Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer bakterizid wirksamer substituierter Diphenylester von Thiokohlensäuren und die Verwendung dieser Ester als Komponente von desinfizierenden Reini gungsmitteln.
Unter dem Ausdruck Thiokohlensäurent werden hier die 5 möglichen Kohlensäurederivate verstanden, bei denen 1, 2 oder alle 3 Sauerstoffatome der Kohlensäure (H2CO) durch Schwefel ersetzt sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen bakterizid wirksamen Diphenylestern von Thiokohlensäuren der Formel I
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in der
A den unsubstituierten Phenylrest oder einen ein- oder mehrfach durch Halogen bis Atomnummer 35, niederes Alkyl, Halogenalkyl, Halogenphenyl oder den Phenylrest substituierten fhenylrest,
B den unsubstituierten Phenylrest oder einen durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Alkoxy, substituiertes Phenyl- oder Phenoxy, den Phenyl-, Phenoxy- oder Carboxylrest ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest, R1,
k2 und R unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bis Atomnummer 35,
X1, X3 und XJ Schwefel oder Sauerstoff, aber mindestens eines davon Schwefel bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet; dass man ein Diphenyläther Derivat der Formel II
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in der A, R1, R2 und R" die unter Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben, und X1 Schwefel oder Sauerstoff darstellt, mit einem Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-De- rivat der Formel III
EMI1.3
worin
B die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat,
X2 und X, unabhängig voneinander, je Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, wobei in den Fällen,
in denen X1 Sauerstoff darstellt, mindestens eines der Symbole X2 und X3 Schwefel ist, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Diphenyläther-Derivate der allgemeinen Formel 11 vorzugsweise direkt mit den Kohlensäure- bzw. Thiokoh lensäureDerivaten der allgemEinen Formel III voriugs- weise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base und eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten !Lösungs- oder Verdünnungsmittels umgesetzt.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des crfindungsgemässen Verfahrens werden anstelle von Koh lensäureDerivaten der Formel III zunächst dessen Bildungskomponenten, nämlich Phosgen oder Thiophosgen der Formel IV
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und ein Phenol oder Thiophenol der Formel V FX3H (V) in welchen Formeln B die unter Formel I angegebenen lSedeutungen hat, X2 und X3 unabhängig voneinander je Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, wobei in den Fällen, in denen X1 Sauerstoff darstellt, mindestens eines der Symbole X2 und X3 Schwefetl ist, miteinander umgesetzt, sodass das entsprechende Kohlensäure- oder Thio kohlensäure-Derivat der Formel III in situ entsteht,
das dann unmittelbar mit dem Diphenyläther-Derivat der Formel II zur Umsetzung gebracht wird.
Für das erfindungsgemässe Verfahren kommen als säurebindende Mittel organische Basen, wie tertiäre Amine, zum Beispiel Pyridin, Triäthylamin etc. und anorganische Basen, wie Hydroxyde und Oxyde von Alkali- und Erdalkalimetallen in Betracht. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen für das genannte Verfahren z.B.
Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Amide, Äther und ätherartige Verbindungen in Betracht.
In den vorangehenden Formeln ist unter Halogen bis Atomnummer 35 insbesondere Chlor und Brom zu verstehen. Als Halogenalkylrest ist der Trifluormethylrest und als halogenierter Phenylrest der, der ein- bis dreifach durch Chlor und/oder Brom substituiert ist, bevorzugt.
Der durch B dargestellte Phenylrest kann unter anderem durch Alkylreste mit 1-16, vorzugsweise 1-9 Kohlenstoffatomen, durch klkenylreste, vorzugsweise den Allylrest, durch niedere Alkoxyreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ferner durch den;Phenyl- oder Phenoxyrest substituiert sein. Die letzteren können ihrerseits ein-bis dreifach, insbesondere durch Halogen bis Atomnummer 35, Halogen Alkyl oder niedere Alkylreste, substituiert sein.
Zur Herstellung von erfindungsgemässen Thionokohlensäureestern der engeren Formel VI
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in der
A und A' unabhängig voneinander je einen unsubstituierten Phenylrest oder einen ein- oder mehrfach durch Halogen bis Atomnummer 35, niederes Alkyl, Halogen alkyl, Halogenphenyl oder den Phenylrest substituierten Phenyl, und
R1, Rl k2, k2,, R3 und R3' unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogenatome bis Atomnummer 35 bedeuten, setzt man 2 Äquivalente eines Hydroxydiphenyläthers der allzemeinen Formel MII
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mit einem Äquivalent Thiophosgen um.
Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen beispielsweise die folgenden in Betracht: 3 ',4' -Dichlor-2hydroxy-diphenyläther, 2',4'-Dichlor-2-hydroxy-diphenyläther, 2',4'-Dibrom-4-chlor-2-hydrox-diphenyläther, 4-ChlorW2-hydroxy-diphenyläther, 4,4'-Dichlor-2-hydroxy-diphenyläther, 4-Chlor-4'-brom-2-hydroxy-diphenyläther, 4-chlor-5-methyl-2',4'-di-tert.butyl-2-hydroxy-diphenyl- äther, 4'-Chlor-2-phenyl-4-chlor-2-hydroxy-diphenyläther, 4'-Methyl-4-chlor-2-hydroxy-diphenyläther, 4,4'-Dichlor-5-brom-2-hydroxy-diphenyläther, 4,2',4' -Trichlor-5-brom-2-hydroxy- diphenyläther,
4,2',4' -Trichlor-2-hydroxy-diphenyläther, 4-Brom-4' -chlor-2-hydroxy-diphenyläther, 2',4',5 -Trichlor-2-hydroxy-diphenyläther, 4,2',4'-Tribrom-2-hydroxy-diphenyläther, 4-Brom-2',4'-dichlor-2-hydroxy-diphenyläther, 4,4'-Dibrom-2-hydroxy-diphenyläther, 4'-Chlor-2-hydroxy-diphenyläther und 4,4'-Dichlor-3'-trifluormethyl-2-hydroxy-diphenyläther, sowie den entsprechend substituierten 2-Mercapto-diphenyläther.
Die neuen Diphenylester von Thiokohlensäuren der Formel I zeigen sehr gute bakterizide und bakteriostatische Eigenschaften gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien, und sie besitzen ferner eine geringe Warmblütertoxizität und üben keinerlei Reizwirkung auf Haut und Schleimhäute aus. Aufgrund dieser guten Eigenschaften lassen sich die neuen Ester der Formel I auf den verschiedensten Anwendungsgebieten, zum Beispiel zum Schützen von nicht-textilen organischen Materialien und Gebrauchsgegenständen, als desinfizierende Zusätze zu Reinigungsmitteln aller Art, wielSeifen und Waschmittel, verwenden.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung einiger Diphenylester der allgemeinen Formel I beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und Teile sind als Gewichtsteile zu verstehen, falls nichts anderes ausdrücklich vermerkt ist.
Beispiel I 11,9 Teile 2',4',4-Trichlor-2-hydroxy-diphenyläther und 3,24 Teile Pyridin werden in 27 Volumteilen Methylenchlorid gelöst. Dieser Lösung werden bei 0 bis 50 tropfenweise unter Rühren 9,61 Teile Chlordithiokohlen säure-tS-(4-chlorphenyl)-ester in 10 Volumteilen Methylenchlorid zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Der Rückstand kristaili- siert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hat der Dithiokohlensäure-O-[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5-chlor phenylj-S-{4'-chlorphenyl).ester den Schmelzpunkt 1271290.
Beispiel 2
144,7 Teile 2',4',4-Trichlor-2-hydroxy-diphenyläther (doppelt molare Menge) und 39,5 Teile Pyridin werden in 600 Volumteilen Methylenchlorid gelöst. Dieser Lösung wird bei einer Temperatur zwischen 10 und 200 eine Lösung von 28,5 Teilen Thiophosgen (einfache molare Menge) in 200 Volumteilen Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann wird der ausgefallene Niederschlag abgetrennt. Das Filtrat wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Vacuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hat der Thionokohlensäure-0,0-bis-[2-(2',4' -di- chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester den Schmelzpunkt 119-1200.
Beispiel 3
10,5 Teile 2-(4'-Chlorphenoxy)-5-chlorphenol werden in 40 Volumteilen Methylenchlorid gelöst und mit 3,24 Teilen Pyridin versetzt. Unter Rühren werden dieser Lösung bei 10-200 langsam 11,7 Teile 4-tert.-Octyl-phenyIthiono-kohlensäureester-chlorid verdünnt mit 16 Volumteilen Methylenchlorid zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; das ausgeschiedene Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und mit wenig Methylenchlorid nachgewaschen.
Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann das Methylenchlorid abdestilliert. Der hochviskose Rückstand wird am Hochvakuum im Kugelrohr destilliert. Man erhält den Thionokohlensäure-O-[2-(4"-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-O-(4'-tert.-octylphenyl)-ester als blaugelbes Öl; Sdp.: 200-210 /0,001 Torr.
