Cette invention concerne la préparation de nouveaux intermédiaires utiles dans la préparation de certains nouveaux homologues des prostaglandines naturelles. Elle concerne la préparation de tétrahydropyranyléthers de nouvelles o-pentanorprosta- glandines substituées en position 15.
L'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule développée:
EMI1.1
dans laquelle
Ar est un groupement a- ou ss-furyle; α ou ss-thiényle; o- ou ss-naphtyle; phényle;
3,4-diméthoxyphényle; 3,4-méthyléne- dioxyphényle; 3,4,5-triméthoxyphényle; ou phényle monosubstitué dont ledit substituant est un atome d'halogéne ou un groupement trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur ou alcoxy
n est un entier de O à 5 pourvu que, quand Ar est un groupement phényle, phényle substitué ou naphtyle, n soit égal à O ou à l;
R est un atome d'hydrogéne ou un groupement alkyle inférieur;
THP est un groupement 2-tétrahydropyranyle;
W est une double liaison cis, et
Z est une liaison simple ou une double liaison trans, caractérisé inférieur;
;
EMI1.2
dans laquelle Ar, R, n et Z sont tels que définis précédemment avec un ylure de formule
(C6H5)3P= CH-CH2 - CH2 -CH2 - COO1- et ensuite avec un acide pour obtenir un composé de formule V, dans laquelle Ar, R, n et Z sont tels que définis précédemment et
W est une double liaison cis. On peut ensuite réduire le composé ainsi formé pour obtenir un composé de formule V, dans laquelle
Ar, R, n et Z sont tels que définis précédemment et W est une liaison simple: ou bien on réduit un composé de formule V précédente, dans laquelle Ar, R et n sont tels que définis précédemment, W est une double liaison cis et Z est une double liaison trans, pour former un composé de formule V précédente, dans laquelle Ar, R et n sont tels que définis précédemment et W et Z sont des liaisons simples.
En outre, on peut oxyder un composé obtenu par les réactions ci-dessus pour préparer un composé de formule:
EMI1.3
dans laquelle
Ar est un groupement a- ou ss-furyle: - ou ss-thiényle; a- ou ss-naphtyle; phényle;
3,4-diméthoxyphényle; 3,4-méthyléne- dioxyphényle; 3,4,5-triméthoxyphényle: ou phényle monosubstitué dont ledit substituant est un atome d'halogène ou un groupement trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur:
n est un entier de O à 5 pourvu que, quand Ar est un groupement phényle, phényle substitué ou naphtyle, n soit égal à O ou à 1:
R est un atome d'hydrogéne ou un groupement alkyle inférieur:
THP est un groupement 2-tétrahydropyranyle:
W est une liaison simple ou une double liaison cis, et
Z est une liaison simple ou une double liaison trans.
Pour effectuer cette oxydation, on fait réagir avec de l'acide chromique, dans de l'acide sulfurique aqueux et de l'acétone, un composé de formule V obtenu ou un de ses produits de réduction définis ci-dessus.
EMI2.1
Comme indiqué dans le schéma A, la transformation 89 est une condensation de Wittig dans laquelle on fait réagir l'hémi- acétal 8 avec le bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans du diméthylsulfoxyde, en présence de méthylsulfinylméthylure de sodium. On peut purifier le composé 9 par chromatographie sur colonne.
La transformation 9 < 10 est une oxydation de l'alcool secondaire 9 en cétone 10. On peut effectuer cela en utilisant un quelconque agent oxydant qui n'attaque pas les doubles liaisons; cependant, on préfère généralement le réactif de Jones. Le produit est purifié comme précédemment.
Le schéma B illustre la préparation d'un produit de départ réduit:
Schéma B:
produit de départ sous forme d'hémiacétal
EMI2.2
Dans les modes opératoires précédents, où on désire une purification par chromatographie, les supports chromatographiques appropriés comprennent l'alumine neutre et le gel de silice, et on préfère généralement du gel de silice à 74-250 On effectue de façon appropriée la chromatographie dans les solvants inertes visà-vis de la réaction comme l'éther, I'acétate d'éthyle, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le cyclohexane et le n-hexane, comme mieux illustré dans les exemples annexés.
Préparation A:
γ-Hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α(-tétrahydropyran-2-yloxy)- 2ss-(3α[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phényl-trans-1-butén-1-yl)-
cyclopent-1 a-yl]acétaldékvd (8a)
On refroidit à -78 C sous atmosphère d'axote sec une solution de 605 mg (1,33 mmole) de la γ-lactone de l'acide 2-[5α-hydroxy- 3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3 -[tétrahydropyran-2-yloxy]-4- phényltrans-1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétique (7a) dans 8 ml de toluène sec.
A cette solution refroidie, on ajoute 3,0 ml d'une solution à 20% d'hydrure de diisobutylaluminium dans du n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne dépasse jamais - 65 C (15 mn). Après 45 mn supplémentaires d'agitation à - 78 C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante.
On réunit le mélange réactionnel à 100 ml d'éther, on lave avec une solution à 50% de tartrate de potassium et de sodium (4 x 20 mll on sèche (Na2SO4) et on concentre, ce qui donne 615 mg (100%) de y-hémiacétal du 2-(5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 2ss-(3α-[tétrahydropyran-2-yloxy)-4-phényl-trans-1-butén-1-yl)- cyclopent-1-yl]acétaldéhyde(8a).
