Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Verbindungen der Formel I,
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worin Rt eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgrupppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
In Verbindungen der Formel I können die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein und stehen im Falle von Rt beispielsweise für Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, und im Falle von R2 beispielsweise für Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, und X einen mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel III,
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worin Rt obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel II, worin die reaktive Gruppe X kovalent oder ionisch an das Kohlenstoffatom gebunden ist, und eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen, substituiert sein kann, ein Halogenatom, insbesondere Chlor, die Sulfhydrilgruppe, eine Alkoxyoder Alkylthiogruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methoxy- oder die Methylthiogruppe, eine gegebe nenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, beispielsweise die p-Nitrobenzylthiogruppe oder eine Tosylgruppe sein kann, werden mit Verbindungen der Formel III zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol, Dioxan usw., bei Temperaturen zwischen 500 und 1700 C umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt ca. zwischen 2 und 20 Stunden.
Falls die reaktive Gruppe X für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, erfolgt die Umsetzung zweckmässigerweise in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, beispielsweise der p Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, oder eines sauer reagierenden Salzes, wie Ammoniumchlorid, oder es werden als Ausgangsverbindungen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel II verwendet, worin X für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht. Hierbei kann als Reaktionsmedium auch ein Überschuss von Verbindungen der Formel III anstelle eines Lösungsmittels verwendet werden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Siedetemperatur während 2-6 Stunden. Bei der erfindungsgemässen Umsetzung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel II in isolierter Form nicht unbedingt erforderlich.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen, Alkoxy, Sulfhydril oder für Alkylthio steht, können erhalten werden, indem man auf an sich bekannte Weise Verbindungen der Formel IV,
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart von katalytischen Mengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid behandelt, bzw. Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen steht, mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt, bzw.
Verbindungen der Formel IV auf an sich bekannte Weise in die Thiolactame überführt, d. h. zu Verbindungen der Formel II, worin X für Sulfhydril steht, gelangt, und diese gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise alkyliert. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen steht, mit Ammoniak oder niedrigen Mono- oder Dialkylaminen gelangt man zu Verbindungen der Formel II, worin X für eine Aminogruppe steht, die gegebenenfalls mono- oder dialkyliert sein kann.
Diejenigen Verbindungen der Formel II, worin X eine andere Bedeutung als die einer gegebenenfalls mono- oder dialkylierten Aminogruppe, Halogen-, Alkoxy-, Sulfhydriloder Alkylthiogruppe besitzt, können unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.
Zu Verbindungen der Formel IV kann man gelangen, in dem man Verbindungen der Formel V,
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, und R3 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, einem Ringschluss unterwirft, beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen in Dioxan in Gegenwart basischer Kondensationsmittel, wie Natriumamid.
Die Verbindungen der Formel V kann man erhalten, indem man die Nitrogruppe von Verbindungen der Formel VI,
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worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, reduziert, beispielsweise mit Raney-Nickel in Essigsäureäthylester.
Zu Verbindungen der Formel VI kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII,
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worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel VIII, Ri-Y VIII worin R2 obige Bedeutung besitzt und Y für einen Säurerest einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure mit Ausnahme des Fluorid-Ions steht, umsetzt.
In den Verbindungen der Formel VIII bedeutet Y zweckmässigerweise Chlor, Brom, Jod, Arylsulfonat, z. B. p-Toluolsulfonat oder Alkylsulfonat, z. B. Methansulfonat. Vorzugsweise steht Y für Jod.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel VIII wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetramethylharnstoff, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch Tetramethylharnstoff, durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man bei erhöhten Temperaturen, die jedoch nicht sonderlich kritisch sind, aber vorzugsweise zwischen 60 und 1500 C, insbesondere 70 und 1200 C, liegen.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer starken Base, wie Alkalimetallhydrid oder -amid, vorzugsweise Alkalimetallhydrid, durchgeführt. Die bevorzugte Base ist Natriumhydrid. Das Verfahren wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln III, VII und VIII sind bekannt.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Aktivitäten aus. Sie können insbesondere als Neuroleptika beispielsweise zur Behandlung von psychotischen Störungen verwendet werden. Diese günstige Wirkung zeigt sich beispielsweise in einem Test, worin die Hemmung der Laufaktivität bei Mäusen nach p. o. Verabreichung von 1 bis 50 mg Wirksubstanz pro kg Tierkörpergewicht gemäss der von Caviezel und Baillod in Pharm. Acta Helv. (1958) 33, 469-484, angegebenen Methode gemessen wird.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich überdies überraschenderweise durch im Vergleich zu ähnlichen auf dem Markt befindlichen Neuroleptika geringere, als Nebenwirkungen zu wertende, pharmakodynamische Effekte, z. B.
durch geringere Kreislaufwirkungen sowie geringere anticholinergische Effekte aus.