Beispiel 4
11,1 Teile 2-(4'-Chlorphenoxy)-5-chlorthiophenol werden in 27 Volumteilen Methylenchlorid gelöst und mit 3,24 Teilen Pyridin versetzt. Unter Rühren werden dieser Lösung bei 10-200 langsam 11 Teile 4-tert.-Octylphenyl -kohlensäureester-chlorid zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; das ausgeschiedene Pyridin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit wenig Methylenehlond nachgewaschen.
Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Watriumsulfat getrocknet und dann das Methylenchlorid abdestilliert. Der hochviskose Rückstand wird am Hochvakuum im Kugel rohr destilliert. Man erhält den Thiokohlensäure-S-[2-(4"-chlorphenoxy) - 5-chlorphenyl] -O-(4'-tert.octylphenyl)-ester als gelbliches ol, Sdp.: 190 2100/0,001 Torr.
Beispiel 5
11,1 Teile 2-(4'-Chlorphenoxy)-5-chlorthiophenol werden in 27 Volumteilen Methylenchlorid gelöst und mit 3,24 Teilen Pyridin versetzt. Unter Rühren werden dieser Lösung bei 10-200C langsam 11,7 Teile 4-tert.Octylphe nylzthionokohlensäureester-chlorid zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmer temperatur gerührt; das ausgeschiedene Pyridin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit wenig Methylenchlorid nachgewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann das Methylenchlorid abdestilliert. Der hochviskose Rückstand wird am Hochvakuum im Kugelrohr destilliert.
Man erhält den Dithiokohlensäure-S-[2-(4"-chlor- phenoxy)-5-chlorphenyl]-O-(4'-tert-octylphenyl)-ester als gelbliches Öl; Sdp: 210-220 /0,001 Torr.
Beispiel 6
11,1 Teile 2-(4'-Chlorphenoxy)-5-chlor-thiophenol werden in 27 Volumteilen Methylenchlorid gelöst und mit 3,24 Teilen Pyridin versetzt. Zu der auf 10 abgekühlten Lösung werden 10,4 Teile Thiokohlensäure-S-(2,5-di- chlorphenyl)-ester-chlorid, gelöst in 10 Volumteilen Mcthylenchlorid, langsam zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur ge rührt. iDas ausgefallene Pyridin-hydrochlorid wird abfiltriert, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Methylenchlorid abdestilliert.
Man erhält den PDithiokohlensäure- -S-[2'-(4"-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl-S-(2',5'-dichlor phenyl)-ester als zähflüssiges Öl, Sdp. 200-2l0 /0,001 Torr.
Die in den folgenden Tabellen zusammengefassten substituierten Mphenylester von Thiakohlensäuren werden auf den in den vorangehenden Beispielen beschriebe- nen Wegen unter Verwendung der entsprechenden 2-Hy droxy- od. 2-Mercapto-diphenyläther und HaWen-tio- kohlensäureester erhalten:
TABELLE I
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<tb> Verbindungen <SEP> Typ <SEP> uOCO <SEP> Siedepunkt <SEP> (Kp)
<tb> <SEP> Ig <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (Pp)
<tb> <SEP> S
<tb> Thionkohlensäure-O-[2-(4"-chlor Kp: 190-210 / phenoxy)-5-chlorphenyi-O-(4'-n- 0,001 Torr -octylphenyl) -ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp:
200-210 / -dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]- 0,001 Torr -O-(4'-n-octylphenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp: 200-210 / -dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]- 0,001 Torr -O-(4'-tert.octylphenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(4"-chlor- Kp: 200-210 / phenoxy)-5-chlorphenyl]-O-(4'-n- 0,001 Torr -nonylphenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp: 205-215 / -dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]- 0,04-0,01 Torr -0X4' -n-nonylphenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(4"- Kp: 200-228 / phenoxy)-5-chlorphenyl]-O-(4' 0,025 Torr -chlorphenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp: 200-210 / -dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]- 0,002 Torr -O-(4'methoxypheynl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp:
200-220 / -dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl- 0,001 Torr -O-(2'-biphenyl)-ester TABELLE I (Fortsetzung)
EMI3.2
