1/1). On récupère 930 mg de produit attendu. 35
Stade C: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR et RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynvl r-octényl)cyclopentanecarboxylate d'éthyle:
On introduit 2,1 g de produit obtenu au stade B et 2,1 cm3 de tétrahydrofurane. On chauffe à 38° C et introduit rapidement« 45 cm3 d'une solution N de bromure d'éthynyl magnésium dans le tétrahydrofurane chauffée à 40° C. On agite trente minutes à 38° C. On verse dans une solution de chlorure d'ammonium dans l'eau glacée extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. 45
Par Chromatographie sur silice on obtient avec un éluant constitué de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (85/15) 1,67 g de produit attendu.
Stade D: Acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1 ' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl 1 '-octényl) cyclopentane carboxylique 50 et acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl 1 '-octényl) cyclopentane carboxylique:
On introduit sous azote 1,67 g d'ester obtenu au stade C, 17 cm3 d'éthanol et 8,5 cm3 de soude normale. On agite deux heures à 20° C, verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave à la soude 55 N/2 puis à l'eau, sèche, filtre et obtient 0,37 g de fraction constituée d'impuretés.
On groupe les phases aqueuses, acidifie au phosphate monosodique, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore et obtient 1,33 g de produit. «o
On sépare les deux isomères par Chromatographie sous pression dans l'éther isopropylique à 4% d'acide acétique.
On obtient 530 mg d'isomère OHa (3' SR) Rf.=0,15 et 720 mg d'isomère OH ß (3' RS) Rf. = 0,10.
fi5
Exemple 6
Lactone de l'acide ( 1 RS, 2 SR, 5 RS) (l'È, 3' E) 2-hydroxy, 5-(1',3' -octadiényl) cyclopentane carboxylique:
On introduit 150 mg de ß-lactone préparée à l'exemple 2 dans 3 cm3 de benzène, on ajoute 15 mg d'acide paratoluène-sulfonique et chauffe sous azote à 40° C pendant trois heures. On neutralise par 150 mg de carbonate de sodium, filtre et évapore le solvant. On obtient 139 mg d'une huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant par cyclohexane-acétate d'éthyle (95/5).
On recueille 36 mg de produit pur. Rf=0,25, cyclohexane-acétate d'éthyle (90/10).
Spectre Infra-rouge (chloroforme)
;C=0 1830 cm-' 1816 cm-1
•^^£->>^993
épaulement cm
Spectre ultraviolet dans l'éthanol t C£
Inflexion = 227 nm E , =1310 cm-1 1 cm
1 °7r,
Maximum = 232 nm E ì =1410 cm-1 e=31 000 1 cm
1 °7r
Inflexion = 239 nm E . =1044 cm '
1 cm
Exemple 7
Lactone de l'acide ( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (VE) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentanepropionique:
On introduit 390 mg d'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy, l'-octényl) cyclopentane propionique, 3 cm3 de nitrométhane anhydre, 0,3 cm3 de pyridine et 300 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On agite seize heures à 20° C. On essore, lave à l'éther, sèche. On verse la phase organique dans l'eau, décante, extrait à l'éther, lave à l'eau et évapore à sec. On Chromatographie sur silice dans cyclohexane-acétate d'éthyle (1/1) et obtient 173 mg de produit homogène.
Exemple 8
Lactone de l'acide (I RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octénvl) cyclopentane propionique:
On part de 405 mg d'acide (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 1 '-octényl) cyclopentane propionique 3 cm3 de nitrométhane, 0,3 cm3 de pyridine, 300 mg de dicyclohexylcarbodiimide et en opérant comme à l'exemple 7, on obtient 188 mg de produit pur.
Les acides (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3' hydroxy l'-octényl) cyclopentane propionique et (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane propionique utilisés respectivement au départ des exemples 7 et 8 ont été préparés comme suit:
Stade A: (5 RS, 3' SR) (l'E) 1-carboxylate d'éthyle 2-oxo 5-(3'-a-tétrahydropvrannyloxv 1'-octényl) cyclopentane Propionate d'éthyle:
On place sous atmosphère d'azote 1,113 g de 3-(3'-<x-tétra-hydropyrannyloxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle et 3 cm3 d'éthanol anhydre. On ajoute ensuite 0,23 cm3 d'ethylate de sodium dans l'éthanol à 0,22 N, on ajoute ensuite 303 mg d'acrylate d'éthyle. On laisse deux heure: à 25° C puis une heure au reflux. On refroidit à 0° C puis verse sur une solution glacée de phosphate monosodique. On extrait ì l'éther, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous vide. Le produit obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un éluant constitué de cyclohexane, acétate d'éthyle et triéthylamine (80/20/0,1). On obtient 1,13 g de produit attendu.