Für die obige Anwendung kann die zu verabreichende Dosis abhängig von dem verwendeten Wirkstoff, der Verabreichungsart sowie der erwünschten Therapie verschieden sein. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von 0,15 mg bis ca. 50 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2- bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von 10 bis 500 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von 2 bis ca. 250 mg des Wirkstoffes zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmakodynamisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel enthalten.
Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 5 und 100 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, beispielsweise als Hydrochlorid oder als Maleinat oder Fumarat, verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw.
von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Aus Gründen der leichten Herstellung und günstigen Verabreichung werden feste Zubereitungen bevorzugt, insbesondere hartgefüllte Kapseln und Tabletten.
Eine vorzugsweise Tablettenzubereitung besteht aus 10 mg 5-Propyl-8-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo- [b,el[l,4]diazepin, 140 mg Lactose, 5 mg Maisstärke, 5 mg Talk und 0,1 mg Magnesiumstearat.
Vom pharmakodynamischen Standpunkt bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R1 für Methyl und R2 für Propyl oder n-Butyl stehen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Die Raumtemperatur beträgt ca.
20-300 C.
Beispiel 1 5-Äthyl- 8-chlor- 11 -(4-methyl- 1-piperazinyl) -5H- dibenzo[b,e] [1,4]diazepin
5,46 g 5-Äthyl-8-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]- [1,4jdiazepin-11-on, 30 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml N,N-Dimethylanilin werden während 3 Stunden zum Sieden (Rückfluss) erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand zweimal mit Xylol nachgetrocknet und mit 20 ml Dioxan und 25 ml N-Methylpiperazin während 6 Stunden zum Sieden (Rückfluss) erhitzt.
Die Lösung wird sodann möglichst weitgehend eingeengt und der Rückstand zwischen Ammoniakwasser und Äther verteilt. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen und zur Abtrennung der basischen Anteile mit verdünnter Essigsäure erschöpfend extrahiert. Die Base wird aus den vereinigten Extrakten durch Zugabe von Natriumhydroxid freigesetzt, in Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, über basischem Aluminiumoxid filtriert und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, wobei man das 5-Äthyl-8-chlor-1 1 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-5H-dibenzo- [b,ej[1,4]diazepin vom Smp. 145-1460 C erhält.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu a) 5-Propyl-8-chlor-1 1-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-di- benzo[b,e][1,4jdiazepin vom Smp. 1201220 C, b) 5-Isopropyl-8-chlor-1 1 -(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-di benzo[b,e][1,4jdiazepin vom Smp. 152-1540 C, c) 5-Isobutyl-8-chlor-1 1-(4-methyl-1 -piperazinyl)-5H-di- benzo[b,el[l,4ldiazepin vom Smp. 128-1310 C, d) 5-n-Butyl-8-chlor-1 1- (4-methyl-1 -piperazinyl)-5H-di- benzo[b,e][1,4]diazepin vom Smp. 122-1240 C.
Zu dem im Verfahren des Beispiels 1 als Ausgangsverbindung verwendeten 5-Äthyl-8-chlor-1 0,1 1-dihydro-5H-diben- zo[b,ej[1,4jdiazepin-11-on kann man wie folgt gelangen:
Ein Gemisch von 30,6 g 2-(2-Nitro-4-chlor-phenyl)-aminobenzoesäuremethylester und 120 ml Tetramethylharnstoff wird in Stickstoffatomsphäre mit 3,0 g Natriumhydrid versetzt und das erhaltene Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierbei entsteht ein tief violett gefärbtes Anion.
Dem Gemisch werden anschliessend 23,4 g Äthyljodid zugesetzt und das Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 5 Stunden bei 600 C fortgesetzt, wobei die Farbe auf gelb umschlägt. Anschliessend fügt man 1,5 g Natriumhydrid zu (wobei neuerdings Violettfärbung eintritt) sowie 11,6 g Äthyljodid und rührt bei 600 C während 15 Stunden. Der Zusatz von Natriumhydrid und ethyljodid wird so lange fortgesetzt, bis keine Violettfärbung mehr auftritt.