Préparation B:
γ-Hémiacétal du 2--[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-
2ss-(3ss-[tétrahydropyru-2-yloxy]-4-ph nyl-trans-1-butén-1-yl)
cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8'a)
On refroidit à - 78 C sous atmosphère d'azote sec une solution de 621 mg (1,34 mmole) de la y-lactone de l'acide 2-[5a-hydroxy 3α(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-[tétrahydropyran-2-yloxy]- 4-phényl-trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl)acétique (7'a) dans 8 ml de toluène sec. A cette solution refroidie, on ajoute 3,0 mi d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans du n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne dépasse jamais - 65 C (15mn.).
Après 45 mn supplémentaires d'agitation à - 78 C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On réunit le mélange réactionnel à 100 ml d'éther, on lave avec une solution à 50% de tartrate de potassium et de sodium (4 x 20 ml), on sèche (Na2SO4) et on concentre, ce qui donne 621 mg (100%) de y-hémi
acétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss- [tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phényltrans-1-butén-1-yl)cyclopent-1-yl]acétaldéhyde (8'a).
Exemple 1:
Acide 9α-hydroxy-11α.15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-
16-phényl-cis-5-trans-13-#tétranorprostadiénoique (9a)
A une solution de 1760 mg (4,0 mmoles) de bromure de (4-carbo
hydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans 5,0 ml de diméthyl
sulfoxyde sec sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 3,2 ml
(7,0 mmoles) d'une solution 2,2M de méthylsulfinylméthylure de
sodium dans du diméthylsulfoxyde.
A cette solution rouge d'ylure,
on ajoute goutte à goutte une solution de 615 mg (1,34 mmole) de
γ-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(trahydropyran-2-yloxy)-2ss (3α-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phényl-trans-1-butén-1-yl)-
cyclopent-lcr-ylacétaldéhyde (8a) dans 5,0 ml de diméthylsulfoxyde
sec en 20 mn. Après 2h supplémentaires d'agitation à la tempé
rature ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau
glacée. On lave la solution aqueuse basique deux fois avec de
l'acétate d'éthyle (20 ml) et on l'acidifie à pH environ 3 avec de
l'acide chlorhydrique aqueux à 10%.
On extrait la solution acide
avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et on lave les extraits orga
niques réunis une fois avec de l'eau (10 ml), on les sèche (MgSO4)
et on les évaporejusqu'à un résidu solide. On triture ce résidu solide
avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On purifie le filtrat par
chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed
Reagent 75-200 ) en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle.
Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 150 mg
d'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16- phényl-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoique(9a).
Exemple 2:
Acide 9α-hydroxy-11α,15ss-bis-(tétruhydropyran-2-yloxy- 16-phényl-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoique(9'a)
A une solution de 1760 mg (4,0 mmoles) de bromure de (4 carbo
hydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans 5,0 ml de diméthyl
sulfoxyde sec sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 3,2 ml
(7,0 mmoles) d'une solution 2,2M de méthylsulfinylmèthylure de
sodium dans du diméthylsulfoxyde.
A cette solution rouge d'ylure,
on ajoute goutte à goutte une solution de 621 mg (1,34 mmole) du
γ-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-
(3ss-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phényl-trans-1-butén-1-yl)
cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8'a) dans 5,0 ml de diméthyl
sulfoxyde sec en 20 mn. Après 2h supplémentaires d'agitation à
température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de
l'eau glacée. On lave deux fois la solution aqueuse basique avec
de l'acétate d'éthyle (20 ml) et on l'acidifie à pH ¯ 3 avec de l'acide
chlorhydrique aqueux à 10%.
On extrait la solution acide avec de
l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et on lave les extraits organiques réunis
une fois avec de l'eau (10 ml), on les èche (MgSO4) et on les évapore jusqu'à un résidu solide. On triture le résidu solide avec de l'acétate
d'éthyle et on filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur
colonne de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250 la) en
utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle. Après élimination des impuretésdeRf élevé,onrecueille300mgd'acide9a-hydroxy-11 1 a, i 5-
bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 1 6-phényl-cis-5-trans- 13-#-
tétranorprostadiénoique (9'a).
Exemple 3:
Acide 9-oxo-1 lα,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-1 6 phényl-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoique(10a)
A une solution refroidie à - 10 C sous azote de 2300 mg (4,24 mmoles) d'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydro- pyran-2-yloxy)-16-phényl-cis-5-trans-13-#-tétranorprosta-
diénoique (9a) dans 50 ml d'acétone de qualité réactif, on ajoute
goutte à goutte 11,3 ml (29,6 mmoles)-de réactif de Jones.
Après
20 mn à-10 C, on ajoute 10 ml de 2-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 mn, après quoi
on le réunit à 300 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau (3 x 50 ml),
on le sèche (MgSO4) et on le concentre, ce qui donne 1983 mg d'acide9-oxo-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-cis- 5-trans-13-#-tétranorprostadiénoique (10a).
Exemple 4:
Acide 9-oxo-11α,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-
phényl-cis-5-trans-13-#-tétanorprostadiénoique (10'a)
A une solution refroidie à - 100C sous azote de 300 mg (0,551 mmole) d'acide 9α-hydroxy-11α,15ss-bis(tétrahydropyran-2- yloxy)-16-phényl-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque (9'a) dans 9,2 ml d'acétone de qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,262 ml (0,655 mmole) de réactif de Jones.
