Das Schweizer Patent Nr. 507 277 betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Aminosydnonimine der Formel I
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worin R und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppem. wobei diese Gruppen durch Halogenatome, CN-, CF3-, Alkyl-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Acyl-, Hydroxyalkylreste oder einen Methylendioxyrest weiter substituiert sein können, einen über eine Alkylenkette an das Stickstoffatom der 3-Aminogruppe gebundenen heterocyclischen Ring oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, das ggf. weitere Heteroatome enthalten und ggf. durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyl-, Acyloxy-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogen.
oder Halogenalkylgruppen oder einen Aryl- oder Aralkylrest substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, R4 Wasserstoff oder die Gruppe CORs Rs einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen ggf. substituierten Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclischen Rest und X den Rest einer geeigneten Säure, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
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mit üblichen Ringschlussmitteln behandelt; man erhält auf diese Weise die am Stickstoffatom 6 unsubstituierten Sydnonimine. Diese können sodann in an sich bekannter Weise acyliert werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die am Stickstoffatom 6 unsubstituierten Amino-sydnonimine leicht und in guter Ausbeute erhalten werden können, wenn man eine Verbindung der Formel III
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worin OR6 den Rest eines Alkohols bedeutet, mit einem geeigneten Nitrosierungsmittel umsetzt und die so erhaltene nitrosierte Verbindung mit einem Cyclisierungsmittel in das entsprechend substituierte Sydnonimin überführt.
Unter dem Rest OR6 soll der Rest eines für die Herstellung von Iminoäthern üblicherweise verwendeten Alkohols, beispielsweise eines niederen aliphatischen Alkohols oder des Benzylalkohols, verstanden werden; es kommen hierfür alle Alkohole in Frage, die unter den für den Ringschluss angegebenen Reaktionsbedingungen leicht wieder abgespalten werden.
Die Nitrosierung einer Verbindung der Formel III wird zweckmässig im wasserfreien Medium unter Verwendung hierfür geeigneter Nitrosierungsmittel, beispielsweise von Nitrosylchlorid oder einem organischen Nitrit, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur soll dabei, wie bei Nitrosierungsreaktionen üblich, niedrig gehalten werden. Die so erhaltene N Nitroso-Verbindung wird im allgemeinen ohne Isolierung dem Ringschluss zum Sydnonimin unterworfen, wobei die üblichen Kondensationsmittel wie starke organische oder anorganische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Säureanhydride, Lewissäuren, z.B. Zinkchlorid, oder Cyansäureester, Verwendung finden können. Die Ringschlussreaktion kann bei mässig erhöhter Temperatur, bei Zimmertemperatur oder auch unter Kühlung erfolgen.
Die so erhaltenen, am Stickstoffatom 6 unsubstituierten Sydnonimine der Formel I können anschliessend durch Umsetzung mit einer den Rest - CORs abgebenden Verbindung am Stickstoffatom 6 acyliert werden, was beispielsweise durch Behandlung mit den entsprechenden Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, wie Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid, oder Nicotinoylchlorid oder durch Umsetzung mit den entsprechenden Halogenameisensäureestern, beispielsweise Chlorameisensäuremethyl- oder Athylester, geschehen kann. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors vorgenommen, beispielsweise einer organischen Base, wie Pyridin oder einem Alkalimetallcarbonat oder -acetat, ggf.
unter Verwendung eines Lösungsmittels.
Wegen der Instabilität der freien Sydnonimine werden die Endprodukte bevorzugt in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze isoliert. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, oder Perchlorsäure; ferner organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, beispielsweise durch Reaktion eines disubstituierten Hydrazinsalzes mit Blausäure und einem Aldehyd und anschliessender Verätherung der so erhaltenen Mannich-Base mittels eines Alkohols unter Einwirkung eines Halogenwasserstoffs.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken:
Beispiel 1
3-Dimethylamino-sydnonimin
Zu 12 g (0,2 Mol) Dimethylhydrazin werden unter Kühlen 30 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Salzsäure zugefügt.