Stade B: (1 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-oxo 3-carbéthoxy 5-(3'-a-tétrahydropvrannyloxv l'-octényl) cyclopentane propionate d'éthyle:
620 688
16
On verse 2,1 cm3 d'une solution d'éthylate de sodium à 1,02 N dans l'éthanol sur 0,93 g de produit préparé au stade A. On porte au reflux quatre heures, on ajoute 10 cm3 de toluène et distille l'éthanol. On refroidit à —20° C, précipite dans une solution glacée de phosphate monosodique, extrait à l'éther,
lave les phases organiques à l'eau, sèche et obtient 940 mg de produit brut que l'on purifie sur silice avec un éluant constitué de cyclohexane-acétate d'éthyle (60/40). On obtient 680 mg de produit pur attendu.
Stade C: (1 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-oxo 5-(3'-a-tétrahydro-pyrannyloxy l'-octényl) cyclopentane propionate de méthyle:
On place 1,5 g de produit préparé au stade B, 20 cm3 de méthanol et ajoute 9,6 cm3 de soude normale, laisse à température ambiante puis chauffe douze heures à 40° C. On concentre à sec, reprend par un mélange eau-acétate d'éthyle, glace, acidifie, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis concentre à sec et obtient 1,225 g de produit, que l'on dissout dans 20 cm3 de benzène puis porte une heure au reflux et obtient 1,2 g de produit que l'on reprend au chlorure de méthylène avec une goutte de triéthylamine et estérifie par le diazométhane. On obtient une huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50/50). On obtient 852 mg de produit attendu.
Stade D: Le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-q-tétrahydropyrannyloxy l'-octényl) cyclopentane propionate de méthyle et le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-p'-a-tétrahvdropyrannyloxv l'-octényl) cyclopentane proprio-nate de méthyle:
On place sous azote 2,165 g de produit obtenu au stade C et 21 cm3 de méthanol. On ajoute à 0° C en une heure 220 mg de borhydrure de sodium et agite une heure, ajoute 30 cm3 d'eau et 3 g de phosphate monosodique, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche. On obtient 2,014 g de produit contenant les deux isomères que l'on sépare sur silice en éluant par un mélange essence G (ébullition comprise entre 35° et 70° C), éther (50/50).
On obtient 329 mg de l'isomère 2 SR, et 1,143 g de l'isomère 2 RS.
Stade E: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane propionate de méthyle: On place 458 mg de l'isomère 2 SR obtenu au stade D, 4,6 cm3 de méthanol, 0,46 cm3 d'eau et 46 mg d'acide oxalique. On chauffe quatre heures à 40° C.
Stade F: Acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1 ' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane propionique:
On introduit à 40° C sous azote 3 cm3 de soude normale dans la solution de l'isomère 2 SR obtenu suivant le procédé décrit au stade E. On chauffe deux heures à 40° C. On verse dans l'eau contenant du phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre, évapore et obtient 390 mg de produit brut attendu.
Stade G: Acide (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane propionique:
On place 479 mg de l'isomère 2 RS obtenu au stade D, 5 cm3 de méthanol, 0,5 cm3 d'eau et 50 mg d'acide oxalique. On agite trois heures à 40° C, on ajoute 3 cm3 de soude normale et agite de nouveau trois heures à 40° C. On acidifie avec du phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et obtient 405 mg de produit attendu.
I
Exemple 9
Lactone de l'acide ( I RS, 2 SR, 5 RS) (1' E) 2-hydroxy-5-(3'-oxo-l'-octényl) cyclopentane carboxylique:
On place sous balayage d'azote sec, 15 cm3 de chlorure de méthylène sec, 1,5 cm3 de pyridine anhydre et ajoute lentement i à 20° C en refroidissant 900 mg d'oxyde chromique. On agite 15 minutes, puis ajoute rapidement 358 mg de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-a-hydroxy-l'-
octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple 2) dissous dans 15 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite 2 heures à 20° C, puis ajoute 4 g de célite et 15 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre, concentre le filtrat sous vide, chasse la pyridine par balayage d'azote et obtient 375 mg d'une huile brune. On Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4). On obtient 329 mg de produit attendu. Rf=0,45.