Après 20 mn a - 100 C, on ajoute 0,260 ml de 2-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 mn, après quoi on le réunit avec 75 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau (3 x 10 ml), on sèche (MgSO4) et on concentre, ce qui donne 220 mg d'acide 9-oxo-1 la,l 5ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-1 6-phényl-cis- 5-trans-13-o-tétranorprostadiénoique (10'a).
Préparation C:
γ-Hémiacétal du 2-(5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)
2ss-(3-(tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phénylbut-1-yl)
cyclopent4 a-yflacétaldéhyde (25a)
On refroidit à - 780 C sous atmosphère d'azote sec une solution de 1457 mg (3,2 mmoles) de la 'v-lactone de l'acide 2-[5a-hydroxy 3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)2ss-(3α-{tétrahydropyran-25a).
yloxy j -4-phénylbut- I-yl)cyclopent-l a-yl]acétique (24a) dans 15 ml de toluène sec. A cette solution refroidie, on ajoute 5,0 ml d'une solution à20% d'hydrure de diisobutylaluminium dans du n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne dépassejamais - 65" C (3 mn). Après 30 mn supplémentaires d'agitation à - 780 C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante.
On réunit le mélange réactionnel à 150 ml d'éther, on le lave avec une solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (1 x 50 ml), on le sèche (Na2SO4), on le concentre et on le chromatographie, ce qui donne 1200 mg (81,5%) du γ-hémiacétal du 2-[Sa-hydroxy-3a- (tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α[tétrahydropyran-2-yloxy]- 4-phéylbut-1-yl)cyclopent-1-yl]acétaldéhyde (25a).
Exemple 5:
Acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-
phényEcis-5-o-tétranorprosténoique (22a)
A une solution de 5150 mg (11,6 mmoles) de bromure de (4carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium sous atmosphère d'azote sec dans 10,1 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute 10,8 ml (21,1 mmoles) d'une solution 1,96M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans du diméthylsulfoxyde.
A cette solution rouge d'ylure, on ajoute goutte à goutte une solution de 1200 mg (2,6 mmoles) de γ-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-yloxy)-2ss- (3a- 'tétrahydropyran-2-yloxy' -4-phénylbut-l -yl)cyclopent- la-yl]acétaldéhyde (25a) dans 7,0 ml de diméthylsulfoxyde sec en 20 mn. Après 2h supplémentaires d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On acidifie à pH environ 3 la solution aqueuse basique, avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%.
On extrait la solution acide avec de l'acétate d'éthtle(3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (50 ml), on les èche (MgSO4) et on les évapore jusqu'à un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250 p) en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle. Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 880 mg d'acide 9a-hydroxy 11α,15αbis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phényl-cis-5-#- tétranorprosténoique (22a).
Le spectre IR (CHCl3) du produit 22a présente une absorption à 1715 cm-' . due au groupement carbonyle.
Exemple 6:
Acide 9-oxo-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-
cis-5-#-tétranorprosténoïque (26a)
A une solution refroidie à - 10" C sous azote de 880 mg (1,68 mmole) d'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2- yloxy)-16-phényl-cis-5-#-tétranorprosténoïque (22a) dans 15 ml d'acétone de qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,75 ml (2 mmoles) de réactif de Jones.
Après 20 mn à -10 C, on ajoute 0,75 ml de Z-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 mn, après quoi on le réunit à 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau (3 x 25 ml), on sèche (MgSO4) et on concentre, ce qui donne 775 mg d'acide 9-oxo-1 la,l5a-bis- (tétrahydropyran-2-yloxy)- 1 6-phényl-cis-5-o-tétranor- prosténoique (26a). Le spectre IR (CHCl3) possède des absorptions à 1710 et 1735 cm3 dues aux groupements carbonyle.
Exemple 7:
Acide 9-oxo-1 la,l Sa-bis-(tétrahydropyran-2-yloxySl 3-trans- 16-phényl-#-tétranorprosténoïque
A une solution, refroidie sous azote à une température de
- 15 à -20" C, de 195 mg (0,371 mmole) de l'acide 9a-hydroxy 11α,15α-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phényl-13-trans-#- tétranorprosténoique dans 4,0 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 0,163 ml (0,408 mmole) de réactif de Jones. On agite le mélange réactionnel au froid pendant 15 mn, puis on arrête la réaction par addition de 0,194 ml d'isopropanol. On agite au froid pendant 5 mn la solution où la réaction est arrêtée, puis on dilue la solution avec de l'acétate d'éthyle.
On lave la solution organique avec de l'eau (2 x ) et une saumure saturée (I x ), on la sèche (sulfate de magnésium anhydre) et on la concentre pour obtenir l'acide 9-oxo- l la,15a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-13-trans- 16- phényl-o-tétranorprostén oique désiré.
Préparation D:
γ-Hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 2ss-(3a-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-(p-méthylphenyl)-
trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8e)
On refroidit à - 78" C sous atmosphère d'azote sec une solution de 1,6 g (3,3 mmoles) de la r-lactone de l'acide 2-[5α-hydroxy- 3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3a-[tétrahydropyran-2-yloxy]- 4-(p-méthylphyényl)trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl]- acétique (7e) dans 20 ml de toluène sec.
A cette solution refroidie, on ajoute 8,0 ml d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans du n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne dépasse jamais -65"C (15 mn). Après 45 mn supplémentaires d'agitation à - 78" C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante.
On réunit le mélange réactionnel à 200 ml d'éther, on lave avec une solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (2 x 50 ml), on sèche (Na2SO4) et on concentre, ce qui donne 1,4 g (87,5%) de γ-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy) 2ss-(3α-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-)p-méthydlphényl)-trans1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8e).