Die Mischung wird auf 5OC im Eisbad gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten mit einer Lösung von 13 g (0,2 Mol) Kaliumcyanid in 26 ml Wasser versetzt. Im Verlauf einer weiteren Stunde werden bei gleichbleibender Temperatur 15 ml (0,2 Mol) einer 40%igen Formaldehydlösung zugefügt. Die Mischung wird eine Stunde gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und eine weitere Stunde gerührt. Sodann wird die Lösung angesäuert (pH 3-4), um unumgesetztes Caliumcyanid zu zerstören. Nach Alkalisieren mit einem Überschuss an Natriumhydroxydlösung wird die Mannich-Base mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei niederen Temperaturen entfernt. Die zurückbleibende Flüssigkeit wird in 50 ml Methanol gelöst und durch Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert.
Nach Zugabe von Äther erhält man das Hydrochlorid der Mannich-Base vom Fp. 129-1320C in einer Ausbeute von 77% d. Th.
13,6 g (0,1 Mol) des Hydrochlorids der Mannich-Base werden zu 30 ml Chloroform und 23 ml absolutem Äthanol gegeben. Bei einer Temperatur von -5oC werden unter Rühren 3,6 g (0,1 Mol) gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet.
Nach Stehenlassen über Nacht bei 4OC wird durch Zugabe von Äther das Hydrochlorid des Iminoäthers abgeschieden.
Ausbeute: 21 g (= 96% d. Th.)
10,9 g (0,05 Mol) des Iminoäther-hydrochlorids werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei einer Temperatur von 50C 8 ml einer 6,5-normalen Nitrosylchlorid-Lösung in Essigsäureanhydrid langsam zugegeben. Die Mischung wird bei 10OC eine Stunde lang gerührt und anschliessend in 300 ml methanolische Salzsäure gegeben. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei 300C zu einem Harz eingeengt, das an Kieselsäure chromatographiert wird. Man erhält das gewünschte Endprodukt nach Elution mit 10-20% Methanol in Benzol; aus Methanol/Äther umkristallisiert, erhält man 3-Dimethylaminosydnonimin-hydrochlorid vom Fp. 178-1800C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 4,5 g (= 55% d. Th.).
Beispiel 2
3 -Diallylamino -4 -äthyl-sydnonimin
Zu einer Lösung von 35 g (0,31 Mol) 1,1-Diallylhydrazin in 100 ml Wasser werden bei 10OC 50 ml 4-normaler Salzsäure zugefügt. Die Mischung wird auf 5oC im Eisbad gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten mit einer Lösung von 26 g (0,4 Mol) Kaliumcyanid in 50 ml Wasser versetzt. Die Temperatur wird auf 50C gehalten und im Verlauf weiterer 40 Minuten 23,3 g (0,4 Mol) Propionaldehyd zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und eine weitere Stunde gerührt. Sodann wird die Lösung angesäuert (pH 3-4), um unumgesetztes Kaliumcyanid zu zerstören.
Nach Alkalisieren mit einem Überschuss an Natriumhydroxydlösung wird die Mannich-Base mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei Zimmertemperatur entfernt. Die verbleibende Mannich-Base wird im Vakuum bei 95-lOSoC/1-2 mm Hg destilliert; Ausbeute: 53 g (= 94% d. Th.).
17,9 g (0,1 Mol) der Mannich-Base werden in 30 ml Chloroform und 23 ml Äthanol gelöst. Bei - 50C werden 7,3 g (0,3 Mol) gasförmiger Chlorwasserstoff unter Rühren eingeleitet und die Mischung über Nacht bei - lOoC stehengelassen.
Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das ölige Hydrochlorid des Iminoäthers in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren bei 50C 6,55 g (0,1 Mol) Nitrosylchlorid, gelöst in 14 ml Essigsäureanhydrid, langsam zugetropft. Die Mischung wird eine Stunde bei l0OC gerührt und dann in 300 ml methanolischer Salzsäure gegeben. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei 30'C eingeengt und das verbleibende Harz an Kieselsäure chromatographiert. Nach Elution mit 10-20% Methanol in Benzol erhält man das 3 -Diallylamino-4-äthyl-sydnonimin-hydrochlo- rid vom Fp. 94-960C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 15,7 g (= 64% d. Th.).