<tb> Verbindungen <SEP> TypOCO <SEP> Siedepunkt <SEP> (Kp)
<tb> <SEP> ll <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (Fp)
<tb> <SEP> S
<tb> Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Fp: 122-125 / -dichlorphenoxy) -5 -chlorphenyl]- -O-(4'-n-octylphenyl)-ester Thionokohlensäure-O,O-bis-[2-(4'- Fp. 132-134 -chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester Thionokohlensäure-O-[2-(4"-chlor- Kp: 200-222 / phenoxy)-5-bromphenyl]-O-(2' 0,001 Torr phenyl-phenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Fp: 102-106 / -dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl] -O-(2'-N-n-pentyl-carbamyl-4' -chlorphenyV -ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp:
200-210 / -dichlorphenoxy)-4-brom-5-chlorphenyl]-O-[2'-(2''',4'''-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp: 200-210 / -dichlorphenoxy)-4-brom-5-chlorphenyl]-O-(2'-phenyl-4'-(oder 6') -chlorphenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Fp: 116-118 -dichlorphenoxy)-4-brom-5-chlorphenyl-O-(4'-methoxy-phenyl) -ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp: 240-260 / -dichlorphenoxy)-4-brom-5-chlor- 0,001 Torr phenyl-O-(4'-phenyl-phenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp: 240-260 / -dichlorphenoxy)-4-brom-5-chlor- 0,001 Torr phenyll-0X2' -phenyl-phenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Fp: 78-82 -dichlorphenoxy)-4-brom-5-chlorphenyl-O-(2'-chlor-4'-phenyl) -phenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Fp: 100-101 -dibromphenoxy)-4-brom-5-chlor 4*' -methoxy-phenyl) -ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Fp:
58-60 -dibromphenoxy)-5-chlorphenyl] -O-(2'-phenyl-4'-(oder 6')-chlor phenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Fp: 200-220 -dichlorphenoxy)-5-bromphenyl]- 0,001 Torr -0X2' -chlor-4' -phenyl-phenyl) -ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp: 220-240 / -dichlorphenoxy)-4-bromphenyl]- 0,001 Torr -O-(4'-phenyl-phenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(4'-brom- Kp: 220-240 phenoxy)-5-bromphenyl]-O-(4'- 0,001 Torr -phenyl-phenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",3"-tri Fp: 79-80 fluormethyl-4"-chlorphenoxy)-5 -chlorphenyl] -0-(4' -methoxy -phenyl)-ester TABELLE II
EMI4.1
<tb> Verbindungen <SEP> Typ-O-CS- <SEP> Siedepunkt <SEP> (Kp)
<tb> <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (Fp)
<tb> <SEP> 0
<tb> Thiokohlensäure-O-[2-(2",4"-di- Kp:
180-200 / chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-S- 0,001 Torr -(2',5'-dichlorphenyl)-ester Thiokohlensäure-O-[2-(2",4"-di- Fp: 94-95 chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-S -(4'-methylphenyl)-ester Thiokohlensäure-O-[2-(2",4"-di- Kp: 160-180 / bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-S- 0,001 Torr -(2',5'-dichlorphenyl)-ester Thiokohlensäure-O-[2-(2",4"-di- Fp: 123-1250 chlorphenoxy) -5 -bromphenyl] -S -(2' ,5 '-dichlorphenyl) -ester Thiokohlensäure-O-[2-(4"-chlor- Kp: 180-200 / phenoxy)-5-brompheny1 -S:(2",5'- 0,001 Torr -dichlorphenyl)-ester
TABELLE III
Verbindungen
EMI4.2
<tb> <SEP> o <SEP> s
<tb> Typen <SEP> und0{:
<SEP> und <SEP> -0' <SEP> Siedepunkt <SEP> (Kp)
<tb> <SEP> \ <SEP> \ <SEP> Schmelzpunkt <SEP> ip)
<tb> <SEP> 5- <SEP> 5 Dithiokohlensäure-O-[2-(2",4"- Kp: 180-200 / -dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]- 0,001 Torr -S-(phenyl).ester Dithiokohlensäure-O-[2-(2",4"- Fp: 84-910 -dichlorphenoxy) -5 -chlorpheny- -S-(4'-methylphenyl)-ester Dithiokohlensäure-O-[2-(2",4"-me Fp: 69-71 thylphenoxy)-5-chlorphenyl]-S -(4'-chlorphenyl)-ester Dithiokohlensäure-O-[2-(2",4"- Fp: 108-110 -dibromphenoxy)-5-chlorphenyl] -S-(4'-chlorphenyl)-ester Dithiokohlensäure-O-[2-(3",4"- Fp: 79-80 -dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl] -S-(4'-chlorphenyl)-ester
Die Diphenylester von Thiokohlensäuren der Formel I zeigen in verschiedenen Versuchsanordnungen, wie dem von X. Bühlmann, W.A. Vischer und H.
Bruhin, [Zbl.
