CH593932A5 - (15)-(Hetero) aryl prostaglandin analogues - with long-lasting prostaglandin-like activity - Google Patents

(15)-(Hetero) aryl prostaglandin analogues - with long-lasting prostaglandin-like activity

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CH593932A5
CH593932A5 CH706276A CH706276A CH593932A5 CH 593932 A5 CH593932 A5 CH 593932A5 CH 706276 A CH706276 A CH 706276A CH 706276 A CH706276 A CH 706276A CH 593932 A5 CH593932 A5 CH 593932A5
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Abstract

Cpds of formula (I): (where Ar is alpha- or beta-furyl, alpha- or beta-thienyl, alpha- or beta-naphthyl, phenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl or phenyl monosubstd. by halogen, CF3, phenyl, lower alkyl or lower alkoxy, n = 0-5 but is 0 or 1 when A is phenyl, substd. phenyl or naphthyl; R is H, or lower alkyl; W is a single bond or a cis double bond; Z is a single bond or a trans double bond; M is O, -H or -OH ; N and L form a single bond or N is alpha-OH, and L is H, where M, N and L are selected to give the structure of an A, E or F series prostaglandin) and their 9 alpha, 11 alpha and 15 alpha lower alkanoyl, formyl and benzoyl esters and salts are prepd. by standard methods, the (CH2)nAr gp being introduced by reacting the corresp. aldehyde with Ar(CH2)nCOCH2 PO(OAlk)2 and reducing or alkylating the prodt. Cpds. (I) are the 15-aralkyl, analogues of the F,E, and A series prostaglandin and have the same activities with a longer lasting effect.

Description

  

  
 



   Cette invention concerne la préparation de nouveaux intermédiaires utiles dans la préparation de certains nouveaux homologues des prostaglandines naturelles. Elle concerne la préparation de tétrahydropyranyléthers de nouvelles   o-pentanorprosta-    glandines substituées en position 15.



   L'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule développée:
EMI1.1     
 dans laquelle
 Ar est un groupement a- ou   ss-furyle;      α    ou   ss-thiényle;      o-    ou ss-naphtyle; phényle;

   3,4-diméthoxyphényle;   3,4-méthyléne-    dioxyphényle;   3,4,5-triméthoxyphényle;    ou phényle monosubstitué dont ledit substituant est un atome d'halogéne ou un groupement   trifluorométhyle,    phényle, alkyle inférieur ou alcoxy
 n est un entier de O à 5 pourvu que, quand Ar est un groupement phényle, phényle substitué ou naphtyle, n soit égal à O ou à   l;   
 R est un atome d'hydrogéne ou un groupement alkyle inférieur;
 THP est un groupement 2-tétrahydropyranyle;
 W est une double liaison cis, et
 Z est une liaison simple ou une double liaison trans, caractérisé inférieur;

  ;
EMI1.2     
 dans laquelle Ar, R, n et Z sont tels que définis précédemment avec un ylure de formule
   (C6H5)3P=      CH-CH2   - CH2 -CH2 - COO1- et ensuite avec un acide pour obtenir un composé de formule V, dans laquelle Ar, R, n et Z sont tels que définis précédemment et
W est une double liaison cis. On peut ensuite réduire le composé ainsi formé pour obtenir un composé de formule V, dans laquelle
Ar, R, n et Z sont tels que définis précédemment et W est une liaison simple: ou bien on réduit un composé de formule V précédente, dans laquelle Ar, R et n sont tels que définis précédemment, W est une double liaison cis et Z est une double liaison trans, pour former un composé de formule V précédente, dans laquelle Ar, R et n sont tels que définis précédemment et W et Z sont des liaisons simples.



   En outre, on peut oxyder un composé obtenu par les réactions ci-dessus pour préparer un composé de formule:
EMI1.3     
 dans laquelle
 Ar est un groupement   a-    ou   ss-furyle:      -    ou   ss-thiényle;      a-    ou ss-naphtyle; phényle;

   3,4-diméthoxyphényle;   3,4-méthyléne-    dioxyphényle;   3,4,5-triméthoxyphényle:    ou phényle   monosubstitué    dont ledit substituant est un atome d'halogène ou un groupement   trifluorométhyle,    phényle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur:
 n est un entier de O à 5 pourvu que, quand Ar est un groupement phényle, phényle substitué ou naphtyle, n soit égal à O ou à 1:
 R est un atome d'hydrogéne ou un groupement alkyle inférieur:
 THP est un groupement 2-tétrahydropyranyle:
 W est une liaison simple ou une double liaison cis, et
 Z est une liaison simple ou une double liaison trans.



   Pour effectuer cette oxydation, on fait réagir avec de l'acide chromique, dans de l'acide sulfurique aqueux et de l'acétone, un composé de formule V obtenu ou un de ses produits de réduction définis ci-dessus.  
EMI2.1     




   Comme indiqué dans le schéma A, la transformation   89    est une condensation de Wittig dans laquelle on fait réagir   l'hémi-    acétal 8 avec le bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans du diméthylsulfoxyde, en présence de méthylsulfinylméthylure de sodium. On peut purifier le composé 9 par chromatographie sur colonne.



   La transformation   9 < 10    est une oxydation de l'alcool secondaire 9 en cétone 10. On peut effectuer cela en utilisant un quelconque agent oxydant qui n'attaque pas les doubles liaisons; cependant, on préfère généralement le réactif de Jones. Le produit est purifié comme précédemment.



   Le schéma B illustre la préparation d'un produit de départ réduit:
 Schéma B:
 produit de départ sous forme d'hémiacétal
EMI2.2     

 Dans les modes opératoires précédents, où on désire une purification par chromatographie, les supports chromatographiques appropriés comprennent l'alumine neutre et le gel de silice, et on préfère généralement du gel de silice à 74-250   On effectue de façon appropriée la chromatographie dans les solvants inertes visà-vis de la réaction comme l'éther, I'acétate d'éthyle, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le cyclohexane et le n-hexane, comme mieux illustré dans les exemples annexés.



  Préparation A:
   &gamma;-Hémiacétal    du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;(-tétrahydropyran-2-yloxy)-       2ss-(3&alpha;[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phényl-trans-1-butén-1-yl)-   
   cyclopent-1 a-yl]acétaldékvd    (8a)
 On refroidit à -78 C sous atmosphère d'axote sec une solution de 605 mg (1,33 mmole) de la   &gamma;-lactone    de l'acide   2-[5&alpha;-hydroxy-      3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3 -[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-      phényltrans-1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétique    (7a) dans 8   ml    de toluène sec.

  A cette solution refroidie, on ajoute 3,0   ml    d'une solution à 20% d'hydrure de diisobutylaluminium dans du n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne dépasse jamais - 65 C (15 mn). Après 45 mn supplémentaires d'agitation à - 78  C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante.

  On réunit le mélange réactionnel à 100   ml    d'éther, on lave avec une solution à 50% de tartrate de potassium et de sodium (4 x 20   mll    on sèche (Na2SO4) et on concentre, ce qui donne 615 mg (100%) de y-hémiacétal du   2-(5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-      2ss-(3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy)-4-phényl-trans-1-butén-1-yl)-    cyclopent-1-yl]acétaldéhyde(8a).



  Préparation B:
   &gamma;-Hémiacétal    du   2--[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-   
 2ss-(3ss-[tétrahydropyru-2-yloxy]-4-ph nyl-trans-1-butén-1-yl)
   cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde   (8'a)
 On refroidit à - 78  C sous atmosphère d'azote sec une solution de 621 mg (1,34 mmole) de la y-lactone de l'acide 2-[5a-hydroxy   3&alpha;(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-[tétrahydropyran-2-yloxy]-      4-phényl-trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl)acétique    (7'a) dans 8   ml    de toluène sec. A cette solution refroidie, on ajoute 3,0 mi d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans du n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne dépasse jamais - 65 C (15mn.). 

  Après 45 mn supplémentaires d'agitation à - 78  C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On réunit le mélange réactionnel à 100   ml    d'éther, on lave avec une solution à 50% de tartrate de potassium et de sodium   (4 x    20   ml),    on sèche (Na2SO4) et on concentre, ce qui donne 621 mg (100%) de y-hémi
 acétal du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-    [tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phényltrans-1-butén-1-yl)cyclopent-1-yl]acétaldéhyde (8'a).  



   Exemple 1:
 Acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;.15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-   
   16-phényl-cis-5-trans-13-#tétranorprostadiénoique    (9a)
 A une solution de 1760 mg (4,0 mmoles) de bromure de (4-carbo
 hydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans 5,0 ml de diméthyl
 sulfoxyde sec sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 3,2   ml   
 (7,0 mmoles) d'une solution 2,2M de   méthylsulfinylméthylure    de
 sodium dans du diméthylsulfoxyde.

  A cette solution rouge d'ylure,
 on ajoute goutte à goutte une solution de 615 mg (1,34 mmole) de
   &gamma;-hémiacétal    du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(trahydropyran-2-yloxy)-2ss       (3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phényl-trans-1-butén-1-yl)-   
   cyclopent-lcr-ylacétaldéhyde    (8a) dans 5,0 ml de diméthylsulfoxyde
 sec en 20 mn. Après 2h supplémentaires d'agitation à la tempé
 rature ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau
 glacée. On lave la solution aqueuse basique deux fois avec de
 l'acétate d'éthyle (20 ml) et on l'acidifie à pH environ 3 avec de
 l'acide chlorhydrique aqueux à 10%.

  On extrait la solution acide
 avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20   ml)    et on lave les extraits orga
 niques réunis une fois avec de   l'eau    (10   ml),    on les sèche (MgSO4)
 et on les évaporejusqu'à un résidu solide. On triture ce résidu solide
 avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On purifie le filtrat par
 chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed
 Reagent 75-200  ) en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle.



   Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 150 mg
 d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-       phényl-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoique(9a).   



     Exemple    2:
 Acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15ss-bis-(tétruhydropyran-2-yloxy-       16-phényl-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoique(9'a)   
 A une solution de 1760 mg (4,0 mmoles) de bromure de (4 carbo
 hydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans 5,0 ml de diméthyl
 sulfoxyde sec sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 3,2   ml   
 (7,0 mmoles) d'une solution 2,2M de   méthylsulfinylmèthylure    de
 sodium dans du diméthylsulfoxyde.

  A cette solution rouge d'ylure,
 on ajoute goutte à goutte une solution de 621 mg (1,34 mmole) du
   &gamma;-hémiacétal    du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-   
 (3ss-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phényl-trans-1-butén-1-yl)
   cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde    (8'a) dans 5,0   ml    de diméthyl
 sulfoxyde sec en 20 mn. Après 2h supplémentaires d'agitation à
 température ambiante, on verse le   mélange    réactionnel dans de
 l'eau glacée. On lave deux fois la solution aqueuse basique avec
 de l'acétate d'éthyle (20   ml)    et on l'acidifie à pH ¯ 3 avec de l'acide
 chlorhydrique aqueux à 10%.

  On extrait la solution acide avec de
 l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et on lave les extraits organiques réunis
 une fois avec de l'eau (10 ml), on les èche (MgSO4) et on les évapore jusqu'à un résidu solide. On triture le résidu solide avec de l'acétate
 d'éthyle et on filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur
 colonne de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250   la)    en
 utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle. Après élimination des    impuretésdeRf élevé,onrecueille300mgd'acide9a-hydroxy-11 1 a, i 5-   
 bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 1 6-phényl-cis-5-trans-   13-#-   
 tétranorprostadiénoique (9'a).



   Exemple 3:
 Acide 9-oxo-1   l&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-1    6    phényl-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoique(10a)   
 A une solution refroidie à - 10 C sous azote de 2300 mg (4,24 mmoles) d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydro-       pyran-2-yloxy)-16-phényl-cis-5-trans-13-#-tétranorprosta-   
   diénoique    (9a) dans 50   ml    d'acétone de qualité réactif, on ajoute
 goutte à goutte 11,3   ml    (29,6 mmoles)-de réactif de Jones.

  Après
 20 mn à-10 C, on ajoute 10   ml    de 2-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 mn, après quoi
 on le réunit à 300   ml    d'acétate d'éthyle, on lave à   l'eau    (3 x 50   ml),   
 on le sèche (MgSO4) et on le concentre, ce qui donne 1983 mg   d'acide9-oxo-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-cis-      5-trans-13-#-tétranorprostadiénoique   (10a).