Exemple 8:
Acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxyl)- 16-(p-méthylphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque
(9e)
A une solution de 5,3 mg (12,0 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans 10 ml de diméthylsulfoxyde sec, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 9,5 ml (21,0 mmoles) d'une solution 2,2 M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans du diméthylsulfoxyde.
A cette solution rouge d'ylure, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,2 g (2,54 mmoles) de γ-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 2ss-(3α-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-(p-méthylphényl)-trans- 1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8e) dans 5,0 ml de diméthylsulfoxyde sec en 20 mn. Après 2 h supplémentaires d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'acidifie à pH environ 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%. On extrait la solution acide avec de l'acétate d'éthyle(3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis avec de l'eau (3 x 50 ml), on les sèche (MgSO4) et on les évapore jusqu'à un résidu solide.
On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250 ,u) en utilisant comme éluants du chloroforme, puis de l'acétate d'éthyle.
Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 1,2 g d'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 1 6-phényl-cis-5-trans- 1 3-o)-tétranorprostadiénoique (9e).
Le spectre IR (CHCl3) possède une absorption due au groupement carbonyle à 1710 cm-1 1 et une absorption due à la double liaison trans à 965 cm'.
Exemple 9:
Acide 9-oxo-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16- (p-méthylphényl)-cis-5-trans-l 3-o3-tétranorprostadiénjique
(10e)
A une solution refroidie à -10 C sous azote de 1,2 g (2,0 mmoles) d'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2- yloxy)-l 6-(p-méthylphényl)-cis-5-trans- 3-ea-tétranor- prostadiénoique (9e) dans 9,2 ml d'acétone de qualité réactif, on
ajoute goutte à goutte 1,0 ml (2,67 mmoles) de réactif de Jones.
Après 20 mn à - 10" C, on ajoute 1,0 ml de 2-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 mn, après quoi on le réunit à 75 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (3 x 10 ml), on le sèche (MgSO4) et on le concentre, ce qui donne I g d'acide 9-oxo-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-(p-méthyl- phényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoique(10e) La purification par chromatographie sur colonne fournit 575 mg de produit 10 pur.
Le spectre IR (CHCl3) possède des bandes d'absorption dues aux groupements carbonyle à 1735 cm¯l et 1710 cm¯l et due à la double liaison trans à 965 cm-1.
Préparation E:
γ-Hémiacétal du 2-[5a-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 2ss-(3α-{tétrahydropyran-2-yloxy}-4-(méthoxypényl)-trans-
1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8h)
On refroidit à - 78 C dans une atmosphère d'azote sèche une solution de 2,2 mmoles de -lactone de l'acide 2-[5α-hydroxy-3α (tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-3α-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4 (p-méthoxyphényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl]- acétique (7h) dans 15 ml de toluène sec.
A cette solution refroidie, on ajoute 5,0 ml d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-dessus de - 65" C (15 mn). Après avoir agité pendant encore 45 mn à - 78" C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer à la température ambiante.
On combine le mélange de réaction à 100 ml d'éther, on lave avec une solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (4 x 20 ml), on sèche (Na2S04) et on concentre puis on chromatographie pour obtenir 900 mg (84%) de γ-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-[tétra- hydropyran-2-yloxy}-4-(p-méthoxyphényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1-yl]acétaldéhyde (8h).
Préparation F:
γ-Hémiacétal du 2-[5-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)
2ss-(3ss-{tétrahydropyran-2-yloxy}-4-(p-méthoxyphényl)
trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8'h)
On refroidit à - 78 C dans une atmosphère d'azote sèche une solution de 2,68 mmoles de y-lactone de l'acide 2-[5α-hydroxy- 3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-[tétrahydropyran- 2-yloxy]-4-(p-méthoxyphényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent la-yl]acétique (7'h) dans 15 ml de toluène sec.
A cette solution refroidie, on ajoute 8,0 ml d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-dessus de - 65" C (15 mn). Après avoir agité pendant encore 45 mn à - 78" C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer à la température ambiante.
On combine le mélange de réaction à 100 ml d'éther, on lave avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (4 x 20 ml), on sèche (Na2SO4), on concentre et on chromatographie pour obtenir 1150 mg (87%) de γ-hémi- acétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss- (3ss-{tétrahydropyran-2-yloxy}-4-(p-méthoxyphényl)-trans1-butén-yl)cyclopent-1-yl]acétaldéhyde (8'h).
Exemple 10:
Acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16- (p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque
(9h)
A une solution de 3720 mg (8,55 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphospsphonium dans une atmosphère d'azote sèche dans 7,4 ml de diméthylsulfoxyde sec on ajoute 7,9 ml (15,3 mmoles) d'une solution 1,96M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde.
A cette solution de composé ylure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 900 mg (1,84 mmole) de γ-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy- 3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-{tétrahydropyran-2- yloxy}-4-(p-méthoxyphényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent I-yl]acétaldéhyde (8h) dans 5,0 ml de diméthylsulfoxyde sec en l'espace de 20 mn. Après avoir agité pendant encore 2 h à la température ambiante, on versele mélange de réaction dans de l'eau glacée.
On acidifie la solution aqueuse basique à pH 3 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On extrait la solution acide par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (50 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250 ) en utilisant le chloroforme puis l'acétate d'éthyle comme éluants. Après élimianation des impuretés de Rf élevé, on recueille 762 mg d'acide 9α-hydroxy-11α,16α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 1 6-(p-méthoxyphényl)-cis-5-trans- 1 3-w-tétranorprostadiénoique (9h).