Bakt. Abteilung I, Originale, 180, 327 - 334 (1960)] beschriebenen Incorporations-Test (Prüfung des Bakterien bzw. Pilzwachstums auf Nährboden, denen verschiedene Konzentrationen der Wirkstoffe einverleibt sind) und dem von H. Bruhin und X. Bühlmann, [Path. Micro-biol, 26, 108 - 123 (1963)] beschriebenen Diffusionstest (Messung der Breite von Hemmzonen) gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien, wie zum Beispiel Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi, eine vorzügliche wachstumshemmende Wirkung.
Bakteriostatische Wirksamkeit in vitro (Incorporation- Test)
Der zu prüfende Wirkstoff wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und wenn möglich in dem gleichen Lösungsmittel weiterverdünnt. Die Konzentrationen der Wirkstoff-Lösungen werden so gewählt, dass nach Zusatz de Nährbodens die gewünschte Endkonzentration erreicht wird. Bei Wasser als Lösungsmittel soll das Verhältnis Lösung: Nährboden etwa 1:10, bei einem organischen Lösungsmittel in der Regel 1:100 betragen. Um eine bakteriostatische Wirkung des verwendeten Lösungsmittels selbst auszuschliessen, wird eine Lösungsmittelkontrolle mit durchgeführt.
IDie Wirkstofflösung wird dem noch flüssigen Nähragar zugesetzt und zu 20 ccm in Petrischalen ausgegossen.
Nach dem Erstarren werden die Nährböden mit geeigneten Bakteriensuspensionen beimpft. iDie beimpften Nährböden werden dann 24 Stunden bei 37 C bebrütet. Zur Auswerztung wird die niedrigste Konzentration bestimmt, bei der das Bakterienwachstum vollständig gehemmt wird.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Zahlen bezeichnen die minimale Hemmungskonzentration in ppm (Teile Wirkstoff pro 106 Teile Verdünnungsmittel), was der Menge von 1 y pro ccm entspricht.
Bakterien Wirkstoff Esch. coli Klebs. pneu. Salm. typhi Staph. aureus
NCTC 86 NCTC 7242 NCTC 8384 NCTC 7447 Thionokohlensäure-O,O-bis-[2-(4"-chlorphenoxy)-5- < 1 < 1 < 1 < 1 -chlorphenyl]-ester Thionokohlensäure-O,O-bis-[2'-(2",4"-dichlorphenoxy)- < 1 < 1 < 1 < 1 -5-chlorphenyl]-ester Thionokohlensäure-O-[2-(4"-chlorphenoxy)-5-chlor- 10 10 10 1 phenyl]-O-(4'-tert.octylphenyl)-ester Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5- 10 10 10 1 -chlorphenyl]-O-(4'-tert.octylphenyl)-ester Dithiokohlensäure-0-.[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5- 1 1 1 0,1 -chlorphenyl]-s-phenylester Dithiokohlensäure-O-[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5- 1 10 10 0,1 -chlorphenyl]-S-(4'-chlorphenyl)-ester
Bakterien Wirkstoff Esch. coli Klebs. pneu.
Salm. typhi Staph. aureus
NCTC 86 NCTC 7242 NCTC 8384 NCTC 7447 Thionokohlensäure-O,O-bis-[2-(4"-chlorphenoxy)-5- 50 50 47 55 -chlorphenyli-ester Thionokohlensäure-O,O-bis-(2-(4"-dichlorphenoxy)- 42 33 34 55 5-chlorphenyl]-ester Thionokohlensäure-O,O-bis-(2-(4"-chlorphenoxy)-5-chlor- 47 39 35 49 phenyl O < C-tert.octylphenyestcr Thionokohlensäure-O,O-bis-(2-(4"-chlorphenoxy)-5-chlor- 39 30 29 46 phenyl]-O-(4-octylphenyl)-ester Thionokohlensäure-O,O-bis-(2-(2",4"-dichlorphenoxy)- 36 25 28 48 -chlorphenyl]-O-(2-(4"-tert.octylphenyl)-ester Dithiokohlensäure-O-[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5- 62 56 50 > 60 -chlorphenylJ Sphenylester Dithiokohlensäure-O-[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5- 27 16 18 38 -chlorphenyl]-S-(4'-chlorphenyl)-ester Bakteriostatische Wirksamkeit m vitro
(Diffusionstest)
Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösungsmittel in einer Konzentration von 5000 r/com gelöst.