  Exemple 4:
 Acide   9-oxo-11&alpha;,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-   
   phényl-cis-5-trans-13-#-tétanorprostadiénoique    (10'a)
 A une solution refroidie   à - 100C    sous azote de 300 mg (0,551 mmole) d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15ss-bis(tétrahydropyran-2-      yloxy)-16-phényl-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque    (9'a) dans 9,2   ml    d'acétone de qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,262   ml    (0,655 mmole) de réactif de Jones.

  Après 20 mn   a - 100 C,    on ajoute 0,260   ml    de 2-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 mn, après quoi on le réunit avec 75   ml    d'acétate d'éthyle, on lave avec de   l'eau    (3 x 10   ml),    on sèche (MgSO4) et on concentre, ce qui donne 220 mg d'acide 9-oxo-1   la,l 5ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-1 6-phényl-cis-      5-trans-13-o-tétranorprostadiénoique    (10'a).



  Préparation C:
   &gamma;-Hémiacétal    du   2-(5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)   
 2ss-(3-(tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phénylbut-1-yl)
   cyclopent4 a-yflacétaldéhyde    (25a)
 On refroidit   à - 780 C    sous atmosphère d'azote sec une solution de 1457 mg (3,2 mmoles) de la   'v-lactone    de l'acide 2-[5a-hydroxy   3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)2ss-(3&alpha;-{tétrahydropyran-25a).   



     yloxy j -4-phénylbut- I-yl)cyclopent-l a-yl]acétique    (24a) dans 15   ml    de toluène sec. A cette solution refroidie, on ajoute 5,0   ml    d'une solution   à20%    d'hydrure de diisobutylaluminium dans du n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne dépassejamais - 65" C (3 mn). Après 30 mn supplémentaires d'agitation   à - 780    C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante.

  On réunit le mélange réactionnel à 150   ml    d'éther, on le lave avec une solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (1 x 50   ml),    on le sèche (Na2SO4), on le concentre et on le chromatographie, ce qui donne 1200 mg (81,5%) du   &gamma;-hémiacétal   du   2-[Sa-hydroxy-3a-      (tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;[tétrahydropyran-2-yloxy]-    4-phéylbut-1-yl)cyclopent-1-yl]acétaldéhyde (25a).



  Exemple 5:
 Acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-   
   phényEcis-5-o-tétranorprosténoique    (22a)
 A une solution de 5150 mg (11,6 mmoles) de bromure de   (4carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium    sous atmosphère d'azote sec dans 10,1   ml    de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute 10,8   ml    (21,1 mmoles) d'une solution 1,96M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans du diméthylsulfoxyde.

  A cette solution rouge d'ylure, on ajoute goutte à goutte une solution de 1200 mg (2,6 mmoles) de   &gamma;-hémiacétal    du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-yloxy)-2ss-      (3a- 'tétrahydropyran-2-yloxy' -4-phénylbut-l -yl)cyclopent-    la-yl]acétaldéhyde (25a) dans 7,0   ml    de diméthylsulfoxyde sec en 20 mn. Après 2h supplémentaires d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On acidifie à pH environ 3 la solution aqueuse basique, avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%. 

  On extrait la solution acide avec de l'acétate d'éthtle(3 x 100   ml)    et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (50   ml),    on les èche (MgSO4) et on les évapore jusqu'à un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250   p)    en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle. Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 880 mg d'acide 9a-hydroxy   11&alpha;,15&alpha;bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phényl-cis-5-#-      tétranorprosténoique    (22a).

  Le spectre IR   (CHCl3)    du produit 22a présente une absorption à 1715   cm-'    . due au groupement carbonyle.  



  Exemple 6:
 Acide   9-oxo-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-   
   cis-5-#-tétranorprosténoïque   (26a)
 A une solution refroidie   à - 10" C    sous azote de 880 mg (1,68 mmole) d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-      yloxy)-16-phényl-cis-5-#-tétranorprosténoïque    (22a) dans 15   ml    d'acétone de qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,75   ml    (2 mmoles) de réactif de Jones.

  Après 20 mn à -10  C, on ajoute 0,75   ml    de Z-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 mn, après quoi on le réunit à 100   ml    d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau (3 x 25   ml),    on sèche (MgSO4) et on concentre, ce qui donne 775 mg d'acide   9-oxo-1 la,l5a-bis-    (tétrahydropyran-2-yloxy)-   1 6-phényl-cis-5-o-tétranor-      prosténoique    (26a). Le spectre IR (CHCl3) possède des absorptions à 1710 et 1735   cm3    dues aux groupements carbonyle.



  Exemple 7:
 Acide   9-oxo-1 la,l Sa-bis-(tétrahydropyran-2-yloxySl 3-trans-       16-phényl-#-tétranorprosténoïque   
 A une solution, refroidie sous azote à une température de
 - 15 à   -20" C,    de 195 mg (0,371 mmole) de l'acide 9a-hydroxy   11&alpha;,15&alpha;-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phényl-13-trans-#-    tétranorprosténoique dans 4,0   ml    d'acétone, on ajoute goutte à goutte 0,163   ml    (0,408 mmole) de réactif de Jones. On agite le mélange réactionnel au froid pendant 15 mn, puis on arrête la réaction par addition de 0,194   ml    d'isopropanol. On agite au froid pendant 5 mn la solution où la réaction est arrêtée, puis on dilue la solution avec de l'acétate d'éthyle.

  On lave la solution organique avec de   l'eau    (2 x ) et une saumure saturée   (I    x ), on la sèche (sulfate de magnésium anhydre) et on la concentre pour obtenir l'acide   9-oxo- l      la,15a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-13-trans- 16-      phényl-o-tétranorprostén oique    désiré.



  Préparation D:
   &gamma;-Hémiacétal   du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-       2ss-(3a-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-(p-méthylphenyl)-   
   trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde   (8e)
 On refroidit   à - 78" C    sous atmosphère d'azote sec une solution de 1,6 g (3,3 mmoles) de la   r-lactone    de l'acide   2-[5&alpha;-hydroxy-      3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3a-[tétrahydropyran-2-yloxy]- 4-(p-méthylphyényl)trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]-    acétique (7e) dans 20   ml    de toluène sec.

  A cette solution refroidie, on ajoute 8,0   ml    d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans du n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne dépasse   jamais -65"C    (15 mn). Après 45 mn supplémentaires d'agitation à - 78" C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante.

  On réunit le mélange réactionnel à 200   ml    d'éther, on lave avec une solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (2 x 50   ml),    on sèche (Na2SO4) et on concentre, ce qui donne 1,4 g (87,5%) de   &gamma;-hémiacétal    du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)      2ss-(3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-)p-méthydlphényl)-trans1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde (8e).   



  Exemple 8:
 Acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxyl)-       16-(p-méthylphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque   
 (9e)
 A une solution de 5,3 mg (12,0 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans 10   ml    de diméthylsulfoxyde sec, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 9,5   ml    (21,0 mmoles) d'une solution 2,2 M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans du diméthylsulfoxyde.

  A cette solution rouge d'ylure, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,2 g (2,54 mmoles) de   &gamma;-hémiacétal   du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-      2ss-(3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-(p-méthylphényl)-trans-      1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde    (8e) dans 5,0   ml    de diméthylsulfoxyde sec en 20 mn. Après 2 h supplémentaires d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'acidifie à pH environ 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%. On extrait la solution acide avec de l'acétate d'éthyle(3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis avec de l'eau (3 x 50   ml),    on les sèche (MgSO4) et on les évapore jusqu'à un résidu solide.

  On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250   ,u)    en utilisant comme éluants du chloroforme, puis de l'acétate d'éthyle.



  Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 1,2 g d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-      1 6-phényl-cis-5-trans- 1 3-o)-tétranorprostadiénoique    (9e).



   Le spectre IR (CHCl3) possède une absorption due au groupement carbonyle à 1710 cm-1 1 et une absorption due à la double liaison trans à 965   cm'.   



  Exemple 9:
 Acide   9-oxo-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-       (p-méthylphényl)-cis-5-trans-l 3-o3-tétranorprostadiénjique   
 (10e)
 A une solution refroidie à -10 C sous azote de 1,2 g (2,0 mmoles) d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-      yloxy)-l 6-(p-méthylphényl)-cis-5-trans- 3-ea-tétranor-    prostadiénoique (9e) dans 9,2   ml    d'acétone de qualité réactif, on
 ajoute goutte à goutte 1,0   ml    (2,67 mmoles) de réactif de Jones.

  Après 20 mn   à - 10"    C, on ajoute 1,0   ml    de 2-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 mn, après quoi on le réunit à 75   ml    d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (3 x 10   ml),    on le sèche (MgSO4) et on le concentre, ce qui donne   I    g d'acide   9-oxo-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-(p-méthyl-      phényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoique(10e)    La purification par chromatographie sur colonne fournit 575 mg de produit 10 pur.



   Le spectre IR (CHCl3) possède des bandes d'absorption dues aux groupements carbonyle à 1735   cm¯l    et 1710   cm¯l    et due à la double liaison trans à 965 cm-1.



  Préparation E:
   &gamma;-Hémiacétal    du   2-[5a-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-       2ss-(3&alpha;-{tétrahydropyran-2-yloxy}-4-(méthoxypényl)-trans-   
   1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde    (8h)
 On refroidit à - 78 C dans une atmosphère d'azote sèche une solution de 2,2 mmoles de  -lactone de l'acide   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;       (tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4 (p-méthoxyphényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]-    acétique (7h) dans 15   ml    de toluène sec.

  A cette solution refroidie, on ajoute 5,0   ml    d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-dessus de - 65" C (15 mn). Après avoir agité pendant encore 45 mn à - 78" C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer à la température ambiante.

  On combine le mélange de réaction à 100   ml    d'éther, on lave avec une solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (4 x 20   ml),    on sèche (Na2S04) et on concentre puis on chromatographie pour obtenir 900 mg (84%) de   &gamma;-hémiacétal    du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-[tétra-    hydropyran-2-yloxy}-4-(p-méthoxyphényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1-yl]acétaldéhyde (8h).

 

  Préparation F:
   &gamma;-Hémiacétal   du   2-[5-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)   
 2ss-(3ss-{tétrahydropyran-2-yloxy}-4-(p-méthoxyphényl)
   trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde   (8'h)
 On refroidit à - 78  C dans une atmosphère d'azote sèche une solution de 2,68 mmoles de y-lactone de l'acide   2-[5&alpha;-hydroxy-        3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-[tétrahydropyran-    2-yloxy]-4-(p-méthoxyphényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent   la-yl]acétique    (7'h) dans 15   ml    de toluène sec.

  A cette solution refroidie, on ajoute 8,0   ml    d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-dessus de   -    65" C (15 mn). Après avoir agité pendant encore 45 mn à - 78" C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer à la température ambiante.

  On combine le mélange de réaction à 100   ml    d'éther, on lave avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (4 x 20   ml),    on sèche (Na2SO4), on concentre et on chromatographie pour obtenir 1150 mg (87%) de   &gamma;-hémi-    acétal du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-    (3ss-{tétrahydropyran-2-yloxy}-4-(p-méthoxyphényl)-trans1-butén-yl)cyclopent-1-yl]acétaldéhyde (8'h).



  Exemple 10:
 Acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-       (p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque   
 (9h)
 A une solution de 3720 mg (8,55 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphospsphonium dans une atmosphère d'azote sèche dans 7,4   ml    de diméthylsulfoxyde sec on ajoute 7,9   ml    (15,3 mmoles) d'une solution 1,96M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde.

  A cette solution de composé ylure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 900 mg (1,84 mmole) de   &gamma;-hémiacétal   du   2-[5&alpha;-hydroxy-      3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-{tétrahydropyran-2-    yloxy}-4-(p-méthoxyphényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent   I-yl]acétaldéhyde    (8h) dans 5,0   ml    de diméthylsulfoxyde sec en l'espace de 20 mn. Après avoir agité pendant encore 2 h à la température ambiante, on versele mélange de réaction dans de l'eau glacée.



  On acidifie la solution aqueuse basique à   pH    3 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On extrait la solution acide par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (50 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250  ) en utilisant le chloroforme puis l'acétate d'éthyle comme    éluants. Après élimianation des impuretés de Rf élevé, on recueille 762 mg d'acide 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,16&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-    1 6-(p-méthoxyphényl)-cis-5-trans- 1   3-w-tétranorprostadiénoique    (9h).