Le spectr IR (CHCl3) présente une absorption de carbonyle à 1715 cm-1 et une absorption à 970 cm-1 correspondant à la doubl liaison trans.
Exemple il:
Acide 9α-hydroxy-11α,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16- (p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque
(9'h)
A une solution de 4876 mg (10,95 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans une atmosphère d'azote sèche dans 9,7 ml de diméthylsulfoxyde sec on ajoute 10,3 mi (20,0 mmoles) d'une solution 1,96M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde.
A cette solution de composé ylure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 1150 mg (2,34 mmoles) de y-hémiacétal du 2-[5a- hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-{tétrydropyran2-yloxy}-4-(p-méthoxyphényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl]- acétaldéhyde (8'h) dans 7,0 ml de diméthylsulfoxyde sec en l'espace de 20 mn. Après avoir agité encore 2 h à la température ambiante, on verse le mélange de réaction sur de l'eau glacée. On acidifie la solution aqueuse basique à pH-3 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On extrait la solution acide par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et on lave les extraits organiquesréunis une fois avcc de l'cau (50 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide.
On triture cerésidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250 la) en utilisant le chloroforme, puis l'acétate d'éthyle comme éluants. Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 898 mg d'acide yα-hydroxy-11α,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16 (p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque (9'h). Le spectre IR (CHCl3) présente une absorption à 1715 cm-1 pour le carbonyle et une absorption à 970 cm-1 pour la double liaison trans.
Exemple 12:
Acide 9-oxo-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16 (p-méthoxqphényl)-cis-5-trans-l 3-o-tétranorprostadiénoique
(10h)
A une solution refroidie à - 10" C, sous azote, de 762 mg (1,3 mmole) d'acide 9α-hydroxy-11α,16α-bis-(tétrahydran-2- yloxy)-16-(p-méthoxyphényl)cis-5-trans-13-#-tétranor- prostadiénoique (9h) dans 15 ml d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,6 ml (1,6 mmole) de réactif de Jones.
Après 20 mn à - 10" C, on ajoute 0,6 ml de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 100 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau (3 x 25 ml), on le séche (MgSO4) et on le concentre pour obtenir 617 mg d'acide 9-oxo-11α,16α-bis-(tétrahydropyran-2- yloxy)-16-(p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranor- prostadiénoique (10h). Le spectre IR (CHCl3) présente de fortes absorptions à 1710 et 1740 cm¯l pour les carbonyles et une absorption à 970 cm-1 1 pour la double liaison trans.
Exemple 13:
Acide 9-oxo-11α,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16- (p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranor-
prostadiénoique (lO'h)
A une solution refroidie à -10" C, sous azote, de 898 mg (1,57 mmole) d'acide 9a-hydroxy-1 Icr,l5P-bis-(tétrahydropyran-2- (yloxy)-16-(p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranor- prostadiénoique (9'h) dans 15 ml d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,64 ml (1,7 mmole) de réactif de Jones.
Après 20 mn à 10" C, on ajoute 0,64 ml de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 125 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (3 x 25 ml), on le sèche (MgSO4) et on le concentre pour obtenir 823 mg d'acide 9-oxo-l 1α,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- i 6-(p-méthoxyphénylcis-5-trans- i 3-o)-tètranorprostadiénolque (10'h). Le spectre IR (CHCl3) présente de fortes absorptions carbonyle à 1710 et 1740 cm¯l et une absorption pour la double liaison trans à 970 cm-1.
Autres composés de départ de formule I Va
EMI5.1
Ar n Z (b) T Données
IR p-biphényle I D a-OTHP 1770, 970 p-biphényle I D ss-OTHP 1770, 970 o-tolyle 1 D a-OTHP 1760, 960 o-tolyle 1 D ss-OTHP 1770, 965 13-naphtyle I D a-OTHP 1770, 970 ss-naphtyle 1 D ss-OTHP 1770, 970 a-naphtyle 1 D a-OTHP 1775, 970 a-naphtyle 1 D ss-OTHP 1775, 970 phényle 1 S a-OTHP 1770 phényle I S ss-OTHP 1770 phényle 0 S (*)-OTHP 1770 (b) D = double liaison trans, S = liaison simple.
(*) Mélange épimère.
Autres composés de formule V:
EMI6.1
Ar n Z (c) T R Données
IR p-biphényle I D a-OTHP - H (a) 1705,970 p-biphényle I D B-OTHP -H (b) 1705,970 o-tolyle I D a-OTHP -H (a) 1712,975 o-tolyle I D ss-OTHP -H (b) 1712,970 ss-naphtyle I D a-OTHP -H (a) 1710,970 13-naphtyle I D ss-OTHP -H (b) 1710,970 a-naphtyle I D a-OTHP - H (a) 1705,970 a-naphtyle I D ss-OTHP -H (b) 1705,970 phényle I S a-OTHP -H (a) 1710 phényle I S ss-OTHP -H (b) 1710 phényle I S (*)-OH -CH3 (a) 1710 phényle 0 S (*)-OTHP -H (a) 1710 (a) Préparé par le procédé de l'exemple 1.
(b) Préparé par le procédé de l'exemple 2.
(c) D=double liaison trans, S=liaison simple (*) Mélange épimère.