Sterile Filterpapierstreifen (5 X 85 mm, lBlüssigkeits- aufnahme pro Filterpapierstreifen beträgt ca. 0,1 ccm) werden in die Testsubstanzlösung eingetaucht und nachher zum Trocknen aufgehängt. Dann werden die Streifen auf je 1 Platte ( Petrischale von 85 mm Innendurchmesser, gefüllt mit 20 ccm Näbrmedium)gekegt und mit dem unbeimpften Medium 16 Stunden in den Brutschrank gestellt, um die Testsubstanzen diffundieren zu lassen. Erst dann wird das Medium streifenförmig mit den Testkeimen beimpft und anschliessend 24 Stunden bei 370C bebrütet.
Als Resultat wird die Grösse der Hemmzone in mm einschliesslich der ;Breite des Filterpapierstreifens angegeben (siehe obenstehende Tabelle).
Die erfindungsgemäss hergestellten Diphenylester von Thiokohlensäuren der Formel 1 verleihen in Konzentrationen von ca. 1-200 ppm (ppm bedeutet Teile Wirkstoff pro 10, Teile Verdünnungsmittel) dem damit behandelten nicht-textilen Substrat eine weitgehende und remanente Keimfreiheit gegen Staphylocokken- und Coli-formen, die selbst nach Belichten des Wirkstoffes bzw. der damit behandelten Ware bestehen bleibt. Sie unterscheiden sich von vorbekannten Verbindungen durch ihre Lichtbeständigkeit auf dem damit behandelten nicht-textilen Substrat sowie durch ihre hohe Aktivität und Wirkungsbreite gegen grampositive und gramnegative Mikro-Organismen.
Gegen Schweissgeruch erzeugende .Bakterienflora sind die neuen Diphenylester von Thiokohlensäuren der Formel I ebenfalls sehr wirksam und daher als desodorierende Mittel für Wäsche- und Kleidungsstücke und zur Einverleibung in Reinigungsmittel, wie in Seifen oder Haarwaschmittel.
Ferner können die WDiphenylester von Thiokohlensäuren der Formel I direkt in das zu schützende nicht-textile Material eingearbeitet werden, beispielsweise in Material auf Kunstharzbasis, wie Polyamide und Polyvinylchlorid, in Papierbehandlungsflotten, in Druckverdicker aus Stär ke oder Celluloseabkömmlingen. in Lacke und Anstrich- farben, welche zum Beispiel Casein enthalten, in Papier, in tierische Schleime oder Öle, in Permanentschlichten auf -Basis von Polyvinylalkohol, in kosmetische Artikel, wie in Seifen, zum Beispiel in Hand- oder Toilettenseifen, in Salben oder Puder. Ferner kann man sie auch Zubereitungen anorganischer oder organischer Pigmente für das Malergewerbe oder Weichmachern usw. Xbeigeben.
Ferner kann man die Diphenylester von Thiokohlensäuren der Formel I in Form ihrer organischen Lösungen, zum IBeispiel als sogenannte Sprays oder als Trockenreiniger für Wäsche- und Kleidungsstücke oder zum Imprägnieren von Holz verwedenden, wobei als organische Lösungsmittel vorzugsweise mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, insbesondere Petrolfraktionen, aber auch mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol oder Äthylen glykolmonomethyl- oder -äthyläther in Frage kommen.
Zusammen mit Netz- oder Dispergiermitteln können die Ester der Formel I in Form ihrer wässrigen Dispersionen angewendet werden, zum Beispiel zum Schützen von nicht-textilen Stoffen, die zum Verrotten neigen, wie von Leder, Papier usw.
Die erfindungsgemässen bakteriziden Diphenylester von Thiokohlensäuren der Formel I können ferner als Wirkstoffe in desinfizierenden Zubereitungen dienen. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur Desinfektion der gesunden Haut, wie auch zur Munddesinfektion kommen insbesondere Salben, Puder und Tinkturen in Betracht. Salbengrundlagen können wasserfrei sein, zum Beispiel aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrigesDispersionen handeln, in denen der Wirkstoff dispergiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls durch Zusatz hochdisperser Kieselsäure spezifisch leicht oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können.
Tinkturen enthalten den oder die Wirkstoffe der Formel I in wässrigem, insbesondere 45 - 75%igen Äthanol, dem gegebenenfalls 10 -20% Glycerin beigefügt ist.
Zur aDesinfektion der gesunden Haut kommen auch Lösungen in IBetracht, die mit Hilfe üblicher Lösungsmittel, wie zum Beispiel Polyäthylenglykol, sowie Disperga toren bereitet sind. Der Wirkstoffgehalt in den vorgenannten Anwendungsformen liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5%.