  Le spectr IR (CHCl3) présente une absorption de carbonyle à 1715 cm-1 et une absorption à 970 cm-1 correspondant à la doubl liaison trans.



  Exemple   il:   
 Acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-       (p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque   
 (9'h)
 A une solution de 4876 mg (10,95 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans une atmosphère d'azote sèche dans 9,7 ml de diméthylsulfoxyde sec on ajoute 10,3 mi (20,0 mmoles) d'une solution 1,96M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde.

  A cette solution de composé ylure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 1150 mg (2,34 mmoles) de y-hémiacétal du   2-[5a-      hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-{tétrydropyran2-yloxy}-4-(p-méthoxyphényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]-    acétaldéhyde (8'h) dans 7,0   ml    de diméthylsulfoxyde sec en l'espace de 20 mn. Après avoir agité encore 2 h à la température ambiante, on verse le mélange de réaction sur de l'eau glacée. On acidifie la solution aqueuse basique à pH-3 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On extrait la solution acide par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et on lave les extraits organiquesréunis une fois avcc de l'cau (50 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide.

  On triture cerésidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250   la)    en utilisant le chloroforme, puis l'acétate d'éthyle comme éluants. Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 898 mg d'acide   y&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16 (p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque    (9'h). Le spectre IR (CHCl3) présente une absorption à 1715 cm-1 pour le carbonyle et une absorption à 970 cm-1 pour la double liaison trans.



  Exemple 12:
 Acide   9-oxo-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16       (p-méthoxqphényl)-cis-5-trans-l 3-o-tétranorprostadiénoique   
 (10h)
 A une solution refroidie   à - 10" C,    sous azote, de 762 mg (1,3 mmole) d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,16&alpha;-bis-(tétrahydran-2-      yloxy)-16-(p-méthoxyphényl)cis-5-trans-13-#-tétranor-    prostadiénoique (9h) dans 15   ml    d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,6   ml    (1,6 mmole) de réactif de Jones.

  Après 20 mn   à - 10" C,    on ajoute 0,6   ml    de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 100   ml    d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau (3 x 25 ml), on le séche (MgSO4) et on le concentre pour obtenir 617 mg d'acide   9-oxo-11&alpha;,16&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-      yloxy)-16-(p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranor-    prostadiénoique (10h). Le spectre IR (CHCl3) présente de fortes absorptions à 1710 et 1740   cm¯l    pour les carbonyles et une absorption à 970 cm-1 1 pour la double liaison trans.



  Exemple 13:
 Acide   9-oxo-11&alpha;,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-       (p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranor-   
 prostadiénoique   (lO'h)   
 A une solution refroidie   à -10" C,    sous azote, de 898 mg   (1,57 mmole) d'acide 9a-hydroxy-1 Icr,l5P-bis-(tétrahydropyran-2- (yloxy)-16-(p-méthoxyphényl)-cis-5-trans-13-#-tétranor-    prostadiénoique (9'h) dans 15   ml    d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,64   ml    (1,7 mmole) de réactif de Jones.

 

  Après 20 mn à   10" C,    on ajoute 0,64   ml    de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 125   ml    d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (3 x 25   ml),    on le sèche (MgSO4) et on le concentre pour obtenir 823 mg d'acide   9-oxo-l      1&alpha;,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-      i 6-(p-méthoxyphénylcis-5-trans- i 3-o)-tètranorprostadiénolque    (10'h). Le spectre IR (CHCl3) présente de fortes absorptions carbonyle à 1710 et 1740   cm¯l    et une absorption pour la double liaison trans à 970 cm-1.



   Autres composés de départ de formule   I Va   
EMI5.1     
  
Ar n Z (b) T Données
 IR p-biphényle   I    D a-OTHP 1770, 970 p-biphényle   I    D ss-OTHP 1770, 970 o-tolyle 1 D a-OTHP 1760, 960 o-tolyle 1 D ss-OTHP 1770, 965   13-naphtyle      I    D   a-OTHP    1770, 970 ss-naphtyle 1 D ss-OTHP 1770, 970 a-naphtyle 1 D   a-OTHP    1775, 970 a-naphtyle 1 D ss-OTHP 1775, 970 phényle 1 S a-OTHP 1770 phényle   I    S ss-OTHP 1770 phényle 0 S (*)-OTHP 1770 (b) D = double liaison trans, S = liaison simple.



  (*) Mélange épimère.



   Autres composés de formule V:
EMI6.1     

Ar n Z (c) T R Données
 IR p-biphényle   I    D a-OTHP   - H    (a) 1705,970 p-biphényle I D   B-OTHP    -H (b) 1705,970 o-tolyle I D a-OTHP -H (a) 1712,975 o-tolyle I D ss-OTHP -H (b) 1712,970 ss-naphtyle I D a-OTHP -H (a) 1710,970   13-naphtyle    I D ss-OTHP -H (b) 1710,970 a-naphtyle I D a-OTHP   - H    (a) 1705,970 a-naphtyle I D ss-OTHP -H (b) 1705,970 phényle I S a-OTHP -H (a) 1710 phényle I S ss-OTHP -H (b) 1710 phényle I S (*)-OH -CH3 (a) 1710 phényle 0 S (*)-OTHP -H (a) 1710  (a) Préparé par le procédé de l'exemple 1.



  (b) Préparé par le procédé de l'exemple 2.



  (c) D=double liaison trans, S=liaison simple (*) Mélange épimère.



   Autres composés   formule    VI
EMI6.2     

Ar n Z T R p-biphényle l D   &alpha;-OTHP    -H (a) p-biphényle l D ss-OTHP   - H    (b) o-tolyle I D a-OTHP   - H    (a)
Ar n Z T R o-tolyle 1 D   B-OTHP      - H    (b) ss-naphtyle 1 D   oc-OTHP      - H    (a) ss-naphtyle 1 D ss-OTHP -H (b) a-naphtyle 1 D  -OTHP   - H    (a) a-naphtyle   I    D ss-OTHP   - H    (b) phényle 1 S   a-OTHP      - H    (a) phényle 1 S ss-OTHP   - H    (b) phényle   I    S (*)-OH -CH3 (a) phényle   0    S (*)-OTHP   - H    (a) (a) Préparé par le procédé de l'exemple 

   3.



  (b) Préparé par le procédé de l'exemple 4.



  (c)   D = double    liaison trans,   S=liaison    simple.



  (*) Mélange épimère.



  Préparation G:
   &gamma;-Hémiacétal   du   2-[5&alpha;-hydroxy3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-       2ss-(3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-phényl-trans-1-butén-   
   1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde   (8d)
 On refroidit   à -78" C dans    une atmosphère d'azote sec une solution de 1,2 g (2,5 mmoles) de y-lactone de l'acide   2-[5a-hydroxy-       3&alpha;(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-{tétrahydropyran-2yloxy]-4-(2-thiényl)-trans-1-butén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]-    acétique (7d) dans 25   ml    de toluène sec.

  A cette solution refroidie, on ajoute 3,4   ml    d'hydrure de diisobutylaluminium 0,8M dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-delà de - 65" C (15 mn). Après avoir agité pendant encore 45 mn à - 78" C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer à la température ambiante.

  On combine le mélange de réaction à 150   ml    d'éther, on le lave avec une solution de tartrate de potassium et de sodium à 50% (4 x 20   ml),    on le sèche (Na2SO4) et on le concentre pour avoir un rendement quantitatif de  -hémiacétal du   2-[5a-hydroxy-3a-      (tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;{tétrahydropyran-2-yloxy]-    4-(2-thiényl)-trans-1   -butén- i      -yl)cyclopent- I    -yl]acétaldéhyde (8d) huileux. Le spectre IR représente une large absorption à 3400   cm1    pour le groupement hydroxyle.

  On prépare de la même manière les composés ss-thiényle correspondants:
   15&alpha;-OTHP    IR:970 cm-1
 15ss-OTHP IR:970 cm-1
Exemple 14:
 Acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-   
   16-(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque    (9d)
 A une solution de 2,6 g (6 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans une atmosphère d'azote sec dans 5,0   ml    de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute 5,7   ml    (11,4 mmoles) d'une solution 2,2M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde.

  A cette solution de composé ylure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,03 g (2,2 mmoles) de y-hémiacétal du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétra-      hydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy]-    4-(2-thiényl)-trans-   l -butén- I      -yl)cyclopent- I      a-yl]acétaldéhyde    (8d) dans 5,0 ml de diméthylsulfoxyde sec en l'espace de 20 mn.

 

  Après avoir agité pendant encore 2 h à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée. On lave la solution aqueuse basique deux fois avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) et on l'acidifie à pH ¯ 3 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On extrait la solution acide par l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (10   ml),    on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on concentre le filtrat pour obtenir 1,02 g d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-        (2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque    (9d).

  Le spectre IR présente une bande d'absorption forte à 1700 cm-1 en même temps que des absorptions entre 2800 et 2600 cm-1 1 pour le groupement carboxyle.



   Le produit de cet exemple (9d) peut être transformé en   16-(2-thiénylo-tétranorprostaglandines    de la série F   (F2@      F1,,      Fo@),    De la même manière on prépare les composés ss-thiényle correspondants.



     15&alpha;-OTHP    IR:1710,970 cm-1
 15ss-OTHP IR:1710,970 cm-1,
Exemple 15:
 Acide   9-oxo-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétradydropyran-2-yloxy)-16-   
   (2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-tétranorprostadiénoïque    (10d)
 A une solution refroidie à -10  C, sous azote, de 1,02 g (1,86 mmole) d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran      2-yloxy)-16-(2-thiényl)cis-5-trans-13-#-tétranorprostadié-      noique    (9d) dans 18   ml    d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,82   ml    (2,04 mmoles) de réactif de Jones.

  Après 20 mn à   -10"    C, on ajoute 0,260   ml    de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 75   ml    d'acétate d'éthyle, on le lave à   l'eau    (3 x 10   ml),    on le sèche (MgSO4) et on le concentre pour obtenir 952 mg d'acide   9-oxo-l      1&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-      16-(2-thiénylficis-5-trans-13-(o-tétranorprostadiénolque    (10d) que   l'on    chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir 760 mg de composé 10d pur. De la même manière, on prépare les deux composés ss-thiényle correspondants épimères sur le carbone Cls.



  Préparation H:
   &gamma;-Hémiacétal    du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-   
   2ss-(3a-    [tétrahydropyran-2-yloxy} -4,2   (thiényl)but-1 -yl)-   
   cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde    (25d)
 On refroidit à - 78 C dans une atmosphère d'azote sèche une solution de 1600 mg (3,2 mmoles) de y-lactone de l'acide   2-[5a-      hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-(tétrahydro-    pyran-2-yloxy}-4-2   (thiényl)but-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]-    acétique (24d) dans 15   ml    de toluène sec.

  A cette solution refroidie, on ajoute 5,0   ml    d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-delà de-65  C (3 mn).



  Après avoir agité pendant encore 30 mn   à - 78"    C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On combine le mélange de réaction avec 150   ml    d'éther, on le lave avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (1 x 50 ml), on le sèche (Na2SO4), on le concentre et on le chronmatographie pour obtenir le   &gamma;-hémiacétal   du   2-[5&alpha;-hydroxy-      3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-[tétrahydropyran-2-      yloxyl-4-2-(thiényl)but-l-yl)cyclopent-l-yl]acétaldéhyde    (25d).



  Exemple 16:
 Acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-       16-(2-thiényl)-cis-5-#-tétranorprosténoïque(22d)   
 A une solution de 5150 mg (11,6 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphomium dans une atmosphère d'azote sèche dans 10,1   ml    de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute 10,8   mi (21,1    mmoles) d'une solution 1,96M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde.

  A cette solution de composé ylure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 1300 mg (2,6 mmoles) de y-hémiacétal du 2-[5a    hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy]-4-(2-thiényl)but-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétal-      déhyde    (25d) dans 7,0   ml    de diméthylsulfoxyde sec en l'espace de 20 mn. Après avoir agité pendant encore 2 h à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans de   l'eau    glacée. On acidifie la solution aqueuse basique à pH environ 3 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%.

  On extrait la solution acide par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de   l'eau    (50   ml),    on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne de gel de silice (Baker Analyzed
Reagent 74-250   la) à    l'aide d'acétate d'éthyle comme éluant. Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille l'acide    9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-(2-thiényl)cis-5-#-tétranorprosténoïque(22d).   