Autres composés formule VI
EMI6.2
Ar n Z T R p-biphényle l D α-OTHP -H (a) p-biphényle l D ss-OTHP - H (b) o-tolyle I D a-OTHP - H (a)
Ar n Z T R o-tolyle 1 D B-OTHP - H (b) ss-naphtyle 1 D oc-OTHP - H (a) ss-naphtyle 1 D ss-OTHP -H (b) a-naphtyle 1 D -OTHP - H (a) a-naphtyle I D ss-OTHP - H (b) phényle 1 S a-OTHP - H (a) phényle 1 S ss-OTHP - H (b) phényle I S (*)-OH -CH3 (a) phényle 0 S (*)-OTHP - H (a) (a) Préparé par le procédé de l'exemple
3.
(b) Préparé par le procédé de l'exemple 4.
(c) D = double liaison trans, S=liaison simple.
(*) Mélange épimère.
Préparation G:
γ-Hémiacétal du 2-[5α-hydroxy3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 2ss-(3α-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phényl-trans-1-butén-
1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8d)
On refroidit à -78" C dans une atmosphère d'azote sec une solution de 1,2 g (2,5 mmoles) de y-lactone de l'acide 2-[5a-hydroxy- 3α(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-{tétrahydropyran-2yloxy]-4-(2-thiényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1α-yl]- acétique (7d) dans 25 ml de toluène sec.
A cette solution refroidie, on ajoute 3,4 ml d'hydrure de diisobutylaluminium 0,8M dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-delà de - 65" C (15 mn). Après avoir agité pendant encore 45 mn à - 78" C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer à la température ambiante.
On combine le mélange de réaction à 150 ml d'éther, on le lave avec une solution de tartrate de potassium et de sodium à 50% (4 x 20 ml), on le sèche (Na2SO4) et on le concentre pour avoir un rendement quantitatif de -hémiacétal du 2-[5a-hydroxy-3a- (tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α{tétrahydropyran-2-yloxy]- 4-(2-thiényl)-trans-1 -butén- i -yl)cyclopent- I -yl]acétaldéhyde (8d) huileux. Le spectre IR représente une large absorption à 3400 cm1 pour le groupement hydroxyle.
On prépare de la même manière les composés ss-thiényle correspondants:
15α-OTHP IR:970 cm-1
15ss-OTHP IR:970 cm-1
Exemple 14:
Acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-
16-(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque (9d)
A une solution de 2,6 g (6 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans une atmosphère d'azote sec dans 5,0 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute 5,7 ml (11,4 mmoles) d'une solution 2,2M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde.
A cette solution de composé ylure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,03 g (2,2 mmoles) de y-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétra- hydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-[tétrahydropyran-2-yloxy]- 4-(2-thiényl)-trans- l -butén- I -yl)cyclopent- I a-yl]acétaldéhyde (8d) dans 5,0 ml de diméthylsulfoxyde sec en l'espace de 20 mn.
Après avoir agité pendant encore 2 h à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée. On lave la solution aqueuse basique deux fois avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) et on l'acidifie à pH ¯ 3 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On extrait la solution acide par l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (10 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on concentre le filtrat pour obtenir 1,02 g d'acide 9α-hydroxy-11α15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16- (2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque (9d).
Le spectre IR présente une bande d'absorption forte à 1700 cm-1 en même temps que des absorptions entre 2800 et 2600 cm-1 1 pour le groupement carboxyle.
Le produit de cet exemple (9d) peut être transformé en 16-(2-thiénylo-tétranorprostaglandines de la série F (F2@ F1,, Fo@), De la même manière on prépare les composés ss-thiényle correspondants.
15α-OTHP IR:1710,970 cm-1
15ss-OTHP IR:1710,970 cm-1,
Exemple 15:
Acide 9-oxo-11α,15α-bis-(tétradydropyran-2-yloxy)-16-
(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque (10d)
A une solution refroidie à -10 C, sous azote, de 1,02 g (1,86 mmole) d'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran 2-yloxy)-16-(2-thiényl)cis-5-trans-13-#-tétranorprostadié- noique (9d) dans 18 ml d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,82 ml (2,04 mmoles) de réactif de Jones.
Après 20 mn à -10" C, on ajoute 0,260 ml de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 75 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (3 x 10 ml), on le sèche (MgSO4) et on le concentre pour obtenir 952 mg d'acide 9-oxo-l 1α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 16-(2-thiénylficis-5-trans-13-(o-tétranorprostadiénolque (10d) que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir 760 mg de composé 10d pur. De la même manière, on prépare les deux composés ss-thiényle correspondants épimères sur le carbone Cls.
Préparation H:
γ-Hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-
2ss-(3a- [tétrahydropyran-2-yloxy} -4,2 (thiényl)but-1 -yl)-
cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (25d)
On refroidit à - 78 C dans une atmosphère d'azote sèche une solution de 1600 mg (3,2 mmoles) de y-lactone de l'acide 2-[5a- hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-(tétrahydro- pyran-2-yloxy}-4-2 (thiényl)but-1-yl)cyclopent-1α-yl]- acétique (24d) dans 15 ml de toluène sec.
A cette solution refroidie, on ajoute 5,0 ml d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-delà de-65 C (3 mn).
Après avoir agité pendant encore 30 mn à - 78" C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On combine le mélange de réaction avec 150 ml d'éther, on le lave avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (1 x 50 ml), on le sèche (Na2SO4), on le concentre et on le chronmatographie pour obtenir le γ-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy- 3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-[tétrahydropyran-2- yloxyl-4-2-(thiényl)but-l-yl)cyclopent-l-yl]acétaldéhyde (25d).