Spectre Infra-rouge ^C=0 ß-lactone 1826 cm"
système conjugué
~ 1696 cm-1
1674 cm"1 0 • l 1630 cm"1
15 Exemple 10
Lactone de l'acide ( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) 2-hydroxy 5-(3' -hydroxy-octanyl) cyclopentane carboxylique:
On place dans un hydrogénerateur, 105 mg de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-a-20 hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple 2) dissous dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 20 mg de Palladium à 5 % sur charbon.
On hydrogène pendant 7 heures (absorption 10,4 cm3 d'hydrogène). On essore le catalyseur, concentre le filtrat sous vide 25 et Chromatographie l'huile résiduelle sur silice, en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50). On obtient 97 mg de produit attendu. Rf=0,35
Spectre IR: C=0 1800 cm-1 absence de C=C trans 30 OH 3600 cm-1
Exemple II
Lactone de l'acide (I RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (I' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthényl l'-octényl) cyclopentane carboxylique: 35 On sature d'hydrogène à pression atmosphérique 45 mg de Palladium sur sulfate de baryum à 4,75% dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 150 mg de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple 4), 40 10 mg de quinoléine et 1 cm3 d'acétate d'éthyle. On hydrogène à 21° C. Au bout de 30 minutes 14,3 cm3 d'hydrogène ont été absorbés. On filtre le catalyseur, lave la solution à l'acide chlorhydrique 0,1 N puis à l'eau salée. On sèche la phase organique, évapore et obtient 153 mg de produit brut. 45 Le produit est purifié par Chromatographie sur silice avec un mélange Benzène-acétate d'éthyle (80-20) puis par Chromatographie préparative sur plaque avec le même éluant. On obtient 110 mg de produit pur Rf = 0,41.
Le spectre IR montre l'absence de C=CH et la présence de 50 ß lactone, de groupements éthényle et hydroxyle.
Spectre RMN(CDCl3 60 MHz)
0,88 ppm 1,51 ppm
H-0'
(d)
3,1 ppm. (triplet J = 5 Hz) ( g ) ' doublet 3,8 ppm j=4 Hz 5,16 à 6,2 ppm 5 ppm (triplet) J = 3Hz)
17
620 688
Exemple 12
Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (I' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthényl l'-octényl) cyclopentane carboxylique:
En opérant exactement comme à l'exemple 11 au départ de 150 mg de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-
hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyI 1 '-octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple 5). On obtient 127 mg de produit pur.
L'infra-rouge montre l'absence de C=C et la présence de ß 5 lactone, des groupements éthényle et hydroxyle.
Spectre V?/WV(CDCI3, 60 MHz)
CH^(a)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
0,88 ppm 1,51 ppm 3,1 ppm doublet 3,8 ppm J=4Hz 5,16 à 5,61 ppm 5,16 à 6,2 ppm 5 ppm (triplet)
30
Exemple 13
Lactone de l'acide ( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-acétoxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique:
On agite à température ambiante pendant deux heures le mélange de 0,2 g de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)
(1' E) 2-hydroxy 5-(3'-a-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple 2), 2 cm3 de chlorure de méthylène, 0,47 cm3 de triéthylamine et 0,091 cm3 d'anhydride acétique et quelques grains de diméthylamino pyridine.
On ajoute 3 cm3 d'eau, acidifie à pH 5 par du phosphate monosodique et extrait au chlorure de méthylène. On sèche, évapore à sec sous pression réduite et obtient 266 mg d'une huile brute que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40). On obtient ainsi 211 mg de produit pur. Rf=0,5.
Spectre Infra-rouge ^C=0 complexe 1808 à 1824 cm-1
ester 1725 cm-1 Spectre RMN (60 MHz CDC13)
CH5(a)
IT Ò-C-CH, 0 (b)
(a) : 0,88 ppm
(b) : 2,03 ppm
(c) : triplet centré à 3,08 ppm J = 5 Hz
(d) : doublet centré à 3,78 ppm J = 3,5 Hz
(e) : triplet centré sur 5,01 ppm J = 3 Hz
(f) : 5,15 ppm
Exemple 14
Hémisuccinate de la lactone de l'acide (I RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (V E) 2-hydroxy 5-(I'-octényl3'-hydroxy) cyclopentane carboxylique:
On mélange 119 mg de la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-a-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple 2), 2 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, 100 mg d'anhydride succinique, 55 0,15 cm3 de triéthylamine pure et 15 mg de 4-diméthyIamino pyridine.