     Exemple    17:
 Acide   9-oxo-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-   
   (2-thiényl)-cis-5-#-tétranorprosténoïque    (26d)
 A une solution refroidie   à - 10" C,    sous azote, de 950 mg (1,68 mmole) d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2      yloxy)-16-(2-thiényl)-cis-5-#-tétranorprosténoïqe    (22d) dans 15   ml    d'acétone qualité   réaction,    on ajoute goutte à goutte 0,75   ml    (2 mmoles) de réactif de Jones.

  Après 20 mn   à - 10" C,    on ajoute 0,75   ml    de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 100   ml    d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (3 x 25   ml),    on le sèche (MgSO4) et on le concentre pour obtenir l'acide 9-oxo-1   1&alpha;,15&alpha;-    bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 1   6-(2-thiényl)-cis-5-o-tétra-    norprosténoique (26d).



  Exemple 18:
 Acide   9-oxo-11 a,l5a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-13-trans-16-       (3-thiényl)-#-tétranorprosténoïque   
 A une solution refroidie sous azote à une température de   - 15 à      -20" C,    de 0,201 g (0,371 mmole) de l'acide 9a-hydroxy   11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-16-(3-thiényl)-13-trans-      #-tétranorprosténoïque   dans 4,0   ml    d'acétone, on ajoute goutte à goutte 0,163   ml    (0,408 mmole) de réactif de Jones. On agite le mélange de réaction au froid pendant 15 mn, puis on arrête brusquement la réaction en ajoutant 0,194   ml    d'isopropanol. On agite le mélange de réaction ainsi obtenu au froid pendant 5 mn puis on le dilue à $l'acétatc d'éthyle.

  On lave la solution organique avec de l'eau (2 fois) et une saumure saturée (1 fois), on la sèche (sur sulfate de magnésium anhydre) et on la concentre pour obtenir l'acide 9-oxo-l   l a,l      5&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-1      3-trans-i 6-      (3-thiényl)-#-tétranorprosténoïque    $désiré.



  Préparation I:   
 &gamma;-Hémiacétal du 2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)
 2ss-(3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy]-5-(2-thiényl)-trans-1-   
   pentén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde   (8b)
 On refroidit à -78 C dans une atmosphère d'azote sec une solution de 1,28 g (2,7 mmoles) de y-lactone de l'acide   2-[5a-      hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-[tétrahydro-    pyran-2-yloxy]-5-(2-thiényl)-trans-1-pentén-1-yl)cyclopent   1&alpha;-yl]acétique    (7b) dans 13   ml    de toluène sec.

  A cette solution refroidie, on ajoute 3,7   ml    d'hydrure de diisobutylaluminium 0,8 M dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-delà de-65 C (15 mn). Après avoir agité pendant encore 45 mn à   -78"C,    on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante. 

  On combine le mélange de réaction avec 150   ml    d'éther, on le lave avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (4 x 20   ml),    on sèche (Na2SO4) et on concentre jusqu'à obtention d'un rendement quantitatif de   &gamma;-hémiac6tal   du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-    (3a- [tétrahtydropyran-2-yloxy   '    -5-(2-thiényl)-trans-   i   -penténl-yl)cyclopent-l-yl]acétaldéhyde huileux (8b).  



  Préparation J:
   &gamma;-Hémiacétal   du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)       2ss-(3ss-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-(2-thiényl)-trans-1-   
   pentén-1-yl)cyclpent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde    (8'b)
 On refroidit à - 78 C, dans une atmosphère d'azote sec, une solution de 1,47 g(3,1 mmoles) de   &gamma;-lactone    de l'acide   2-[5&alpha;-      hydroxy-3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-(tétrahydropyran2-yloxy)-5-(2-thiéntyl)-trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]-    acétique (7'b) dans 15   ml    de toluène sec.

  On ajoute à cette solution refroidie 4,25   ml    d'hydrure de diisobutylaluminium 0,8M dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève jamais au-delà de - 65" C (15 mn). Après avoir agité encore 45 mn à   -78"C,    on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé, et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante.

  On combine le mélange de réaction à 100 ml d'éther, on lave avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (4 x 20 ml), on sèche (Na2SO4) et on concentre pour obtenir 1,38 g de   &alpha;-hémiacétal   du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétra-    hydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-tétrahydropyran-2-yloxy-5-(2   thiényl)-trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde    (8'b).



  Exemple 19:
 Acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-   
   17-(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque    (9b)
 A une solution de 1,8 g (4,04 mmoles) de bromure de (4-carbo
 hydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans une atmosphère
 d'azote sec dans 8,0   ml    de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute 3,5   ml   
 (7,8 mmoles) d'une solution 2,2M de méthylsulfinylméthylure de
 sodium dans le diméthylsulfoxyde.

  A cette solution de composé
 ylure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 717 mg   (1,5 mmole) de &gamma;-hémiacétaldu2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran
 2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-{tétrahydropyran-2-yloxy]-5-(2-thiényl)-trans-   
   1-pentén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde    (8b) dans 5,0 ml de
 diméthylsulfoxyde sec en l'espace de 20 mn. Après avoir encore
 agité pendant 2 h à la température ambiante, on verse le mélange
 de réaction dans de l'eau glacée. On lave la solution aqueuse
 basique deux fois avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) et on l'acidifie
 à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%. On extait
 la solution acide par l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (10 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide.

  On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne sur gel de silice (Baker Analyzed
Reagent 74-250   la)    en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant.



  Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 260 mg d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-      17-(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque    (9b).



  Exemple 20:
 Acide   9-oxo-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-17-   
 (2-thiényl)-cis-5-trans-13-co-trisnorprostadiénoïque (10b)
 A une solution refroidie   à - 10" C,    sous azote, de 250 mg (0,445 mmole) d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran      2-yloxy)-17-(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque    (9b) dans 10   ml    d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,18 ml (0,487 mmole) de réactif de Jones.

  Après 20 mn   à - 10"    C, on ajoute 0,2   ml    de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 75   ml    d'acétate d'éthyle, on le lave avec de   l'eau    (3 x 10 ml), on sèche (MgSO4) et on concentre pour obtenir 240 mg d'acide   9-oxo-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-17-(2-thiényl)-      cis-5-trans-13-#-tisonrprostadiénoïque    (10b).



  Exemple 21:
 Acide   9-oxo-11&alpha;,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-17-   
   (2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque    (10'b)
 A une solution refroidie à - 10 C, sous azote, de 640 mg (1,14 mmole) d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-      yloxy)-17-(2-thiényl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque    (9'b) dans 9,2 ml d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,502   ml    (1,25 mmole) de réactif de Jones.

  Après 20 mn à - 10" C,    on os ajoute 0,5 ml de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction    sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 75   ml    d'acétate d'éthyle, on le lave à   l'eau    (3 x 10   ml),    on le seche (MgSO4) et on le concentre pour obtenir 500 mg d'acide   9-oxo-11&alpha;,15ss-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-17-(2-thiényl)-      cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque    (10'b).



  Préparation K:
   &gamma;-Hémiacétal    du   2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yl       2ss-(3&alpha;-[tétrahydropyran-2-yloxy]-5-(2-furyl)-trans-yloxy)-   
   1-pentén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde    (8j)
 On refroidit à - 78" C dans une atmosphère d'azote sec une solution de 1,6 g (3,4 mmoles) de   &alpha;-lactone    de l'acide   2-5&alpha;-      hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-tétrahydropyran2-yloxy-5-(2-furyl)-trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétique    (7j) dans 16 ml de toluène sec.

  On ajoute à cette solution refroidie 4,68   ml    d'hydrure de diisobutylaluminium 0,8M dans le n-hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte, à une vitesse telle que la température mterne ne seleve jamais au-dclà de -65 C (15 mn). Après avoir agité pendant encore 45 mn à -78 C, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante.



  On combine le mélange de réaction à 150   ml    d'éther, on lave avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (4 x 20 ml), on sèche (Na2SO4) et on concentre jusqu'à un rendement quantitatif de   &gamma;-hémiacétal    du   2-[5-hydroyx-3&alpha;-(tétrahydro-      pyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-{tétrahydropyran-2-yloxy]-5-(2-furyl)-    trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1-yl]acétaldéhyde (8j) huileux,   
Exemple 22:

  :
 Acide 9a-hydroxy-1la,l5a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-17-
 (2-juryl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadienoïque (9j)
 A une solution de 3,36 g (7,6 mmoles) de bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans une atmosphère d'azote sec dans 15,0 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute 7,0 ml (14,0 mmoles) d'une solution 2,0M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde. A cette solution de composé yiure rouge, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,3 g (2,81 mmoles) de &gamma;-hémiacétal du 2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-{tétrahydropyran-2-yloxy]-5-(2-furyl)trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde (8j) dans 5,0 ml de diméthyisulfoxyde sec en l'espace de 20 mn.

  Après avoir agité pendant encore 2 h à la température ambiante, on verse le mélange trans-1-pentén-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde (8j) dans 5,0 ml de diméthyisulfoxyde sec en l'espace de 20 mn. Après avoir agité    pendant encore 2 h à la température ambiante, on verse le mélange de réaction sur de l'eau glacée. On lave la solution aqueuse basique deux fois avec de l'acétate d'éthyle (20ml) et on acidifie à pH environ 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%. On extrait la solution acide par de l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et on lave les extraits organiques réunis une fois avec de l'eau (10 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre. 

  On purifie le filtrat par chromatographie sur clonne sur gel de silice (Baker
Analyzed Reagent 74-250   11)    en utilisant l'acétate d'éthyle comme eluant. Apres elunination des impuretes de Rf éleyé, on recueille 1,53 g d'acide   9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-      17-(2-furyl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque    (9j).  



  Exemple 23:
 Acide   9-oxo-1 I      &alpha;.15&alpha;-bis-(tétrahydropran-2-yloxy)-1      7-(2-furyl)-   
   cis-5-trans-13#-trisnorprostadiénoïque   (10 j)
 A une solution refroidie  & -10 C sous azote de 1,1 g (2,01 mmoles) d'acide   9a-hydroxy-l      1&alpha;,15&alpha;,-bis-(tétrahydropyran-      2-yloxy)-17-(2-furyl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque    (9j) dans 20   ml    d'acétone qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,88 ml (2,2 mmoles) de réactif de Jones. 

  Après 20 mn à - 10 C on ajoute 0,260   ml    de 2-propanol et on laisse le mélange de réaction sous agitation pendant encore 5 mn, au bout desquelles on le combine à 75   ml    d'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau (3 x 10   ml),    on sèche (MgSO4) et on concentre pour obtenir 425 mg d'acide   9-oxo-11&alpha;,15&alpha;-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy-17-      (2-furyl)-cis-5-trans-13-#-trisnorprostadiénoïque(10j).    



  
 



   This invention relates to the preparation of novel intermediates useful in the preparation of certain novel homologues of natural prostaglandins. It relates to the preparation of tetrahydropyranyl ethers of novel o-pentanorprostaglandins substituted in position 15.



   The subject of the invention is a process for preparing a compound of structural formula:
EMI1.1
 in which
 Ar is an a- or ss-furyl group; &alpha; or ss-thienyl; o- or ss-naphthyl; phenyl;

   3,4-dimethoxyphenyl; 3,4-methylene-dioxyphenyl; 3,4,5-trimethoxyphenyl; or monosubstituted phenyl in which the said substituent is a halogen atom or a trifluoromethyl, phenyl, lower alkyl or alkoxy group
 n is an integer from 0 to 5 provided that when Ar is phenyl, substituted phenyl or naphthyl, n is 0 or 1;
 R is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
 THP is a 2-tetrahydropyranyl group;
 W is a cis double bond, and
 Z is a single bond or a trans double bond, characterized as lower;

  ;
EMI1.2
 in which Ar, R, n and Z are as defined above with a ylide of formula
   (C6H5) 3P = CH-CH2 - CH2 -CH2 - COO1- and then with an acid to obtain a compound of formula V, in which Ar, R, n and Z are as defined above and
W is a cis double bond. The compound thus formed can then be reduced to obtain a compound of formula V, in which
Ar, R, n and Z are as defined above and W is a single bond: either reducing a compound of formula V above, in which Ar, R and n are as defined above, W is a cis double bond and Z is a trans double bond, to form a compound of the preceding formula V, in which Ar, R and n are as defined above and W and Z are single bonds.