Danach wird überschüssiges Natriumhydrid durch Zusatz von wenig Methanol zerlegt und das Reaktionsprodukt zwischen Äther und viel Eiswasser verteilt. Die Ätherphase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und verdünnter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und danach eingeengt. Nach Klärung in Ätherlösung an Aluminiumoxid erhält man den N-Äthyl-2-nitro-4-chlordiphenylamin-2'-carbonsäuremethylester als rotes Harz. Dieses wird direkt für die nachfolgende Umsetzung verwendet.
31,8 g N-Äthyl-2-nitro-4-chlor-diphenylamin-2'-carbonsäuremethylester werden in 250 ml Essigester gelöst. Die Lösung wird mit ca. 3 g Raney-Nickel versetzt und anschliessend unter Normalbedingungen hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff (6,38 1/00 C, 760 Torr) ist die Lösung entfärbt. Nach Absaugen des Katalysators und Nachwaschen mit Methanol wird das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der hierbei erhaltene rohe N-Äthyl-2-amino-4chlor-diphenylamin-2'-carbonsäuremethylester wird mit Xylol im Vakuum nachgetrocknet.
Ein Gemisch von 28,1 g des rohen N-Äthyl-2-amino-4chlordiphenylamin-2'-carbonsäure-methylesters, 4,7 g granuliertem Natriumamid und 250 ml absolutem Dioxan wird während 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Dem Rückstand werden zuerst vorsichtig Methanol und danach Eiswasser zugesetzt, bis das Lactam vollständig ausgefallen ist. Danach wird bei Raumtemperatur weitergerührt, bis der Niederschlag krümelig und damit gut filtrierbar wird.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther/Petroläther in Gegenwart von Tierkohle erhält man reines 5-Äthyl-8-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]- [1,4]diazepin-1 1-on.
Zu den in den übrigen Beispielen verwendeten Ausgangsverbindungen gelangt man in analoger Weise durch Ersatz von Ethyljodid durch ungefähr äquivalente Anteile von Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl- bzw. n-Butyljodid.
The present invention relates to a process for the preparation of new organic compounds of the formula I,
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where Rt is an alkyl group having 1-4 carbon atoms and R2 is an alkyl group having 2-4 carbon atoms.
In compounds of the formula I, the alkyl groups can be straight-chain or branched and, in the case of Rt, are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, and in the case of R2, for example, ethyl, propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert. Butyl.
The compounds of the formula I can be converted into their salts and vice versa.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by adding compounds of the formula II,
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wherein R2 has the above meaning, and X represents a radical which can be split off from amines with the hydrogen, with compounds of the formula III,
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wherein Rt has the above meaning.
The process according to the invention can be carried out as described below.
Compounds of the formula II in which the reactive group X is covalently or ionically bonded to the carbon atom, and an amino group which can optionally be substituted by one or two alkyl groups having 1-4 carbon atoms, in particular methyl groups, a halogen atom, in particular chlorine, the Sulfhydril group, an alkoxy or alkylthio group with 1-5 carbon atoms, for example the methoxy or methylthio group, an optionally activated aralkylthio group, for example the p-nitrobenzylthio group or a tosyl group, are conveniently with compounds of the formula III in an inert organic solvent , for example in xylene, dioxane, etc., reacted at temperatures between 500 and 1700 C. The reaction time is approximately between 2 and 20 hours.
If the reactive group X stands for an optionally substituted amino group, the reaction is conveniently carried out in the presence of catalytic amounts of an acid, for example p toluenesulfonic acid or sulfuric acid, or an acidic salt, such as ammonium chloride, or acid addition salts of compounds of the formula II are used as starting compounds used, wherein X stands for an optionally substituted amino group. An excess of compounds of the formula III can also be used here as the reaction medium instead of a solvent. The reaction is preferably carried out by heating the reaction mixture to boiling temperature for 2-6 hours. In the reaction according to the invention, it is not absolutely necessary to use the compounds of the formula II in isolated form.
The compounds of the formula I obtained according to the invention can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula II used as starting compounds can be prepared as described below:
Compounds of the formula II in which X is halogen, alkoxy, sulfhydril or alkylthio can be obtained by adding compounds of the formula IV, in a manner known per se,
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where R2 has the above meaning, treated with a halogenating agent, for example a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride, or phosphorus pentachloride, preferably in the presence of catalytic amounts of dimethylaniline or dimethylformamide, or compounds of the formula II in which X is halogen, treated with an alkali metal alcoholate, or.
