CH538448A - Verfahren zur selektiven Hydrogenolyse der Benzylestergruppen einer aus der Hydrolyse natürlicher Proteine stammenden a-Aminosäure, einer stereoisomeren a-Aminosäure derselben oder eines aus Ketten solcher a-Aminosäuren gebildeten Pepti des - Google Patents

Verfahren zur selektiven Hydrogenolyse der Benzylestergruppen einer aus der Hydrolyse natürlicher Proteine stammenden a-Aminosäure, einer stereoisomeren a-Aminosäure derselben oder eines aus Ketten solcher a-Aminosäuren gebildeten Pepti des

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CH538448A
CH538448A CH959765A CH959765A CH538448A CH 538448 A CH538448 A CH 538448A CH 959765 A CH959765 A CH 959765A CH 959765 A CH959765 A CH 959765A CH 538448 A CH538448 A CH 538448A
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur selektiven Hydrogenolyse der   Benzylestergrup-    pen einer aus der Hydrolyse natürlicher Proteine stammenden   -Aminosäure,    einer stereoisomeren cc-Aminosäure derselben oder eines aus Ketten solcher   cc-Aminosäu-    ren gebildeten Peptides, welche Verbindungen zudem noch eine gegebenenfalls substituierte N-(Cycloalken-2   -on-1-yl-3).gruppierung    tragen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Aminosäurederivat bzw.



  das Peptid mit der gleichen Anzahl molarer Äquivalente Wasserstoff wie die Anzahl der in dem Molekül der Aus   gangsverbindung    vorhandenen Benzylestergruppen in Gegenwart eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems selektiv hydriert.



   Im allgemeinen sind die Peptide von grosser Bedeutung wegen der Rolle, die sie in den Lebensprozessen spielen; beispielsweise sind sie die Grundkomponenten der Proteine sowohl in Tieren als auch in Pflanzen oder liegen in freier Form in grosem Umfang in den Geweben verteilt vor, wie z.B. Glutathion. Ferner haben einige derselben antibiotische Eigenschaften, wie z.B. Gramicidin S, andere haben hormonale Eigenschaften, wie z.B. Oxytocin, das die Gebärmutterkontraktion und Lactation regelt, oder das adrenocorticotrope   Hormon,    das das Hormon der vorderen Hypophyse und ein 39 Aminosäuremoleküle enthaltendes Peptid ist, oder das Glucagon, das ein Bauchspeicheldrüsenhormon mit einer Kette von 29 Aminosäuremolekülen ist, usw., und andere sind Verbindungen mit sehr wichtigen   pharmakologischen    Eigenschaften, wie z.B.

  Insulin, das für die Behandlung von Zuckerkrankheit sehr nützlich ist, usw. Die synthetische Herstellung dieser Peptide mit bekannter Konstitution ist von grosser Bedeutung. Andererseits ist auch die synthetische Herstellung anderer Peptide für Versuchszwecke, wie z.B. für Stoffwechseluntersuchungen, ebenfalls von grossem Interesse. Eines der Hauptprobleme bei der Synthese dieses Typs ist der Schutz der Aminogruppe der für die Synthese primären oder grundlegenden Aminosäure in einer solchen Weise, dass die Schutzgruppe später ohne gleichzeitige Hydrolyse der Peptidbindungen, d.h. der Bindungen, die die Aminosäuren miteinander verbinden, hydrolysiert werden kann.

  Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren entdeckt, deren Aminogruppe durch eine Gruppe geschützt ist, die gegen die üblichen zur Bildung von Ketten von Aminosäuren verwendeten Bedingungen beständig ist und die leicht hydrolysiert werden kann, wenn diese Ketten einmal gebildet sind.



   B. Halpern und L.B. James, Nature 202, 592 (1964) offenbaren Ester von Aminosäuren, in denen die Aminogruppe mit 5,5-Dimethylcyclohexan- 1,3-dion kondensiert ist. Obgleich Verfahren zur Bildung von Ketten von Aminosäuren aus den Diestern derselben bekannt sind, ist es bequemer, die freie Aminosäure zur Verfügung zu haben, da in diesem Falle die Anzahl Verfahren, die zur Bildung von Ketten befolgt werden können, viel grösser ist [J.P.



  Greenstein und Milton Winitz, Chemistry of the Aminoacids, Band II, Wilkey and Sons, Inc. New York (1961)].



  Die Herstellung der freien N-(Cycloalken-2-on-l-yl-3) -aminosäuren aus den Estern, die in der genannten Ver öffentlichung vorkommen, kann nicht durch bekannte Verfahren, d.h. durch alkalische Behandlung, ausgeführt werden, ohne die Racemisierung der resultierenden Aminosäuren herbeizuführen. Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass die Benzylester von N-(Cycloalken-2-on-1 -yl-3)-aminosäuren durch Hydrierung die entsprechende Aminosäure mit der freien Carboxylgruppe liefern, ohne die Racemisierung derselben noch die Hydrierung der Doppelbindung der   N-(Cycloalken-2-on-l -yl-3)-schutz-    gruppe herbeizuführen.