   Further, a compound obtained by the above reactions can be oxidized to prepare a compound of the formula:
EMI1.3
 in which
 Ar is an a- or ss-furyl group: - or ss-thienyl; a- or ss-naphthyl; phenyl;

   3,4-dimethoxyphenyl; 3,4-methylene-dioxyphenyl; 3,4,5-trimethoxyphenyl: or monosubstituted phenyl in which the said substituent is a halogen atom or a trifluoromethyl, phenyl, lower alkyl or lower alkoxy group:
 n is an integer from 0 to 5 provided that, when Ar is a phenyl, substituted phenyl or naphthyl group, n is equal to 0 or to 1:
 R is a hydrogen atom or a lower alkyl group:
 THP is a 2-tetrahydropyranyl group:
 W is a single bond or a cis double bond, and
 Z is a single bond or a trans double bond.



   To carry out this oxidation, a compound of formula V obtained or one of its reduction products defined above is reacted with chromic acid, in aqueous sulfuric acid and acetone.
EMI2.1




   As shown in Scheme A, transformation 89 is a Wittig condensation in which hemacetal 8 is reacted with (4-carbohydroxy-n-butyl) triphenylphosphonium bromide in dimethylsulfoxide, in the presence of sodium methylsulfinylmethylide. . Compound 9 can be purified by column chromatography.



   The transformation 9 <10 is an oxidation of the secondary alcohol 9 to ketone 10. This can be done using any oxidizing agent which does not attack the double bonds; however, Jones's reagent is generally preferred. The product is purified as before.



   Scheme B illustrates the preparation of a reduced starting material:
 Diagram B:
 starting material as hemiacetal
EMI2.2

 In the foregoing procedures, where purification by chromatography is desired, suitable chromatographic media include neutral alumina and silica gel, and 74-250 silica gel is generally preferred. Chromatography is suitably carried out in solvents which are inert with respect to the reaction, such as ether, ethyl acetate, benzene, chloroform, methylene chloride, cyclohexane and n-hexane, as better illustrated in the accompanying examples.



  Preparation A:
   &gamma; -Hemiacetal 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha; (- tetrahydropyran-2-yloxy) - 2ss- (3 &alpha; [tetrahydropyran-2-yloxy] -4-phenyl-trans-1-buten-1-yl ) -
   cyclopent-1 a-yl] acetaldekvd (8a)
 A solution of 605 mg (1.33 mmol) of 2- [5 &alpha; -hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) &gamma; -lactone is cooled to -78 ° C. under a dry axote atmosphere. -2ss- (3 - [tetrahydropyran-2-yloxy] -4-phenyltrans-1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetic acid (7a) in 8 ml of dry toluene.

  To this cooled solution is added 3.0 ml of a 20% solution of diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) dropwise, at a rate such that the internal temperature never exceeds - 65 C (15 min). After another 45 min of stirring at -78 ° C, anhydrous methanol is added until gas evolution ceases, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature.

  The reaction mixture is combined with 100 ml of ether, washed with 50% potassium sodium tartrate solution (4 x 20 ml, dried (Na2SO4) and concentrated, to give 615 mg (100%) 2- (5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) - 2ss- (3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxy) -4-phenyl-trans-1-buten-1- y-hemiacetal yl) - cyclopent-1-yl] acetaldehyde (8a).



  Preparation B:
   &gamma; -Hemiacetal from 2 - [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -
 2ss- (3ss- [tetrahydropyru-2-yloxy] -4-ph nyl-trans-1-buten-1-yl)
   cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8'a)
 A solution of 621 mg (1.34 mmol) of the y-lactone of 2- [5a-hydroxy 3 &alpha; (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- acid is cooled to -78 ° C. under a dry nitrogen atmosphere. (3ss- [tetrahydropyran-2-yloxy] - 4-phenyl-trans-1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl) acetic acid (7'a) in 8 ml of dry toluene. To this cooled solution, 3.0 ml of 20% diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) are added dropwise, at a rate such that the internal temperature never exceeds - 65 C (15 min.) .

  After another 45 min of stirring at -78 ° C, anhydrous methanol is added until gas evolution ceases, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is combined with 100 ml of ether, washed with 50% sodium potassium tartrate solution (4 x 20 ml), dried (Na2SO4) and concentrated to give 621 mg (100 %) of y-hemi
 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- (3ss- [tetrahydropyran-2-yloxy] -4-phenyltrans-1-buten-1-yl) cyclopent-1- acetal yl] acetaldehyde (8'a).



   Example 1:
 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha; .15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) acid -
   16-phenyl-cis-5-trans-13- # tetranorprostadienoic (9a)
 Has a solution of 1760 mg (4.0 mmol) of (4-carbo
 hydroxy-n-butyl) triphenylphosphonium in 5.0 ml of dimethyl
 dry sulphoxide under a dry nitrogen atmosphere, 3.2 ml are added
 (7.0 mmol) of a 2.2M solution of methylsulfinylmethylide
 sodium in dimethyl sulfoxide.

  To this red solution of ylide,
 a solution of 615 mg (1.34 mmol) of
   2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( trahydropyran-2-yloxy) -2ss (3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxy] -4-phenyl-trans-1-buten-1-yl &gamma; -hemiacetal ) -
   cyclopent-lcr-ylacetaldehyde (8a) in 5.0 ml of dimethyl sulfoxide
 dry in 20 minutes. After another 2 hours of stirring at room temperature
 ambient temperature, the reaction mixture is poured into water
 frozen. The basic aqueous solution is washed twice with
 ethyl acetate (20 ml) and acidified to pH about 3 with
 10% aqueous hydrochloric acid.

  The acid solution is extracted
 with ethyl acetate (3 x 20 ml) and the extracts are washed orga
 nics combined once with water (10 ml), dried (MgSO4)
 and evaporated to a solid residue. We triturate this solid residue
 with ethyl acetate and filtered. The filtrate is purified by
 silica gel column chromatography (Baker Analyzed
 Reagent 75-200) using ethyl acetate as eluent.



   After removing the high Rf impurities, 150 mg are collected.
 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenyl-cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic acid (9a).



     Example 2:
 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15ss-bis- (tetruhydropyran-2-yloxy-16-phenyl-cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic acid (9'a)
 Has a solution of 1760 mg (4.0 mmol) of (4 carbo
 hydroxy-n-butyl) triphenylphosphonium in 5.0 ml of dimethyl
 dry sulphoxide under a dry nitrogen atmosphere, 3.2 ml are added
 (7.0 mmol) of a 2.2M solution of methylsulfinylmethylide
 sodium in dimethyl sulfoxide.

  To this red solution of ylide,
 a solution of 621 mg (1.34 mmol) of the
   2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- &gamma; -hemiacetal
 (3ss- [tetrahydropyran-2-yloxy] -4-phenyl-trans-1-buten-1-yl)
   cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8'a) in 5.0 ml of dimethyl
 dry sulfoxide in 20 minutes. After another 2 hours of agitation at
 room temperature, the reaction mixture is poured into
 ice water. The basic aqueous solution is washed twice with
 ethyl acetate (20 ml) and acidified to pH ¯ 3 with acid
 10% aqueous hydrochloric acid.

  The acid solution is extracted with
 ethyl acetate (3 x 20 ml) and the combined organic extracts washed
 once with water (10 ml), they are dried (MgSO4) and evaporated to a solid residue. The solid residue is triturated with acetate
 ethyl and filtered. The filtrate is purified by chromatography on
 silica gel column (Baker Analyzed Reagent 74-250 la) in
 using ethyl acetate as eluent. After removal of the high Rf impurities, 300 mg of 9a-11-hydroxy-acid 1a, i 5- are collected.
 bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 1 6-phenyl-cis-5-trans- 13 - # -
 tetranorprostadienoic (9'a).



   Example 3:
 9-Oxo-1 l &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 6 phenyl-cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic acid (10a)
 To a solution cooled to -10 C under nitrogen of 2300 mg (4.24 mmol) of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -16-phenyl-cis -5-trans-13 - # - tetranorprosta-
   dienoic (9a) in 50 ml of reagent grade acetone, one adds
 11.3 ml (29.6 mmol) dropwise Jones reagent.

  After
 20 min at -10 C, 10 ml of 2-propanol are added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, after which
 it is combined with 300 ml of ethyl acetate, washed with water (3 x 50 ml),
 dried (MgSO4) and concentrated to give 1983 mg of 9-oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -cis- 5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic acid ( 10a).



  Example 4:
 9-Oxo-11 &alpha;, 15ss-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- acid
   phenyl-cis-5-trans-13 - # - tetanorprostadienoic (10'a)
 Has a solution cooled to - 100C under nitrogen of 300 mg (0.551 mmol) of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15ss-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenyl-cis-5-trans-13- # -tetranorprostadienoic acid (9'a) in 9.2 ml of reagent grade acetone, 0.262 ml (0.655 mmol) of Jones reagent is added dropwise.

  After 20 min at - 100 ° C., 0.260 ml of 2-propanol is added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, after which it is combined with 75 ml of ethyl acetate, washed with water. water (3 x 10 mL), dried (MgSO4) and concentrated to give 220 mg of 9-oxo-1 la, l 5ss-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 6-phenyl- acid cis-5-trans-13-o-tetranorprostadienoic (10'a).



  Preparation C:
   &gamma; -Hemiacetal 2- (5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy)
 2ss- (3- (tetrahydropyran-2-yloxy] -4-phenylbut-1-yl)
   cyclopent4 a-yflacetaldehyde (25a)
 A solution of 1457 mg (3.2 mmol) of the 'v-lactone of 2- [5a-hydroxy 3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) 2ss is cooled to -780 ° C. under a dry nitrogen atmosphere. - (3 &alpha; - {tetrahydropyran-25a).



     yloxy j -4-phenylbut-I-yl) cyclopent-1 a-yl] acetic acid (24a) in 15 ml of dry toluene. To this cooled solution was added 5.0 ml of a 20% solution of diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) dropwise, at a rate such that the internal temperature never exceeded - 65 ° C ( 3 min.) After a further 30 min of stirring at -780 ° C., anhydrous methanol is added until the evolution of gas ceases, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature.

  The reaction mixture is combined with 150 ml of ether, washed with 50% sodium potassium tartrate solution (1 x 50 ml), dried (Na2SO4), concentrated and chromatographed, which gives 1200 mg (81.5%) of the &gamma; -hemiacetal of 2- [Sa-hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- (3 &alpha; [tetrahydropyran-2-yloxy] - 4-phéylbut -1-yl) cyclopent-1-yl] acetaldehyde (25a).



  Example 5:
 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- acid
   phenyEcis-5-o-tetranorprostenoic (22a)
 To a solution of 5150 mg (11.6 mmoles) of (4carbohydroxy-n-butyl) triphenylphosphonium bromide under a dry nitrogen atmosphere in 10.1 ml of dry dimethylsulfoxide is added 10.8 ml (21.1 mmol) of a 1.96M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dimethylsulfoxide.

  To this red ylide solution is added dropwise a solution of 1200 mg (2.6 mmol) of &gamma; -hemiacetal of 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -2 -yloxy) -2ss- (3a- 'tetrahydropyran-2-yloxy' -4-phenylbut-1 -yl) cyclopent-la-yl] acetaldehyde (25a) in 7.0 ml of dry dimethylsulfoxide over 20 min. After an additional 2 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is poured into ice-water. The basic aqueous solution is acidified to approximately pH 3 with 10% aqueous hydrochloric acid.

  The acidic solution was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) and the combined organic extracts washed once with water (50 ml), dried (MgSO4) and evaporated to heat. to a solid residue. This solid residue is triturated with ethyl acetate and filtered. The filtrate is purified by chromatography on a silica gel column (Baker Analyzed Reagent 74-250 p) using ethyl acetate as eluent. After removal of the high Rf impurities, 880 mg of 9a-hydroxy 11 &alpha;, 15 &alpha; bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenyl-cis-5 - # - tetranorprostenoic acid (22a) are collected.

  The IR spectrum (CHCl3) of product 22a shows absorption at 1715 cm 3. due to the carbonyl group.



  Example 6:
 9-Oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) acid -
   cis-5 - # - tetranorprostenoic (26a)
 To a solution cooled to -10 "C under nitrogen of 880 mg (1.68 mmol) of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenyl-cis- 5 - # - tetranorprostenoic acid (22a) in 15 ml of reagent grade acetone, 0.75 ml (2 mmol) of Jones reagent is added dropwise.