On porte 8 heures au reflux puis évapore les solvants. On ajoute 2 cm3 d'éthanol absolu, laisse 1 heure à température ambiante. On élimine l'excès d'anhydride succinique sous forme 60 d'hémisuccinate d'éthyle. On évapore sous vide et obtient 226 mg de produit brut.
On Chromatographie sur silice à l'acétate d'éthyle pur. On isole 132 mg de produit pur Rf=0,3.
Spectre RMN(CDC13 60 MHz)
620 688
18
(e) H
/V*»
CH3(a)
0 HftO
OH
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
0,88 ppm 2,63 ppm 3,08 ppm 5,2 ppm 5,04 ppm 5,33 à 5,58 ppm
Exemple 15
Lactone de l'acide (I RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (V E) 2-hydroxy 5-(3' -hydroxy l'-décényl) cyclopentane carboxylique
On place 0,15 g d'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-
hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-décényl) cyclopentane carboxylique 2Q dans 4 cm3 de chloroforme, 0,315 g de triéthylènediamine et 0,16 g de chlorure de tosyle. La réaction est instantanée. On verse dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après traitement, on obtient 183 mg d'une huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 25 (60-40). On obtient 41 mg de produit pur. Rf=0,25.
Spectre Infra-rouge
~^C=0 complexe 1808 à 1824 cm-1 ; 973 cm-1
Spectre RMN (CDC13 60 MHz)
^ (f) '
(g) U) '
OH (c)
(a)
0,88 ppm
(b)
1,3 ppm
(c)
1,53 ppm
(d)
3,08 ppm
(e)
3,78 ppm (doublet J
=4 Hz)
(f)
4,05 ppm
(g)
5,47 ppm (doublet J
=5 Hz)
(h)
5,01 ppm (triplet)
45
L'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 1 '-décényl) cyclopentane carboxylique utilisé au départ de l'exemple 15 a été préparé comme suit:
a) 1,2-époxy 3-a-tétrahvdropyrannyloxy propane:
On chauffe à 40° C une solution de 3,9 g de glycidol (2,3-époxy 1-propanol), 18,5 cm3 de dihydropyranne et 150 mg d'acide paratoluène sulfonique.
Après 30 minutes, on rajoute 150 mg d'acide paratoluène sulfonique, puis, après 15 minutes, on neutralise à température ambiante par du carbonate de potassium. On filtre, lave à l'acétate d'éthyle, chasse les solvants sous pression réduite. On obtient 8,48 g de produit attendu.
Rf=0,6 (cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2)
b) 3-céto 6-hydroxy 7-a-tétrahydropyrannyloxy heptanoate de méthyle:
On ajoute en 30 minutes, une solution renfermant 8 cm3 d'acétyl acétate de méthyle et 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre dans une suspension maintenue à 0° C de 3,554 g
CH3(a;
d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile, dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
On introduit en 30 minutes à 0° C, 39 cm3 de butyl lithium dans le mélange. On agite une demi-heure, puis maintient à -70° C.
La solution est introduite en 45 minutes dans une solution à 0° C contenant 5,8 g de 1,2-époxy 3-a-tétrahydropyrannyloxy propane préparé au stade a) et 16 cm3 de tétrahydrofuranne. 50 On agite 3 heures 30. On verse dans un excès d'une solution concentrée et glacée de phosphate monosodique, agite 10 minutes, puis extrait à l'acétate d'éthyle et lave jusqu'à neutralité. Après évaporation du solvant, on obtient 16,9 g d'huile, purifie ensuite sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4). On récupère 8,02 g de produit pur. Rf=0,15.
c) 3,6-dioxo 7-a-tétrahydropyrannyloxv heptanoate de méthyle:
On introduit lentement 6 g d'acide chromique dans une solution de 9,7 cm3 de pyridine, dans 148 cm3 de chlorure de fi0 méthylène. On agite 15 minutes. On introduit ensuite 1,1 g du produit obtenu au stade b) en solution dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Après 15 minutes, on rajoute 150 cm3 d'éther, filtre le précipité, lave à l'éther et évapore les solvants. On obtient 1,3 g de produit brut que l'on purifie par chromatogra-6_ phie sur silice (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 8—2). On obtient 473 mg de produit pur. Rf=0,45.