In allen Anwendungsformen, seien sie nun für technische, kosmetische oder hygienische Anwendungsbereiche bestimmt, können die neuen Diphenylester von Thiokohlensäuren der Formel I als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit anderen bekannten antimikrobiellen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen Wirkstoffen kombiniert sein. Sie können zum Beispiel mit substituierten Salicysäurealkylamiden und -aniliden, mit substituierten Diphenylharnstoffen, Benzoxazolonen mit Polychlorhydroxy-diphenylmethanen, mit Halogen -hydroxy-diphenylsulfiden, halogenierten Hydroxy-diphenyläthern, mit bakteriziden 2-Imino-imidazolidinen oder mit bakteriziden quaternären Verbindungen, Dithiocarb aminsäurederivaten, oder mit Tetramethylthiuramdisulfid kombiniert werden.
Bei einigen der erwähnten Kombinationen der erfindungsgemässen anwendbaren Thiokohlensäureester mit anderen antimikrobische Wirkstoffen zeight sich eine beträchtliche Verbreiterung des Wirkungsspektrums und/oder Synergismus.
Im Folgenden werden einige typische Anwendungsformen zur Behandlung der gesunden Haut beschrieben.
Für diese können als Wirkstoffe zum Beispiel die folgenden Diphenylester von Thiokohlensäuren der For mel 1 eingesetzt werden: Thionokohlensäure-O,O-bis-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5- chlorpheynl]-ester.
Thionokohlensäure.Q0.bis42(4'.chlorphenoxy).5.chlor.
phenyl] -ester, Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl] -0-l(4'-n-octylphenyl) -ester, Thionokohlensäure-O-'2(4" '-chlorphenoxy) 5-chlorphe- nyl]-0-(4'-n-nonylphenyl)-ester, Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-S-(4'-methylphenyl)-ester, Thionokohlensäure-O-[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-S-(2',5'-dichlorphenyl)-ester, Dithionokohlensäure-O-[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl] -S-phenylester, Dithionokohlensäure-O-[2-(2",4"-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-S-(4' -chlorphenyl) ester, Dithiokohlensäure-0- (2",4"-dichlorphenoxy)-5-chlor- phenyl]-S-(4'-methylphenyl)-ester.
Beispiel 7 Händedesinfektionsmittel Flüssigkeit
Man bereitet eine Lösung von 3 Teilen Wirkstoff und 3 Teilen Natriumsulforicinoleat in 47 Teilen Polyäthylenglykol 400 und eine Lösung von 7 Teilen Natriumdodecylsulfat in 39,85 Teilen Wasser, mischt die beiden Lösungen und versetzt das Gemisch mit 0,15 Teilen Parfüm.
Die erhaltene Flüssigkeit wird auf die feuchte Haut getropft oder gespritzt und verrieben.
Puder
3 Teile Wirkstoff werden mit 5 Teilen Zinkoxyd, 41,9 Teilen Reisstärke und 50 Teilen Taik, der seinerseits mit 0,1 Teilen Parfüm imprägniert ist, gründlich gemischt, durch ein passendes, feines Sieb gesiebt und nochmais gut gemischt.
Salbe
3 Teile Wirkstoff werden mit 3 Teilen Paraffinöl an gerieben und in die bei mässiger Temperatur geschmolzene Mischung von 10 Teilen Wollfett und 84 Teilen weissem Vaselin eingetragen und die Mischung unter Rühren erkalten gelassen.
Die keimtötende Wirkung erfindungsgemäss herge- stellter Kohlensäureester der Formel I wurde anhand folgender Versuche bestimmt:
Beispiel 8 Handwaschtest:
1. Die Versuchspersonen tauchten 15 Sekunden lang die Hände in 2 Liter entkeimtes Brunnenwasser und seiften dann während 15 Sekunden die Hände mit wirkstofffreier Seife ein. Anschliessend wurden die eingeseiften Hände 45 Sekunden lang massiert, dann 30 Sekunden in dem zu Benetzen verwendeten 2 Leiter entkeimten Brunnenwasser gespült und hierauf mit einem sterilen Handtuch abgetrocknet Diese Waschung wurde 5 X mit je 2 Liter keimfreiem Brunnenwasser wiederholt. Nach der 5.
Handwäsche wurden die von der Haut abgegebenen Kei me bestimmt. Dazu wurde 1 ccm Spülwasser mit 10 ccm geschmolzenem Nähragar versetzt, in Petrischalen ausge platte, 24 Stunden bei 370C bebrütet und die Bakterienkolonie ausgezählt(ausgangspunkt).