  After 20 min at -10 C, 0.75 ml of 2-propanol is added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, after which it is combined with 100 ml of ethyl acetate, washed with l. water (3 x 25 mL), dried (MgSO4) and concentrated to give 775 mg of 9-oxo-1la, 15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 1 6-phenyl- acid. cis-5-o-tetranorprostenoic (26a). The IR spectrum (CHCl3) has absorptions at 1710 and 1735 cm3 due to carbonyl groups.



  Example 7:
 9-Oxo-1 la, l Sa-bis- (tetrahydropyran-2-yloxySl 3-trans- 16-phenyl - # - tetranorprostenoic acid
 To a solution, cooled under nitrogen to a temperature of
 - 15 to -20 "C, 195 mg (0.371 mmol) of 9a-hydroxy 11 &alpha;, 15 &alpha; -bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenyl-13-trans - # - tetranorprostenoic acid in 4 0.163 ml (0.408 mmol) of Jones reagent is added dropwise, 0 ml of acetone. The reaction mixture is stirred in the cold for 15 min, then the reaction is stopped by adding 0.194 ml of isopropanol. cold for 5 min the solution where the reaction is stopped, then dilute the solution with ethyl acetate.

  The organic solution was washed with water (2 x) and saturated brine (1 x), dried (anhydrous magnesium sulfate) and concentrated to afford 9-oxole acid, 15a- desired bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13-trans-16-phenyl-o-tetranorprostenic.



  Preparation D:
   &gamma; -Hemiacetal 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) - 2ss- (3a- [tetrahydropyran-2-yloxy] -4- (p-methylphenyl) -
   trans-1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8th)
 A solution of 1.6 g (3.3 mmol) of 2- [5 &alpha; -hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2- acid r-lactone) is cooled to -78 ° C. under a dry nitrogen atmosphere. yloxy) -2ss- (3a- [tetrahydropyran-2-yloxy] - 4- (p-methylphyenyl) trans-1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] - acetic (7th) in 20 ml of toluene dry.

  To this cooled solution, 8.0 ml of 20% diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) is added dropwise at a rate such that the internal temperature never exceeds -65 ° C (15 min. After an additional 45 min of stirring at -78 ° C, anhydrous methanol is added until gas evolution ceases, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature.

  The reaction mixture is combined with 200 ml of ether, washed with 50% sodium potassium tartrate solution (2 x 50 ml), dried (Na2SO4) and concentrated to give 1.4 g (87.5%) 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) &gamma; -hemiacetal 2ss- (3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxy] -4-) p-methydlphenyl ) -trans1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8e).



  Example 8:
 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxyl) - 16- (p-methylphenyl) -cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic acid
 (9th)
 To a solution of 5.3 mg (12.0 mmol) of (4-carbohydroxy-n-butyl) triphenylphosphonium bromide in 10 ml of dry dimethylsulfoxide, under a dry nitrogen atmosphere, is added 9.5 ml (21, 0 mmol) of a 2.2 M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dimethylsulfoxide.

  To this red ylide solution is added dropwise a solution of 1.2 g (2.54 mmol) of &gamma; -hemiacetal of 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) - 2ss- (3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxy] -4- (p-methylphenyl) -trans- 1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8th) in 5.0 ml of dry dimethylsulfoxide in 20 minutes. After an additional 2 h of stirring at room temperature, the reaction mixture is poured into ice-water and acidified to pH about 3 with 10% aqueous hydrochloric acid. The acidic solution was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) and the combined organic extracts washed with water (3 x 50 ml), dried (MgSO4) and evaporated to heat. to a solid residue.

  This solid residue is triturated with ethyl acetate and filtered. The filtrate is purified by chromatography on a silica gel column (Baker Analyzed Reagent 74-250, u) using chloroform and then ethyl acetate as eluents.



  After removal of the high Rf impurities, 1.2 g of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 1 6-phenyl-cis-5-trans-1 acid are collected. 3-o) -tetranorprostadienoic (9th).



   The IR spectrum (CHCl3) has absorption due to the carbonyl group at 1710 cm-11 and absorption due to the trans double bond at 965 cm-1.



  Example 9:
 9-Oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- (p-methylphenyl) -cis-5-trans-l 3-o3-tetranorprostadienjic acid
 (10th)
 To a solution cooled to -10 C under nitrogen of 1.2 g (2.0 mmol) of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -l 6- (p -methylphenyl) -cis-5-trans- 3-ea-tetranor- prostadienoic (9e) in 9.2 ml of reagent grade acetone, we
 Add 1.0 ml (2.67 mmol) of Jones reagent dropwise.

  After 20 min at -10 ° C, 1.0 ml of 2-propanol is added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, after which it is combined with 75 ml of ethyl acetate, washed. in water (3 x 10 ml), dried (MgSO4) and concentrated to give 1 g of 9-oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 16- (p-methyl-phenyl) -cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic (10e) Purification by column chromatography provided 575 mg of pure product.



   The IR spectrum (CHCl3) has absorption bands due to the carbonyl groups at 1735 cm¯l and 1710 cm¯l and due to the trans double bond at 965 cm-1.



  Preparation E:
   &gamma; -Hemiacetal 2- [5a-hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) - 2ss- (3 &alpha; - {tetrahydropyran-2-yloxy} -4- (methoxypenyl) -trans-
   1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8h)
 A solution of 2.2 mmol of 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha; acid -lactone is cooled to -78 ° C. in a dry nitrogen atmosphere. (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss-3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxy] -4 (p-methoxyphenyl) -trans-1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] - acetic (7h) in 15 ml of dry toluene.

  To this cooled solution, 5.0 ml of 20% diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) is added dropwise at a rate such that the internal temperature never rises above - 65 ° C (15 min). After stirring for a further 45 min at -78 ° C, anhydrous methanol is added until gas evolution ceases, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. .

  Combine the reaction mixture with 100 ml of ether, wash with 50% sodium potassium tartrate solution (4 x 20 ml), dry (Na2SO4) and concentrate followed by chromatography to obtain 900 mg. (84%) 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) &gamma; -hemiacetal -2ss- (3 &alpha; - [tetra-hydropyran-2-yloxy} -4- (p- methoxyphenyl) -trans-1-buten-1-yl) cyclopent-1-yl] acetaldehyde (8h).

 

  Preparation F:
   &gamma; -Hemiacetal 2- [5-hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy)
 2ss- (3ss- {tetrahydropyran-2-yloxy} -4- (p-methoxyphenyl)
   trans-1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8'h)
 A solution of 2.68 mmol of γ-lactone of 2- [5 &alpha; -hydroxy- 3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- ( 3ss- [tetrahydropyran-2-yloxy] -4- (p-methoxyphenyl) -trans-1-buten-1-yl) cyclopent la-yl] acetic (7 h) in 15 ml of dry toluene.

  To this cooled solution is added 8.0 ml of 20% diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) dropwise, at a rate such that the internal temperature never rises above - 65 ° C (15 min). After stirring for a further 45 min at -78 ° C, anhydrous methanol is added until gas evolution ceases, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. .

  Combine the reaction mixture with 100 ml of ether, wash with 50% sodium potassium tartrate solution (4 x 20 ml), dry (Na2SO4), concentrate and chromatograph to obtain 1150 mg. (87%) 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;- (tetrahydropyran-2-yloxy) &gamma; -hemi- acetal -2ss- (3ss- {tetrahydropyran-2-yloxy} -4- (p-methoxyphenyl ) -trans1-buten-yl) cyclopent-1-yl] acetaldehyde (8 h).



  Example 10:
 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- (p-methoxyphenyl) -cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic acid
 (9h)
 To a solution of 3720 mg (8.55 mmol) of (4-carbohydroxy-n-butyl) triphenylphospsphonium bromide in a dry nitrogen atmosphere in 7.4 ml of dry dimethylsulfoxide is added 7.9 ml (15.3 mmoles) of a 1.96M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dimethylsulfoxide.

  To this solution of red ylide compound is added dropwise a solution of 900 mg (1.84 mmol) of &gamma; -hemiacetal of 2- [5 &alpha; -hydroxy- 3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss - (3 &alpha; - {tetrahydropyran-2-yloxy} -4- (p-methoxyphenyl) -trans-1-buten-1-yl) cyclopent I-yl] acetaldehyde (8h) in 5.0 ml of dry dimethyl sulfoxide in 1 'space of 20 minutes. After stirring for a further 2 h at room temperature, the reaction mixture is poured into ice water.



  The basic aqueous solution is acidified to pH 3 with a 10% aqueous hydrochloric acid solution. The acidic solution was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) and the combined organic extracts washed once with water (50 ml), dried (MgSO4) and evaporated to obtain a solid residue. . This solid residue is triturated with ethyl acetate and filtered. The filtrate is purified by chromatography on a silica gel column (Baker Analyzed Reagent 74-250) using chloroform and then ethyl acetate as eluents. After removal of the high Rf impurities, 762 mg of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 16 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 1 6- (p-methoxyphenyl) -cis-5-trans acid is collected. - 1 3-w-tetranorprostadienoic (9h).

  The IR spectr (CHCl3) shows a carbonyl absorption at 1715 cm-1 and an absorption at 970 cm-1 corresponding to the trans double bond.



  Example it:
 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15ss-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- (p-methoxyphenyl) -cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic acid
 (9h)
 To a solution of 4876 mg (10.95 mmol) of (4-carbohydroxy-n-butyl) triphenylphosphonium bromide in a dry nitrogen atmosphere in 9.7 ml of dry dimethylsulfoxide is added 10.3 ml (20.0 mmoles) of a 1.96M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dimethylsulfoxide.

  To this solution of red ylide compound is added dropwise a solution of 1150 mg (2.34 mmol) of γ-hemiacetal of 2- [5a- hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- ( 3ss- {tetrydropyran2-yloxy} -4- (p-methoxyphenyl) -trans-1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] - acetaldehyde (8'h) in 7.0 ml of dry dimethyl sulfoxide in 1 'space of 20 minutes. After stirring for a further 2 h at room temperature, the reaction mixture is poured onto ice water. The basic aqueous solution is acidified to pH-3 with a 10% aqueous hydrochloric acid solution. The acidic solution was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) and the combined organic extracts were washed with water (50 ml), dried (MgSO4) and evaporated to obtain a solid residue.

  The solid residue is triturated with ethyl acetate and filtered. The filtrate is purified by chromatography on a silica gel column (Baker Analyzed Reagent 74-250 la) using chloroform, then ethyl acetate as eluents. After removal of the high Rf impurities, 898 mg of y &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15ss-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16 (p-methoxyphenyl) -cis-5-trans-13- acid are collected. # -tetranorprostadienoic (9'h). The IR spectrum (CHCl3) shows an absorption at 1715 cm-1 for the carbonyl and an absorption at 970 cm-1 for the trans double bond.



  Example 12:
 9-Oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16 (p-methoxqphenyl) -cis-5-trans-l 3-o-tetranorprostadienoic acid
 (10h)
 To a solution cooled to -10 "C, under nitrogen, of 762 mg (1.3 mmol) of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 16 &alpha; -bis- (tetrahydran-2-yloxy) -16- (p -methoxyphenyl) cis-5-trans-13 - # - tetranorpradienoic (9h) in 15 ml of reagent grade acetone, 0.6 ml (1.6 mmol) of Jones reagent is added dropwise.

  After 20 min at -10 ° C, 0.6 ml of 2-propanol is added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, at the end of which it is combined with 100 ml of ethyl acetate, and the reaction mixture is stirred for a further 5 min. washed with water (3 x 25 ml), dried (MgSO4) and concentrated to obtain 617 mg of 9-oxo-11 &alpha;, 16 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) acid -16- (p-methoxyphenyl) -cis-5-trans-13 - # - tetranor- prostadienoic (10h). The IR spectrum (CHCl3) shows strong absorptions at 1710 and 1740 cm¯l for carbonyls and absorption at 970 cm-11 for the trans double bond.



  Example 13:
 9-Oxo-11 &alpha;, 15ss-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- (p-methoxyphenyl) -cis-5-trans-13 - # - tetranor- acid
 prostadienoic (lO'h)
 To a solution cooled to -10 ° C, under nitrogen, of 898 mg (1.57 mmol) of 9a-hydroxy-1 Icr, 15P-bis- (tetrahydropyran-2- (yloxy) -16- (p-) acid. methoxyphenyl) -cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic (9 h) in 15 ml of reagent grade acetone, 0.64 ml (1.7 mmol) of Jones reagent is added dropwise.