d) 2-(a-tétrahydropyrannyloxy méthyl) 5-oxo 1-cyclopentène carboxylate de méthyle:
55
19
620 688
On agite vigoureusement 291 mg de bicarbonate de potassium en solution dans 72 cm3 d'eau distillée et 220 mg de produit brut obtenu au stade c), en solution dans 2,4 cm3 de chlorure de méthylène. Après une demi-heure, on acidifie à pH 3 par l'acide oxalique, puis sature au chlorure de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation, on obtient 205 mg de produit attendu.
e) (1 RS, 5 SR) 2-oxo 5-(«-tétrahydropyrannyloxy méthyl) cyclopentane carboxylate de méthyle:
On agite sous atmosphère d'hydrogène, une solution renfermant 215 mg de produit obtenu au stade d), 10 cm3 de méthanol et 21 mg de palladium à 10% sur charbon. Le volume théorique est absorbé en 40 minutes, on filtre, lave à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 172 mg d'une huile que l'on Chromatographie sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50). On obtient 122 mg de produit attendu.
f) (1 RS, 5 SR) 2-oxo 5-hydroxyméthyl cyclopentane carboxylate de méthyle:
On porte à 60° C sous agitation pendant 3 heures, un mélange de 43 g de produit obtenu au stade e), 860 cm3 de méthanol, 86 cm3 d'eau et 12,7 g d'acide oxalique. On concentre sous pression réduite à 40° C, reprend par du chloroforme, lave à l'eau et sèche. Le solvant est évaporé et on obtient 29,2 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 2-8). On récupère 14 g d'huile pure.
g) (5 RS) 2-méthoxy 5-hydroxyméthyl 1-cyclopentène carboxylate de méthyle:
On agite à température ambiante pendant 4 heures, 4 g de p-céto ester obtenu au stade f), 10 cm3 de chlorure de méthylène, 50 cm3 de diazométhane en solution dans le chlorure de méthylène.
On évapore le solvant et le diazométhane en excès et obtient 4,3 g d'une huile jaune utilisée brute dans la réaction suivante.
h) (5 RS) 2-méthoxy 5-formyl 1-cyclopentène carboxylate de méthyle:
On introduit, par petites fractions, 25,5 g d'oxyde de chrome dans une solution, maintenue de 15 à 20° C, de 41 cm3 de pyridine dans 400 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On agite un quart d'heure, puis refroidit la solution obtenue à —15° C et ajoute les 4,3 g de produit obtenu au stade précédent, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Après une heure trente, on introduit 50 g de célite et 100 cm3 d'éther,
filtre, lave à l'éther et évapore les solvants à 30° C.
i) (5 RS) (1' E) 2-méthoxy 5-(3'-oxo l'-décényl) 1-cyclopen-tène carboxylate de méthyle:
On introduit en 10 minutes, une solution de 9,674 g de (2-oxo nonyl) phosphonate de diméthyle dans 20 cm3 de glyme, dans une suspension de 1,85 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. Après prise en masse, on ajoute en 20 minutes 5 g d'aldehyde préparé au stade h) en solution dans 30 cm3 de glyme. La réaction est totale après 20 minutes. On verse dans
(d)H
une solution saturée de phosphate monosodique et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 13,2 g d'huile que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant par du cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40) et 1 % de triéthylamine. On obtient ainsi 4,652 s d'huile pure. Rf= 0,25.
Spectre Infra-rouge:
J>C=0 max: 1651 cm-1 ^5C=C=^conjuguée 1623 cm-1
j) (5 RS, 3' SR) (l'E) 2-méthoxy 5-(3'-hydroxy l'-décényl)-l-Ki cyclopentène carboxylate de méthyle et (5 RS, 3' RS) (1 ' E) 2-méthoxy 5-(3'-hydroxy l'-décényl) 1-cyclopentènecarboxylate de méthyle:
On refroidit à 0° C 4,6 g de cétone obtenue au stade, en solution dans 100 cm3 de glyme distillé sur sodium, puis intro-15 duit en 45 minutes 200 cm3 d'une solution à 0,13 M/1 de borohydrure de zinc dans le glyme. On laisse revenir à température ambiante et poursuit l'agitation 4 heures. On verse dans une solution saturée de phosphate monosodique et extrait à l'acétate d'éthyle. Après traitement, on obtient 7,3 g d'huile. On 20 effectue deux chromatographies successives sur silice en éluant par un mélange benzène-acétate d'éthyle (60-40) et (1 % de triéthylamine).