Compounds of the formula IV converted into the thiolactams in a manner known per se, d. H. to compounds of the formula II in which X is sulfhydril, and these are optionally alkylated in a manner known per se. Treatment of compounds of the formula II in which X is halogen with ammonia or lower mono- or dialkylamines gives compounds of the formula II in which X is an amino group which can optionally be mono- or dialkylated.
Those compounds of the formula II in which X has a meaning other than that of an optionally mono- or dialkylated amino group, halogen, alkoxy, sulfhydril or alkylthio group can be prepared using known processes.
Compounds of the formula IV can be obtained by adding compounds of the formula V,
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where R2 has the above meaning and R3 stands for an alkyl group having 1-4 carbon atoms, subject to ring closure, for example by heating for several hours in dioxane in the presence of basic condensing agents such as sodium amide.
The compounds of the formula V can be obtained by removing the nitro group of compounds of the formula VI,
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where R2 and R3 have the above meaning, reduced, for example with Raney nickel in ethyl acetate.
Compounds of the formula VI can be obtained by adding compounds of the formula VII,
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in which R3 has the above meaning with compounds of the formula VIII, Ri-Y VIII in which R2 has the above meaning and Y stands for an acid residue of a mineral acid or an organic sulfonic acid with the exception of the fluoride ion.
In the compounds of formula VIII, Y is conveniently chlorine, bromine, iodine, aryl sulfonate, e.g. B. p-toluenesulfonate or alkylsulfonate, e.g. B. methanesulfonate. Y is preferably iodine.
The reaction of compounds of the formula VII with compounds of the formula VIII is conveniently carried out in an inert organic solvent, such as tetramethylurea, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, but preferably tetramethylurea. It is expedient to work at elevated temperatures which, however, are not particularly critical, but are preferably between 60 and 1500 C, in particular 70 and 1200 C.
The reaction is conveniently carried out in the presence of a strong base, such as an alkali metal hydride or amide, preferably an alkali metal hydride. The preferred base is sodium hydride. The process is preferably carried out in an inert atmosphere, for example a nitrogen atmosphere.
The compounds of the formulas III, VII and VIII are known.
The compounds of the formula I are distinguished by favorable pharmacodynamic activities. They can be used in particular as neuroleptics, for example for the treatment of psychotic disorders. This beneficial effect is shown, for example, in a test in which the inhibition of running activity in mice after p. o. Administration of 1 to 50 mg of active substance per kg of animal body weight according to the method given by Caviezel and Baillod in Pharm. Acta Helv. (1958) 33, 469-484.
The compounds of the formula I are also surprisingly characterized by lower pharmacodynamic effects, which are to be assessed as side effects, compared to similar neuroleptics available on the market, e.g. B.
due to lower circulatory effects and lower anticholinergic effects.
For the above application, the dose to be administered can vary depending on the active ingredient used, the mode of administration and the therapy desired. In general, satisfactory results are obtained with a daily dose of 0.15 mg to about 50 mg per kg of animal body weight. This amount can also be administered in smaller doses 2 to 4 times a day or in sustained release form. For larger mammals, the amount to be administered daily should be from 10 to 500 mg. The form suitable for oral administration should contain from 2 to approx. 250 mg of the active ingredient together with a solid or liquid pharmacodynamically acceptable carrier or diluent.
A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 5 and 100 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically inert excipients such as lactose, corn starch, talc, magnesium stearate, etc.
The compounds of the formula I can also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, for example as hydrochloride or as maleate or fumarate, which have the same degree of activity as the free bases.
The administration of compounds of the formula I or
the salts thereof can either be administered orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees, or parenterally in the form of injection solutions.
For reasons of ease of manufacture and inexpensive administration, solid preparations are preferred, especially hard-filled capsules and tablets.
A preferably tablet preparation consists of 10 mg 5-propyl-8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo- [b, el [l, 4] diazepine, 140 mg lactose, 5 mg corn starch, 5 mg talc and 0.1 mg magnesium stearate.
Compounds of formula I which are preferred from a pharmacodynamic point of view are those in which R1 is methyl and R2 is propyl or n-butyl.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius. The room temperature is approx.