Exemple 16:
Acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 16-(2-thiényl)-cis-5-#-tétranorprosténoïque(22d)
A une solution de 5150 mg (11,6 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphomium dans une atmosphère d'azote sèche dans 10,1 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute 10,8 mi (21,1 mmoles) d'une solution 1,96M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde.
A cette solution de composé ylure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 1300 mg (2,6 mmoles) de y-hémiacétal du 2-[5a hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-(2-thiényl)but-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétal- déhyde (25d) dans 7,0 ml de diméthylsulfoxyde sec en l'espace de 20 mn. Après avoir agité pendant encore 2 h à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée. On acidifie la solution aqueuse basique à pH environ 3 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%.
On extrait la solution acide par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (50 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed
Reagent 74-250 la) à l'aide d'acétate d'éthyle comme éluant. Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille l'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-(2-thiényl)cis-5-#-tétranorprosténoïque(22d).
Exemple 17:
Acide 9-oxo-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-
(2-thiényl)-cis-5-#-tétranorprosténoïque (26d)
A une solution refroidie à - 10" C, sous azote, de 950 mg (1,68 mmole) d'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2 yloxy)-16-(2-thiényl)-cis-5-#-tétranorprosténoïqe (22d) dans 15 ml d'acétone qualité réaction, on ajoute goutte à goutte 0,75 ml (2 mmoles) de réactif de Jones.
Après 20 mn à - 10" C, on ajoute 0,75 ml de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 100 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (3 x 25 ml), on le sèche (MgSO4) et on le concentre pour obtenir l'acide 9-oxo-1 1α,15α- bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 1 6-(2-thiényl)-cis-5-o-tétra- norprosténoique (26d).
Exemple 18:
Acide 9-oxo-11 a,l5a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-13-trans-16- (3-thiényl)-#-tétranorprosténoïque
A une solution refroidie sous azote à une température de - 15 à -20" C, de 0,201 g (0,371 mmole) de l'acide 9a-hydroxy 11α,15α-bis-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-16-(3-thiényl)-13-trans- #-tétranorprosténoïque dans 4,0 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 0,163 ml (0,408 mmole) de réactif de Jones. On agite le mélange de réaction au froid pendant 15 mn, puis on arrête brusquement la réaction en ajoutant 0,194 ml d'isopropanol. On agite le mélange de réaction ainsi obtenu au froid pendant 5 mn puis on le dilue à $l'acétatc d'éthyle.
On lave la solution organique avec de l'eau (2 fois) et une saumure saturée (1 fois), on la sèche (sur sulfate de magnésium anhydre) et on la concentre pour obtenir l'acide 9-oxo-l l a,l 5α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-1 3-trans-i 6- (3-thiényl)-#-tétranorprosténoïque $désiré.
Préparation I:
γ-Hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)
2ss-(3α-[tétrahydropyran-2-yloxy]-5-(2-thiényl)-trans-1-
pentén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8b)
On refroidit à -78 C dans une atmosphère d'azote sec une solution de 1,28 g (2,7 mmoles) de y-lactone de l'acide 2-[5a- hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-[tétrahydro- pyran-2-yloxy]-5-(2-thiényl)-trans-1-pentén-1-yl)cyclopent 1α-yl]acétique (7b) dans 13 ml de toluène sec.
A cette solution refroidie, on ajoute 3,7 ml d'hydrure de diisobutylaluminium 0,8 M dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-delà de-65 C (15 mn). Après avoir agité pendant encore 45 mn à -78"C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante.
On combine le mélange de réaction avec 150 ml d'éther, on le lave avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (4 x 20 ml), on sèche (Na2SO4) et on concentre jusqu'à obtention d'un rendement quantitatif de γ-hémiac6tal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss- (3a- [tétrahtydropyran-2-yloxy ' -5-(2-thiényl)-trans- i -penténl-yl)cyclopent-l-yl]acétaldéhyde huileux (8b).
Préparation J:
γ-Hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy) 2ss-(3ss-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-(2-thiényl)-trans-1-
pentén-1-yl)cyclpent-1α-yl]acétaldéhyde (8'b)
On refroidit à - 78 C, dans une atmosphère d'azote sec, une solution de 1,47 g(3,1 mmoles) de γ-lactone de l'acide 2-[5α- hydroxy-3α-[tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-(tétrahydropyran2-yloxy)-5-(2-thiéntyl)-trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1α-yl]- acétique (7'b) dans 15 ml de toluène sec.
On ajoute à cette solution refroidie 4,25 ml d'hydrure de diisobutylaluminium 0,8M dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-delà de - 65" C (15 mn). Après avoir agité encore 45 mn à -78"C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante.
On combine le mélange de réaction à 100 ml d'éther, on lave avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (4 x 20 ml), on sèche (Na2SO4) et on concentre pour obtenir 1,38 g de α-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétra- hydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-tétrahydropyran-2-yloxy-5-(2 thiényl)-trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8'b).
Exemple 19:
Acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-
17-(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque (9b)
A une solution de 1,8 g (4,04 mmoles) de bromure de (4-carbo
hydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans une atmosphère
d'azote sec dans 8,0 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute 3,5 ml
(7,8 mmoles) d'une solution 2,2M de méthylsulfinylméthylure de
sodium dans le diméthylsulfoxyde.