2. Die Handwaschungen mit wirkstoffhaltiger Seife wurden dann 4 X täglich, über 10 Stunden verteilt, durchgeführt. (Morgens, vor, und nach dem Mittagessen, abends):
Befeuchten der Hände mit
Brunnenwasser 15 Sekunden
Einseifen 30 Sekunden
Massieren 90 Sekunden
Spülen 30 Sekunden
Nach der 10. Waschung (d.h. nach 2,5 Tagen) wurde der Versuch für einen halben Tag, unterbrochen und dann durch 5 Waschungen gemäss 1) mit wirkstofffreier Seife weitergeführt. Danach wurde wiederum die Keimzahl des 5. Spülwassers bestimmt (2. Kontrollwaschung).
Am nächsten Tag folgten 6 weitere Waschungen mit wirk stoffhaltiger Seife nach obenstehendem Zeitplan 2) und anschliessend wiederum die Smalige Waschung mit wirkstofffreier Seife gemäss 1), bei der wiederum das 5. und letzte Spülwasser zur Bestimmung der Keimzahl verwen zielt wurde (3. Kontrollwaschung). Aus dem Vergleich zwischen Ausgangswerten und den Werten der 2. und 3. I(ontrollwaschung liess sich ein wesentlicher Rückgang der Anzahl Hautkeime im Verlauf von 5 Tagen ermitteln.
Beispiel 9 Handschuhtragtest
Die Hände mehrerer Versuchspersonen wurden mit wirkstoffhaftiger Seife nach folgendem Schema behandelt:
Befeuchten in 1,5 Liter keimfreiem Brunnenwasser 15 Sekunden
Einseifen 30 Sekunden
Massieren 90 Sekunden
Spülen 30 Sekunden
Diese Behandlungen erfolgten alle 3 Stunden während des Tages. Zur Kontrolle wird die linke Hand, mit 1 ccm physiologischer Kochsalzlösung benetzt, in einen sterilen Einmalhandschuh eingeführt, der dann zugebunden wird.
Der Handschuh wird dann zu normaler Tätigkeit eine halbe Stunde lang getragen, dann abgestreift und mit 9 ccm steriler physiologischer Koch salzlösung ausgespült.
1 ccm dieser Lösung wird dann mit einer Mischung aus Nutrient-Agar, Serum und Kallumtellurit in Petrischalen ausgeplattet. Die Schalen werden 24 Stunden lang bei 370C bebrütet. Dann werden die Keime ausgezählt.
Diese Kontrollen wurden nach der 3., 7. und 11. Waschung vorgenommen. Dabei zeigte es sich, dass Seifen, die in einer Konzentration von 0,5% einen der im Vorangehenden aufgeführten Wirkstoffe enthielten, einen starken Rückgang der Anzahl Hautkeime innerhalb von 3 Tagen bewirkten.
PAWNTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung neuer bakterizid wirksamer Diphenylester von Thiokohlensäuren der Formel 1
EMI7.1
in der
A den unsubstituierten Pheny]rest oder einen einoder mehrfach durch Halogen bis Atomnummer 35, niederes Alkyl, Halogenalkyl, Halogenphenyl oder den Phenylrest substituierten Phenylrest,
B den unsubstituierten Phenylrest oder einen durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Alkoxy, substituiertes Phenyl oder Phenoxy, den Phenyl-, Phenoxy- oder Carboxylrest ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest, Rl, R2 und iris unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bis Atomnummer 35,
X1, X2 und X3 Schwefel oder Sauerstoff, aber mindestens eines davon Schwefel bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Diphenyläther-Derivat derlFormel II
EMI7.2
in der A, Rl, R2, R3 und X, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-Derivat der Formel III
EMI7.3
worin B die oben angegebene Bedeutung hat, und X und X3 unabhängig voneinander je Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, wobei in den Fällen, in denen X, Sauerstoff darstellt, mindestens eines der Symbole X und X3 Schwefel ist, umsetzt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I erhaltenen Diphenylestern von Thiokohlensäuren als Komponente von desinfizierenden Reinigungsmitteln.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
2. Verwendung nach Patentanspruch II der Diphe- nylester von Thiokohlensäuren als Komponente von wäss rigen oder organischen, Netzmittel enthaltenden Dispersionen oder Lösungen.
3. Verwendung nach Patentanspruch II der Diphenyl ester von Thiokohlensäuren als Komponente von oberflächenaktive Stoffe enthaltenden wässrigen Reinigungsmitteln.
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