20-300 C.
Example 1 5-Ethyl-8-chloro-11 - (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine
5.46 g of 5-ethyl-8-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] - [1,4jdiazepin-11-one, 30 ml of phosphorus oxychloride and 1 ml of N, N-dimethylaniline are added during 3 Heated to boiling (reflux) for hours. The resulting solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dried twice with xylene and heated to boiling (reflux) with 20 ml of dioxane and 25 ml of N-methylpiperazine for 6 hours.
The solution is then concentrated as much as possible and the residue is distributed between ammonia water and ether. The ether phase is washed twice with water and exhaustively extracted with dilute acetic acid to separate off the basic components. The base is released from the combined extracts by adding sodium hydroxide, taken up in chloroform, the chloroform phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is taken up in ether, filtered through basic aluminum oxide and recrystallized from acetone / petroleum ether, the 5-ethyl-8-chloro-1 1 - (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo- [b, ej [1,4] diazepine with a melting point of 145-1460 ° C.
Example 2
A) 5-propyl-8-chloro-1 1- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-di-benzo [b, e] [1 is obtained analogously to Example 1 and using corresponding starting compounds in approximately equivalent proportions , 4jdiazepine of m.p. 1201220 C, b) 5-isopropyl-8-chloro-11 - (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4jdiazepine of m.p. 152-1540 C, c) 5-Isobutyl-8-chloro-1 1- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b, el [1,4-diazepine of melting point 128-1310 C, d) 5- n-Butyl-8-chloro-1 1- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine of m.p. 122-1240 C.
The 5-ethyl-8-chloro-1 0,1 1-dihydro-5H-dibenzo [b, ej [1,4jdiazepin-11-one] used as starting compound in the process of Example 1 can be obtained as follows:
3.0 g of sodium hydride are added to a mixture of 30.6 g of methyl 2- (2-nitro-4-chlorophenyl) aminobenzoate and 120 ml of tetramethylurea in a nitrogen atmosphere and the mixture obtained is stirred at room temperature for 1 hour. This creates a deep purple colored anion.
23.4 g of ethyl iodide are then added to the mixture and stirring is continued for 1 hour at room temperature and then for 5 hours at 600 ° C., the color changing to yellow. Subsequently, 1.5 g of sodium hydride are added (which recently turns violet) and 11.6 g of ethyl iodide and the mixture is stirred at 600 ° C. for 15 hours. The addition of sodium hydride and ethyl iodide is continued until no more violet color appears.
Then excess sodium hydride is broken down by adding a little methanol and the reaction product is distributed between ether and a lot of ice water. The ether phase is washed with dilute hydrochloric acid, water and dilute aqueous sodium carbonate solution and then concentrated. After clarification in ethereal solution on aluminum oxide, N-ethyl-2-nitro-4-chlorodiphenylamine-2'-carboxylic acid methyl ester is obtained as a red resin. This is used directly for the subsequent implementation.
31.8 g of N-ethyl-2-nitro-4-chloro-diphenylamine-2'-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 250 ml of ethyl acetate. About 3 g of Raney nickel are added to the solution and the mixture is then hydrogenated under normal conditions. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed (6.38 1/00 C, 760 Torr), the solution is discolored. After the catalyst has been filtered off with suction and washed with methanol, the filtrate is concentrated to dryness. The crude N-ethyl-2-amino-4-chloro-diphenylamine-2'-carboxylic acid methyl ester obtained in this way is dried with xylene in vacuo.
A mixture of 28.1 g of the crude N-ethyl-2-amino-4chlorodiphenylamine-2'-carboxylic acid methyl ester, 4.7 g of granulated sodium amide and 250 ml of absolute dioxane is heated to the boil for 4 hours under a nitrogen atmosphere. It is then concentrated to dryness in vacuo.
First methanol and then ice water are carefully added to the residue until the lactam has completely precipitated. The mixture is then further stirred at room temperature until the precipitate becomes crumbly and thus easily filterable.
The precipitate is filtered off, washed with water and dried in vacuo. After recrystallization from acetone / ether / petroleum ether in the presence of animal charcoal, pure 5-ethyl-8-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] - [1,4] diazepin-1 1-one is obtained.
The starting compounds used in the other examples are obtained in an analogous manner by replacing ethyl iodide with approximately equivalent proportions of propyl, isopropyl, isobutyl or n-butyl iodide.