 

  After 20 min at 10 ° C, 0.64 ml of 2-propanol is added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, at the end of which it is combined with 125 ml of ethyl acetate, it is then mixed. washed with water (3 x 25 ml), dried (MgSO4) and concentrated to obtain 823 mg of 9-oxo-l 1 &alpha;, 15ss-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - i 6- (p-methoxyphenylcis-5-trans- i 3-o) -tétranorprostadienolque (10 h). The IR spectrum (CHCl3) shows strong carbonyl absorptions at 1710 and 1740 cm¯l and absorption for the trans double bond at 970 cm-1.



   Other starting compounds of formula I Va
EMI5.1
  
Ar n Z (b) T Data
 IR p-biphenyl ID a-OTHP 1770, 970 p-biphenyl ID ss-OTHP 1770, 970 o-tolyl 1 D a-OTHP 1760, 960 o-tolyl 1 D ss-OTHP 1770, 965 13-naphthyl ID a-OTHP 1770, 970 ss-naphthyl 1 D ss-OTHP 1770, 970 a-naphthyl 1 D a-OTHP 1775, 970 a-naphthyl 1 D ss-OTHP 1775, 970 phenyl 1 S a-OTHP 1770 phenyl IS ss-OTHP 1770 phenyl 0 S (*) - OTHP 1770 (b) D = trans double bond, S = single bond.



  (*) Epimeric mixture.



   Other compounds of formula V:
EMI6.1

Ar n Z (c) T R Data
 IR p-biphenyl ID a-OTHP - H (a) 1705,970 p-biphenyl ID B-OTHP -H (b) 1705,970 o-tolyl ID a-OTHP -H (a) 1712,975 o-tolyl ID ss-OTHP -H (b) 1712,970 ss-naphthyl ID a-OTHP -H (a) 1710,970 13-naphthyl ID ss-OTHP -H (b) 1710,970 a-naphthyl ID a-OTHP - H (a) 1705,970 a-naphthyl ID ss-OTHP -H (b) 1705,970 phenyl IS a-OTHP -H (a) 1710 phenyl IS ss-OTHP -H (b) 1710 phenyl IS (*) - OH -CH3 (a) 1710 phenyl 0 S (*) - OTHP -H (a) 1710 (a) Prepared by the method of Example 1.



  (b) Prepared by the process of Example 2.



  (c) D = trans double bond, S = single bond (*) Epimeric mixture.



   Other compounds formula VI
EMI6.2

Ar n Z T R p-biphenyl l D &alpha; -OTHP -H (a) p-biphenyl l D ss-OTHP - H (b) o-tolyl I D a-OTHP - H (a)
Ar n ZTR o-tolyl 1 D B-OTHP - H (b) ss-naphthyl 1 D oc-OTHP - H (a) ss-naphthyl 1 D ss-OTHP -H (b) a-naphthyl 1 D -OTHP - H (a) a-naphthyl ID ss-OTHP - H (b) phenyl 1 S a-OTHP - H (a) phenyl 1 S ss-OTHP - H (b) phenyl IS (*) - OH -CH3 (a) phenyl 0 S (*) - OTHP - H (a) (a) Prepared by the method of the example

   3.



  (b) Prepared by the process of Example 4.



  (c) D = trans double bond, S = single bond.



  (*) Epimeric mixture.



  Preparation G:
   &gamma; -Hemiacetal 2- [5 &alpha; -hydroxy3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) - 2ss- (3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxy] -4-phenyl-trans-1-buten-
   1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8d)
 A solution of 1.2 g (2.5 mmol) of 2- [5a-hydroxy-3 &alpha; (tetrahydropyran-2-yloxy) γ-lactone is cooled to -78 ° C in a dry nitrogen atmosphere. ) -2ss- (3 &alpha; - {tetrahydropyran-2yloxy] -4- (2-thienyl) -trans-1-buten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] - acetic (7d) in 25 ml of dry toluene .

  To this cooled solution, 3.4 ml of 0.8M diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) are added dropwise, at a rate such that the internal temperature never rises above - 65 ° C (15 min). After stirring for a further 45 min at -78 ° C, anhydrous methanol is added until gas evolution ceases, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. .

  The reaction mixture is combined with 150 ml of ether, washed with 50% potassium sodium tartrate solution (4 x 20 ml), dried (Na2SO4) and concentrated to give a yield. 2- [5a-hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- (3 &alpha; {tetrahydropyran-2-yloxy] - 4- (2-thienyl) -trans-1 -buten- i -hemiacetal -yl) cyclopent-I -yl] acetaldehyde (8d) oily. The IR spectrum represents a broad absorption at 3400 cm1 for the hydroxyl group.

  The corresponding ss-thienyl compounds are prepared in the same way:
   15 &alpha; -OTHP IR: 970 cm-1
 15ss-OTHP IR: 970 cm-1
Example 14:
 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -
   16- (2-thienyl) -cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic (9d)
 To a solution of 2.6 g (6 mmol) of (4-carbohydroxy-n-butyl) triphenylphosphonium bromide in a dry nitrogen atmosphere in 5.0 ml of dry dimethyl sulfoxide is added 5.7 ml (11, 4 mmol) of a 2.2M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dimethylsulfoxide.

  To this solution of red ylide compound is added dropwise a solution of 1.03 g (2.2 mmol) of γ-hemiacetal of 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetra-hydropyran-2-yloxy ) -2ss- (3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxy] - 4- (2-thienyl) -trans- 1 -buten- I -yl) cyclopent-I a-yl] acetaldehyde (8d) in 5.0 ml of dry dimethylsulfoxide over 20 minutes.

 

  After stirring for a further 2 h at room temperature, the reaction mixture is poured into ice water. The basic aqueous solution was washed twice with ethyl acetate (20 ml) and acidified to pH ¯ 3 with 10% aqueous hydrochloric acid solution. The acidic solution was extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml) and the combined organic extracts washed once with water (10 ml), dried (MgSO4) and evaporated to obtain a solid residue. . This solid residue is triturated with ethyl acetate and the filtrate is concentrated to obtain 1.02 g of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha; 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- ( 2-thienyl) -cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic acid (9d).

  The IR spectrum shows a strong absorption band at 1700 cm-1 at the same time as absorptions between 2800 and 2600 cm-1 for the carboxyl group.



   The product of this example (9d) can be converted into 16- (2-thienylo-tetranorprostaglandins of the F series (F2 @ F1 ,, Fo @). In the same way the corresponding ss-thienyl compounds are prepared.



     15 &alpha; -OTHP IR: 1710.970 cm-1
 15ss-OTHP IR: 1710.970 cm-1,
Example 15:
 9-Oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetradydropyran-2-yloxy) -16- acid
   (2-thienyl) -cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadienoic (10d)
 To a solution cooled to -10 C, under nitrogen, of 1.02 g (1.86 mmol) of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran 2-yloxy) -16- (2 -thienyl) cis-5-trans-13 - # - tetranorprostadiene (9d) in 18 ml of reagent grade acetone, 0.82 ml (2.04 mmol) of Jones reagent is added dropwise.

  After 20 min at -10 ° C, 0.260 ml of 2-propanol is added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, after which it is combined with 75 ml of ethyl acetate, washed. with water (3 x 10 ml), dried (MgSO4) and concentrated to obtain 952 mg of 9-oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 16 acid - (2-thienylficis-5-trans-13- (o-tetranorprostadienolque (10d) which is chromatographed on silica gel using ethyl acetate as eluent to obtain 760 mg of pure compound 10d. In this way, the two corresponding ss-thienyl compounds epimeric on the Cls carbon are prepared.



  Preparation H:
   &gamma; -Hemiacetal 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -
   2ss- (3a- [tetrahydropyran-2-yloxy} -4,2 (thienyl) but-1 -yl) -
   cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (25d)
 A solution of 1600 mg (3.2 mmol) of γ-lactone of 2- [5a- hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) - is cooled to -78 ° C. in a dry nitrogen atmosphere. 2ss- (3 &alpha;-( tetrahydro-pyran-2-yloxy} -4-2 (thienyl) but-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] - acetic (24d) in 15 ml of dry toluene.

  To this cooled solution, 5.0 ml of 20% diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) is added dropwise at a rate such that the internal temperature never rises above- 65 C (3 min).



  After stirring for a further 30 min at -78 ° C, anhydrous methanol is added until gas evolution ceases, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. reaction with 150 ml of ether, washed with 50% sodium potassium tartrate solution (1 x 50 ml), dried (Na2SO4), concentrated and chronmatographed to obtain &gamma; 2- [5 &alpha; -hydroxy- 3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- (3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxyl-4-2- (thienyl) but-1-yl) cyclopent- hemiacetal 1-yl] acetaldehyde (25d).



  Example 16:
 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 16- (2-thienyl) -cis-5 - # - tetranorprostenoic acid (22d)
 To a solution of 5150 mg (11.6 mmol) of (4-carbohydroxy-n-butyl) triphenylphosphomium bromide in a dry nitrogen atmosphere in 10.1 ml of dry dimethylsulfoxide is added 10.8 ml (21, 1 mmol) of a 1.96M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dimethylsulfoxide.

  To this solution of red ylide compound is added dropwise a solution of 1300 mg (2.6 mmol) of γ-hemiacetal of 2- [5a hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- (3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxy] -4- (2-thienyl) but-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (25d) in 7.0 ml of dry dimethyl sulfoxide over the course of 20 mn. After stirring for a further 2 h at room temperature, the reaction mixture is poured into ice water. The basic aqueous solution is acidified to approximately pH 3 with a 10% aqueous hydrochloric acid solution.

  The acidic solution was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) and the combined organic extracts washed once with water (50 ml), dried (MgSO4) and evaporated to obtain a solid residue. . This solid residue is triturated with ethyl acetate and filtered. The filtrate is purified by chromatography on a silica gel column (Baker Analyzed
Reagent 74-250 la) using ethyl acetate as eluent. After removal of the high Rf impurities, 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- (2-thienyl) cis-5 - # - tetranorprostenoic acid (22d ).



     Example 17:
 9-Oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- acid
   (2-thienyl) -cis-5 - # - tetranorprostenoic (26d)
 To a solution cooled to -10 "C, under nitrogen, of 950 mg (1.68 mmol) of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2 yloxy) -16- (2- thienyl) -cis-5 - # - tetranorprostenoid (22d) in 15 ml of reaction grade acetone, 0.75 ml (2 mmol) of Jones reagent is added dropwise.

  After 20 min at -10 ° C, 0.75 ml of 2-propanol is added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, at the end of which it is combined with 100 ml of ethyl acetate, and the reaction mixture is stirred for a further 5 min. Wash it with water (3 x 25 mL), dry (MgSO4) and concentrate to obtain 9-oxo-1 1 &alpha;, 15 &alpha; - bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 1 acid 6- (2-thienyl) -cis-5-o-tetranorprostenoic (26d).



  Example 18:
 9-Oxo-11a, 15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13-trans-16- (3-thienyl) - # - tetranorprostenoic acid
 To a solution cooled under nitrogen at a temperature of -15 to -20 "C, of 0.201 g (0.371 mmol) of 9a-hydroxy acid 11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyranyl-2-oxy) -16- (3-thienyl) -13-trans- # -tetranorprostenoic acid in 4.0 ml of acetone, 0.163 ml (0.408 mmol) of Jones's reagent is added dropwise The reaction mixture is stirred in the cold for 15 min, then the reaction is abruptly stopped by adding 0.194 ml of isopropanol The reaction mixture thus obtained is stirred in the cold for 5 min and then diluted with ethyl acetate.

  The organic solution was washed with water (2 times) and saturated brine (1 time), dried (over anhydrous magnesium sulfate) and concentrated to obtain 9-oxo-1 acid, l. 5 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 3-trans-i 6- (3-thienyl) - # - tetranorprostenoic $ desired.



  Preparation I:
 &gamma; -Hemiacetal 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy)
 2ss- (3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxy] -5- (2-thienyl) -trans-1-
   penten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8b)
 A solution of 1.28 g (2.7 mmol) of 2- [5a-hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy acid γ-lactone is cooled to -78 ° C. in a dry nitrogen atmosphere. ) -2ss- (3 &alpha; - [tetrahydro-pyran-2-yloxy] -5- (2-thienyl) -trans-1-penten-1-yl) cyclopent 1 &alpha; -yl] acetic (7b) in 13 ml of dry toluene.