A cette solution de composé
ylure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 717 mg (1,5 mmole) de γ-hémiacétaldu2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran
2-yloxy)-2ss-(3α-{tétrahydropyran-2-yloxy]-5-(2-thiényl)-trans-
1-pentén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8b) dans 5,0 ml de
diméthylsulfoxyde sec en l'espace de 20 mn. Après avoir encore
agité pendant 2 h à la température ambiante, on verse le mélange
de réaction dans de l'eau glacée. On lave la solution aqueuse
basique deux fois avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) et on l'acidifie
à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%. On extait
la solution acide par l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (10 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide.
On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne sur gel de silice (Baker Analyzed
Reagent 74-250 la) en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant.
Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 260 mg d'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 17-(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque (9b).
Exemple 20:
Acide 9-oxo-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-17-
(2-thiényl)-cis-5-trans-13-co-trisnorprostadiénoïque (10b)
A une solution refroidie à - 10" C, sous azote, de 250 mg (0,445 mmole) d'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran 2-yloxy)-17-(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque (9b) dans 10 ml d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,18 ml (0,487 mmole) de réactif de Jones.
Après 20 mn à - 10" C, on ajoute 0,2 ml de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 75 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau (3 x 10 ml), on sèche (MgSO4) et on concentre pour obtenir 240 mg d'acide 9-oxo-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-17-(2-thiényl)- cis-5-trans-13-#-tisonrprostadiénoïque (10b).
Exemple 21:
Acide 9-oxo-11α,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-17-
(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque (10'b)
A une solution refroidie à - 10 C, sous azote, de 640 mg (1,14 mmole) d'acide 9α-hydroxy-11α,15ss-bis-(tétrahydropyran-2- yloxy)-17-(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque (9'b) dans 9,2 ml d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,502 ml (1,25 mmole) de réactif de Jones.
Après 20 mn à - 10" C, on os ajoute 0,5 ml de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 75 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (3 x 10 ml), on le seche (MgSO4) et on le concentre pour obtenir 500 mg d'acide 9-oxo-11α,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-17-(2-thiényl)- cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque (10'b).
Préparation K:
γ-Hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yl 2ss-(3α-[tétrahydropyran-2-yloxy]-5-(2-furyl)-trans-yloxy)-
1-pentén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8j)
On refroidit à - 78" C dans une atmosphère d'azote sec une solution de 1,6 g (3,4 mmoles) de α-lactone de l'acide 2-5α- hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-tétrahydropyran2-yloxy-5-(2-furyl)-trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétique (7j) dans 16 ml de toluène sec.
On ajoute à cette solution refroidie 4,68 ml d'hydrure de diisobutylaluminium 0,8M dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température mterne ne seleve jamais au-dclà de -65 C (15 mn). Après avoir agité pendant encore 45 mn à -78 C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante.
On combine le mélange de réaction à 150 ml d'éther, on lave avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (4 x 20 ml), on sèche (Na2SO4) et on concentre jusqu'à un rendement quantitatif de γ-hémiacétal du 2-[5-hydroyx-3α-(tétrahydro- pyran-2-yloxy)-2ss-(3α-{tétrahydropyran-2-yloxy]-5-(2-furyl)- trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1-yl]acétaldéhyde (8j) huileux,
Exemple 22:
:
Acide 9a-hydroxy-1la,l5a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-17-
(2-juryl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadienoïque (9j)
A une solution de 3,36 g (7,6 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans une atmosphère d'azote sec dans 15,0 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute 7,0 ml (14,0 mmoles) d'une solution 2,0M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde. A cette solution de composé yiure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,3 g (2,81 mmoles) de γ-hémiacétal du 2-[5α-hydroxy-3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-{tétrahydropyran-2-yloxy]-5-(2-furyl)trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8j) dans 5,0 ml de diméthyisulfoxyde sec en l'espace de 20 mn.
Après avoir agité pendant encore 2 h à la température ambiante, on verse le mélange trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1α-yl]acétaldéhyde (8j) dans 5,0 ml de diméthyisulfoxyde sec en l'espace de 20 mn. Après avoir agité pendant encore 2 h à la température ambiante, on verse le mélange de réaction sur de l'eau glacée. On lave la solution aqueuse basique deux fois avec de l'acétate d'éthyle (20ml) et on acidifie à pH environ 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%. On extrait la solution acide par de l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (10 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre.
On purifie le filtrat par chromatographie sur clonne sur gel de silice (Baker
Analyzed Reagent 74-250 11) en utilisant l'acétate d'éthyle comme eluant. Apres elunination des impuretes de Rf éleyé, on recueille 1,53 g d'acide 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 17-(2-furyl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque (9j).
Exemple 23:
Acide 9-oxo-1 I α.15α-bis-(tétrahydropran-2-yloxy)-1 7-(2-furyl)-
cis-5-trans-13#-trisnorprostadiénoïque (10 j)
A une solution refroidie & -10 C sous azote de 1,1 g (2,01 mmoles) d'acide 9a-hydroxy-l 1α,15α,-bis-(tétrahydropyran- 2-yloxy)-17-(2-furyl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque (9j) dans 20 ml d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,88 ml (2,2 mmoles) de réactif de Jones.
Après 20 mn à - 10 C on ajoute 0,260 ml de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 75 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau (3 x 10 ml), on sèche (MgSO4) et on concentre pour obtenir 425 mg d'acide 9-oxo-11α,15α-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy-17- (2-furyl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque(10j).