On obtient 901 mg d'isomère a (3' SR) et 810 mg d'isomère ß (3'RS) ainsi que 503 mg du mélange.
25 k) Acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 1 '-décényl) cyclopentane carboxylique a) hydrolyse de l'éther d'énol
On agite 15 heures à température ambiante une solution de 8,49 mg de l'isomère 3' SR préparé au stade j), dans 3 cm3 de 30 méthanol et 2 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N. On neutralise par 2 cm3 de soude 0,1 N, extrait la phase aqueuse à l'éther. On obtient 763 mg d'une huile pure en Chromatographie. Rf=0,32 (benzène-acétate d'éthyle 60-40).
ß) Réduction de la cétone 35 On additionne les 763 mg précédents en solution, dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne et 5,14 cm3 d'une solution molaire de L sélectride dans le tétrahydrofuranne maintenue à —60° C.
On agite 2 heures 30 à cette température, puis hydrolyse en versant dans une solution saturée de phosphate monosodique, 40 extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 1,7 g d'une huile brute. Rf=0,25 (cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60). y) Saponification
On agite 2 heures l'huile obtenue ci-dessus en présence de 3 cm3 d'éthanol, 2,4 cm3 de soude normale. On chasse l'éthanol 45 et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH 5 par du phosphate monosodique et extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, puis séchées. Après avoir chassé le solvant sous pression réduite, on obtient 365 mg d'huile incolore pure en Chromatographie. Rf=entre 50 0,1 et 0,36 (acétate d'éthyle).
Spectre RMN (CDC13 60 MHz)
(c )H »
0H
(a)
(b)
(c)
(d)
0,88 ppm deux doublets centrés sur 2,4 et 2,59 ppm (J=5 Hz) 4,06 ppm 4,5 ppm
620 688
Exemple 16
Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (VE) 2-hydroxy 5-(3'-a-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique
En opérant de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant la triéthylamine par le diazabicyclo-
octane, on obtient la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-a-tétrahydropyrannyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique que l'on traite comme dans l'exemple 2 pour obtenir le produit attendu.
C
Claims (17)
- 620 6882REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule:(I')10dans laquelle le trait pointillé, les traits ondulés et les symboles A et R ont les significations indiquées ci-dessus, R[ représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR", dans lequel R" représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle, le cas échéant substitué par un groupement carboxylique, ou R et Rj forment ensemble un groupement cétonique, R2 représente un radical —(CH2)m-CH3, dans lequel m représente un nombre entier égal à 3,4 ou 5, ou R! et R2forment ensemble un radical '^^^''^^(Cl^n-CH,, dans lequel n représente un nombre entier égal à 2,3 ou 4, et que l'on obtient des composés correspondants de formule:dans laquelle le trait pointillé indique la présence, le cas échéant, d'une seconde liaison, A représente une simple liaison ou un radical -(CH2)2—, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle ou alcynyle, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 représente un radical OR'A dans lequel R'A représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR"A dans lequel R"A représente, soit un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le cas échéant substitué par un radical carboxylique, soit un radical phényle, le cas échéant substitué ou bien par un radical carboxylique ou bien par un radical hydroxyle libre ou protégé par un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou protégé par un groupement facilement éliminable par hydrolyse, ou R et R5 forment ensemble un groupement cétonique, R7 représente un radical -(CH2)mA-CH3 dans lequel mA représente un nombre entier égal à 3,4, 5 ou 6 ou R6 et R7 forment ensemble un radical -^5^\(CH2)nA-CH3, dans lequel nA représente un nombre entier égal à 2, 3,4 ou 5, les traits ondulés signifient que les liaisons peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des configurations possibles, étant entendu que lorsque A représente une simple liaison, la liaison entre le cycle pentanique et l'atome d'oxygène est une liaison a, caractérisé en ce que l'on soumet un acide carboxylique de formule:20303540.a-cooh(Ha)dans laquelle A, R, Rfi et R7 ont la signification précitée, à une réaction propre à transformer le groupe carboxyle en un dérivé fonctionnel, le dérivé fonctionnel obtenu réagissant avec le groupe hydroxyle pour former une lactone.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en jeu un acide carboxylique de formule:oh5055(n)65(i)
- 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on met en jeu un acide carboxylique de formule II ci-dessus, dans laquelle le trait pointillé indique la présence d'une seconde liaison, A et R2 ont les significations mentionnées à la revendication 2, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcényle ou alcynyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R] représente un radical OR', dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical COR", dans lequel R' ' représente un radical phényle substitué par un groupement carboxylique.