  To this cooled solution, 3.7 ml of 0.8 M diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) are added dropwise at a rate such that the internal temperature never rises above -65 C (15 min). After stirring for a further 45 min at -78 ° C, anhydrous methanol is added until gas evolution has ceased, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature.

  Combine the reaction mixture with 150 ml of ether, wash with 50% sodium potassium tartrate solution (4 x 20 ml), dry (Na2SO4) and concentrate to obtain a quantitative yield of &gamma; -hemiac6tal from 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- (3a- [tetrahtydropyran-2-yloxy '-5- (2-thienyl) -trans - i -pentenl-yl) cyclopent-l-yl] oily acetaldehyde (8b).



  Preparation J:
   &gamma; -Hemiacetal 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) 2ss- (3ss- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5- (2-thienyl) -trans-1-
   penten-1-yl) cyclpent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8'b)
 A solution of 1.47 g (3.1 mmol) of &gamma; -lactone of 2- [5 &alpha; - hydroxy-3 &alpha; - [tetrahydropyran acid is cooled to -78 ° C. in a dry nitrogen atmosphere. -2-yloxy) -2ss- (3ss- (tetrahydropyran2-yloxy) -5- (2-thientyl) -trans-1-penten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] - acetic (7'b) in 15 ml of dry toluene.

  4.25 ml of 0.8M diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) are added dropwise to this cooled solution, at a rate such that the internal temperature never rises above -65. "C (15 min). After stirring a further 45 min at -78 ° C, anhydrous methanol is added until gas evolution has ceased, and the reaction mixture is allowed to warm to temperature. ambient.

  Combine the reaction mixture with 100 ml of ether, wash with 50% sodium potassium tartrate solution (4 x 20 ml), dry (Na2SO4) and concentrate to obtain 1.38 g of 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetra-hydropyran-2-yloxy) -2ss- (3ss-tetrahydropyran-2-yloxy-5- (2 thienyl) -trans-1-penten- &alpha; -hemiacetal 1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8'b).



  Example 19:
 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -
   17- (2-thienyl) -cis-5-trans-13 - # - trisnorprostadienoic acid (9b)
 Has a solution of 1.8 g (4.04 mmol) of (4-carbo
 hydroxy-n-butyl) triphenylphosphonium in an atmosphere
 of dry nitrogen in 8.0 ml of dry dimethyl sulfoxide, 3.5 ml are added
 (7.8 mmol) of a 2.2M solution of methylsulfinylmethylide
 sodium in dimethyl sulfoxide.

  To this compound solution
 red ylide, a solution of 717 mg (1.5 mmol) of &gamma; -hemiacetaldu2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran is added dropwise
 2-yloxy) -2ss- (3 &alpha; - {tetrahydropyran-2-yloxy] -5- (2-thienyl) -trans-
   1-penten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8b) in 5.0 ml of
 dry dimethylsulphoxide within 20 minutes. After still
 stirred for 2 h at room temperature, the mixture is poured
 reaction in ice water. The aqueous solution is washed
 basic twice with ethyl acetate (20 ml) and acidified
 at pH 3 with 10% aqueous hydrochloric acid. We exted
 the acidic solution with ethyl acetate (3 x 20 ml) and the combined organic extracts washed once with water (10 ml), dried (MgSO4) and evaporated to obtain a solid residue.

  This solid residue is triturated with ethyl acetate and filtered. The filtrate is purified by column chromatography on silica gel (Baker Analyzed
Reagent 74-250 la) using ethyl acetate as eluent.



  After removal of the high Rf impurities, 260 mg of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 17- (2-thienyl) -cis-5-trans- acid are collected. 13 - # - trisnorprostadienoic acid (9b).



  Example 20:
 9-Oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17- acid
 (2-thienyl) -cis-5-trans-13-co-trisnorprostadienoic (10b)
 To a solution cooled to -10 "C, under nitrogen, of 250 mg (0.445 mmol) of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran 2-yloxy) -17- (2-thienyl) -cis-5-trans-13 - # - trisnorprostadienoic acid (9b) in 10 ml of reagent grade acetone, 0.18 ml (0.487 mmol) of Jones reagent is added dropwise.

  After 20 min at -10 ° C, 0.2 ml of 2-propanol is added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, at the end of which it is combined with 75 ml of ethyl acetate, and the reaction mixture is stirred for a further 5 min. wash with water (3 x 10 ml), dry (MgSO4) and concentrate to obtain 240 mg of 9-oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17 acid - (2-thienyl) - cis-5-trans-13 - # - tisonrprostadienoic (10b).



  Example 21:
 9-Oxo-11 &alpha;, 15ss-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17- acid
   (2-thienyl) -cis-5-trans-13 - # - trisnorprostadienoic (10'b)
 To a solution cooled to -10 C, under nitrogen, of 640 mg (1.14 mmol) of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15ss-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17- (2-thienyl) ) -cis-5-trans-13 - # - trisnorprostadienoic acid (9'b) in 9.2 ml of reagent grade acetone, 0.502 ml (1.25 mmol) of Jones reagent is added dropwise.

  After 20 min at -10 ° C., 0.5 ml of 2-propanol is added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, at the end of which it is combined with 75 ml of ethyl acetate, washed with water (3 x 10 ml), dried (MgSO4) and concentrated to obtain 500 mg of 9-oxo-11 &alpha;, 15ss-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 17- (2-thienyl) - cis-5-trans-13 - # - trisnorprostadienoic acid (10'b).



  Preparation K:
   &gamma; -Hemiacetal 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yl 2ss- (3 &alpha; - [tetrahydropyran-2-yloxy] -5- (2-furyl) -trans-yloxy) -
   1-penten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8j)
 A solution of 1.6 g (3.4 mmol) of 2-5 &alpha; - hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2 acid is cooled to -78 ° C in a dry nitrogen atmosphere. -yloxy) -2ss- (3 &alpha; -tetrahydropyran2-yloxy-5- (2-furyl) -trans-1-penten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetic (7j) in 16 ml of dry toluene.

  4.68 ml of 0.8M diisobutylaluminum hydride in n-hexane (Alfa Inorganics) are added dropwise to this cooled solution at a rate such that the internal temperature never rises above -65 C ( 15 min). After stirring for a further 45 min at -78 ° C, anhydrous methanol is added until gas evolution ceases and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature.



  Combine the reaction mixture with 150 ml of ether, wash with 50% sodium potassium tartrate solution (4 x 20 ml), dry (Na2SO4) and concentrate to a quantitative yield of &gamma; -hemiacetal 2- [5-hydroyx-3 &alpha;-( tetrahydro-pyran-2-yloxy) -2ss- (3 &alpha; - {tetrahydropyran-2-yloxy] -5- (2-furyl) - trans-1 -penten-1-yl) cyclopent-1-yl] acetaldehyde (8j) oily,
Example 22:

  :
 9a-Hydroxy-1la, 15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17- acid
 (2-juryl) -cis-5-trans-13 - # - trisnorprostadienoic (9d)
 To a solution of 3.36 g (7.6 mmol) of (4-carbohydroxy-n-butyl) triphenylphosphonium bromide in a dry nitrogen atmosphere in 15.0 ml of dry dimethylsulfoxide is added 7.0 ml ( 14.0 mmol) of a 2.0M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dimethylsulfoxide. To this solution of red yiide compound is added dropwise a solution of 1.3 g (2.81 mmoles) of &gamma; -hemiacetal of 2- [5 &alpha; -hydroxy-3 &alpha;-( tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- (3 &alpha; - {tetrahydropyran-2-yloxy] -5- (2-furyl) trans-1-penten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8j) in 5.0 ml of dimethylisulfoxide dry within 20 minutes.

  After stirring for a further 2 h at room temperature, the mixture trans-1-penten-1-yl) cyclopent-1 &alpha; -yl] acetaldehyde (8d) is poured into 5.0 ml of dry dimethylisulfoxide over the space of 20 mins. After stirring for a further 2 h at room temperature, the reaction mixture is poured onto ice water. The basic aqueous solution was washed twice with ethyl acetate (20ml) and acidified to pH about 3 with 10% aqueous hydrochloric acid. The acidic solution was extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml) and the combined organic extracts washed once with water (10 ml), dried (MgSO4) and evaporated to obtain a residue. solid. This solid residue is triturated with ethyl acetate and filtered.

  The filtrate is purified by chromatography on a clonne on silica gel (Baker
Analyzed Reagent 74-250 11) using ethyl acetate as eluent. After elunination of the Rf impurities, 1.53 g of 9 &alpha; -hydroxy-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 17- (2-furyl) -cis-5- acid are collected. trans-13 - # - trisnorprostadienoic acid (9d).



  Example 23:
 9-Oxo-1 I &alpha;. 15 &alpha; -bis- (tetrahydropran-2-yloxy) -1 7- (2-furyl) - acid
   cis-5-trans-13 # -trisnorprostadienoic (10 d)
 To a cooled solution -10 C under nitrogen of 1.1 g (2.01 mmol) of 9a-hydroxy-l 1 &alpha;, 15 &alpha;, - bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17- (2 -furyl) -cis-5-trans-13 - # - trisnorprostadienoic acid (9d) in 20 ml of reagent grade acetone, 0.88 ml (2.2 mmol) of Jones reagent is added dropwise.

  After 20 min at - 10 ° C., 0.260 ml of 2-propanol is added and the reaction mixture is left under stirring for a further 5 min, at the end of which it is combined with 75 ml of ethyl acetate, washed with l. water (3 x 10 ml), dry (MgSO4) and concentrate to obtain 425 mg of 9-oxo-11 &alpha;, 15 &alpha; -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy-17- (2-furyl) acid -cis-5-trans-13 - # - trisnorprostadienoic acid (10d).

Claims (1)

REVENDICATION I CLAIM I Procédé de préparation d'un composé de formule: EMI9.1 dans laquelle Ar est un groupement a- ou ss-furyle; a- ou ss-thiényle; a- ou ss-naphtyle; phényle; 3,4-diméthoxyphényle; 3,4méthyiènedioxy- phényle; 3,4,5-triméthoxyphényle; Process for preparing a compound of formula: EMI9.1 in which Ar is an a- or ss-furyl group; a- or ss-thienyl; a- or ss-naphthyl; phenyl; 3,4-dimethoxyphenyl; 3,4methylenedioxyphenyl; 3,4,5-trimethoxyphenyl; ou phényle monosubstitué dont ledit substituant est un atome d'halogène ou un groupement trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; n est un entier de 0 à 5 pourvu que, quand Ar est un groupement phényle, phényle substitué ou naphtyle, n soit égal à 0 ou à 1; R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; THP est un groupement 2-tétrahydropyranyle; W est une double liaison cis, et Z est une liaison simple ou une double liaison trans, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IVA: EMI9.2 dans laquelle Ar, R, n et Z sont tels que définis précédemment, avec un ylure de formule: (C6H5)3P=CH-CH2-CH2-CH2-COO(-) et l'on traite le produit obtenu avec un acide. or monosubstituted phenyl in which said substituent is a halogen atom or a trifluoromethyl, phenyl, lower alkyl or lower alkoxy group; n is an integer from 0 to 5 provided that when Ar is phenyl, substituted phenyl or naphthyl, n is 0 or 1; R is a hydrogen atom or a lower alkyl group; THP is a 2-tetrahydropyranyl group; W is a cis double bond, and Z is a single bond or a trans double bond, characterized in that a compound of formula IVA is reacted: EMI9.2 in which Ar, R, n and Z are as defined above, with a ylide of formula: (C6H5) 3P = CH-CH2-CH2-CH2-COO (-) and the product obtained is treated with an acid. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on réduit les deux doubles liaisons W et Z ou la double liaison W dans un composé obtenu. SUB-CLAIM Process according to claim, characterized in that the two double bonds W and Z or the double bond W are reduced in a compound obtained. REVENDICATION II Utilisation d'un composé de formule V obtenu par le procédé selon la revendication I ou la sous-revendication, pour préparer un composé de formule VI: EMI9.3 dans laquelle THP, Z, R, W, Ar et n ont la signification donnée à la revendication I, caractérisé en ce qu'on oxyde le composé de formule II avec de l'acide chromique au sein de l'acide sulfurique aqueux et de l'acétone. CLAIM II Use of a compound of formula V obtained by the process according to claim I or subclaim, for preparing a compound of formula VI: EMI9.3 in which THP, Z, R, W, Ar and n have the meaning given in claim I, characterized in that the compound of formula II is oxidized with chromic acid in aqueous sulfuric acid and acetone.
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