- 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on met en jeu un acide carboxylique de formule II ci-dessus, dans laquelle le trait pointillé indique la présence d'une double liaison, A représente une simple liaison, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcényle ou alcynyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R[ représente un radical OR', dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical (CH2)m-CH3, dans lequel m représente un nombre entier égal à 4.
- 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (l'E)2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-décényl) cyclopentane carboxylique.
- 6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare la lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique.
- 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée au moyen de chlorure de tosyle, de chloroformiates d'alcoyle, de dicycloalcoylcarbodiimides, de dialcoylcarbodiimides ou de chlorure de thionyle.
- 8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée au moyen de chlorure de tosyle, de chloroformiates d'alcoyle, de dicycloalcoylcarbodiimides, de dialcoylcarbodiimides ou de chlorure de thionyle.
- 9. Procédé selon la revendication 1 ou 7, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une base choisie parmi les carbonates de métaux alcalins, la triéthylamine, la méthyl-morpho-line, la pyridine et le diazabicyclooctane.
- 10. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des composés de formule:3620 68£(IB)dans laquelle les traits ondulés et pointillés, A, R et m ont la signification donnée à la revendication 2, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent d'hydrolyse acide un composé obtenu de formule:(CH2)mA-CH3r 0-c-r'" -c02h(I'C)15 dans laquelle A, R et mA ont la signification mentionnée à la revendication 1 et R'" représente un radical alkylène comportant de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite par un anhydride de formule (R'"C0)20 un composé obtenu de formule:(Ph2)o-ch3(IA)
- 11. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des composés de formule:2530(I'B)
- 13. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des composés de formule:35(ch ) -ch2 m 3(IC)dans laquelle A, R et m ont la signification mentionnée à la revendication 2 et R" représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle, le cas échéant substitué par un groupement carboxylique, caractérisé en ce que l'on traite par un acide de formule R"COOH, ou par un chlorure d'acide de formule R"COCl, ou par un anhydride d'acide de formule (R"C0)20, ou par un anhydride mixte d'un acide de formule R"COOH un composé obtenu de formule:5055dans laquelle A, R et mA ont la signification mentionnée à la revendication 1 et R"c représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupement éliminable par hydrolyse, caractérisé en ce que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un acide de formule:(IB)
- 12. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des composés de formule:r" 065 Ccooh un composé obtenu de formule:i620 6884Ol.0(I'B)(CH2)m-ch a3
- 14. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des composés de formule:(IE)(CH ) -2 m-ch.(i'f)(ch ) -ch 2 m 3dans laquelle A et R ont la signification mentionnée à la revendication 1, m a la signification mentionnée ci-dessus et Rj représente un radical OR', dans lequel R' a la signification mentionnée ci-dessus, étant entendu que R et R] ne peuvent pas représenter ensemble un groupement cétonique.
- 16. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de composés de formule:(IH)dans laquelle A a la signification mentionnée à la revendication 1 et m représente un nombre entier égal à 3,4 ou 5, caractérisé en ce que l'on traite par un agent oxydant un composé obtenu de formule:^GH2^m.-CH, A 3(I"B)35(CH2)m-CK3
- 15. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de composés de formule:(IF)(ch ) -ch 2 tn 3dans laquelle A et mA ont la signification mentionnée à la revendication 1 et RIV représente un radical alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et comportant une double liaison, chacun des atomes de carbone doublement liés portant au moins un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on réduit par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, un composé obtenu de formule:(l'H)■^CH2^nA-CHdans laquelle R,lv représente un radical alcynyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et comportant une triple liaison.
- 17. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de 55 composés de formule:dans laquelle A a la signification mentionnée à la revendication 1, m représente un nombre entier égal à 3,4 ou 5, R' représente un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR" dans lequel R" représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle, le cas échéant substitué par un groupement carboxylique, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, caractérisé en ce que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur un composé obtenu de formule:(ID)(CH2)n—CH620 688dans laquelle A et R ont la signification mentionnée à la revendication 1 et n représente un nombre entier égal à 2,3 ou 4, caractérisé en ce que l'on traite par un agent de déshydratation un composé obtenu de formule:(IB)dans laquelle A et R ont la signification mentionnée à la revendication 1 et m représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5.15
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