  Es wurden auch aus den Benzylestern von Peptiden mit einer N-(Cycloalken-2-on-1-yl-3) -gruppierung im Molekül die von der Estergruppe freien Peptide hergestellt, wobei aber die   N-(Cycloalken-2-on- 1 -    -yl-3)-gruppierung erhalten bleibt, um die Aminogruppe zu schützen, was erwünscht ist, um das zu synthetisierende Peptid in der freien Form zu halten.

  Beispielsweise liefert der Benzylester eines   N-(Cycloalken-2-on-1-yl-3)    -glycins durch Hydrierung erfindungsgemäss das entsprechende freie   N-(Cycloalken-2-on-l-yl-3)-glycin,    und durch bekannte Vereinigungsreaktionen dieser Verbindung mit dem Benzylester des Alanins kann der Benzylester des entsprechenden N-(Cycloalken-2-on- 1 -yl-3)-glycylalanins erhalten werden, der mittels des erfindungsgemässen selektiven Hydrierungsverfahrens das freie N-(Cycloalken -2-on-l-yl-3)-glycylalanin liefert.

  Dieses Produkt kann dann mit dem Benzylester einer anderen   Gc-Aminosäure    kondensiert werden, um den Benzylester eines grösseren Peptides zu ergeben, das seinerseits durch Hydrierung das Peptid mit der endständigen Carboxylgruppe in freier Form liefert, oder als Alternative kann es mit annähernd 1 Mol Brom behandelt werden, um das Glycylanalin in freier Form ohne eine Schutzgruppe irgendwelcher Art zu liefern. Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, dass das erfindungsgemässe Verfahren für die selektive Hydrogenolyse jeder beliebigen Klasse von Peptiden aus den Benzylestern von Aminosäuren von grosser Wichtigkeit ist.



   Bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung wird die Ausgangsverbindung, die ein Benzylester einer   N-(Cycloalken-2-on- 1 -yl-3)-a-aminosäure    oder der Benzylester eines Peptides, in dessen Molekül eine N-(Cycloalken-2-on-1-yl-3)-gruppe vorhanden ist, sein kann, in Gegenwart eines Metalls der Gruppe   Vffi    des Periodensystems der Elemente, wie z.B. Nickel, Palladium oder Platin, vorzugsweise Palladium, welches Element für die katalytische Wirkung in einer beliebigen bekannten Weise aktiviert ist, z.B. durch Verdünnung des Elementes auf Kohle oder Calciumcarbonat, wie z.B.   5%igesbis    20%iges Palladium-auf-Kohle, 5%iges bis 20%iges Palladiumauf-Natriumcarbonat, in Form eines sehr feinen Pulvers, wie z.B. Palladiumschwarz, Raney-Nickel und dergleichen, in Form von Oxyden des Elementes, wie z.B.

  Palladiumoxyd, Platinoxyd usw.. in einem geeigneten Lösungsmittel, das Wasser oder ein organisches polares Lösungsmittel, das vorzugsweise mit Wasser mischbar ist, wie z.B.



  ein niederes Alkanol, z.B. Äthanol, Methanol usw., eine niedere Kohlenwasserstoffsäure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen, ein niederer Kohlenwasserstoffester, wie z.B. Äthylacetat, ein niederer Kohlenwasserstoffäther, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran usw., sein kann, oder in einem Gemisch von zwei oder mehr Lösungsmitteln dieses Typs oder einem- oder mehreren Lösungsmitteln dieses Typs mit Wasser vorzugsweise etwa bei Zimmertemperatur und annähernd bei Atmosphärendruck mit der gleichen Anzahl Molen Wasserstoff wie die Anzahl der in dem Molekül der Ausgangsverbindung vorhandenen Benzylestergruppen behandelt, wodurch die entsprechende N-   (Cycloalken-2-on- l-yl-3)-ocaminosäure    oder das entsprechende Peptid, bei dem die N-(Cycloalken-2-on-l-yl-3)-gruppen im Molekül verbleiben, 

   aber mit freien Carboxylgruppen anstelle der Benzylestergruppen gebildet wird.



   Die Gruppierung N-(Cycloalken-2-on-l-yl-3) kann vorzugsweise eine Gruppe   N-(Cyclohexen-2-on-1-yl-3)     oder N-(Cyclopenten-2-on-1-yl-3) sein, die verschiedene Substituenten, wie z.B. niedere Alkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Cyclohexyl usw., niedere Arylgruppen, wie z.B. Phenyl, niedere Aralkylgruppen, wie z.B. Benzyl, niedere Alkoxygruppen, wie z.B. Äthoxy, Methoxy usw., Halogenatome, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von mehr als 36, o-Phenylengruppen und so weiter, enthalten kann.

  Beispiele von N-(Cycloalken-2 -on-l-yl-3)-gruppen von grosser Brauchbarkeit sind die folgenden: N-(Cyclohexen-2-on- 1 -yl-3),   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on- 1-yl-3),    N-(5,5-Diäthylcyclohexen-2-on- 1 -yl-3), N-(Cyclopenten-2-on-1 -yl-3), N-(4,4-Dimethylcyclopenten-2-on- 1 -yl-3), N-(Inden-2-on- 1-yl-3),   N-(4-Propylcyclopenten-2-on- 1 -yl- 3)    usw.



   Die Benzylester von   N-(Cycloalken-2-on- 1-yl-3)-a-    -aminosäuren können aus den Benzylestern der   a-Amino-    säuren durch Umsetzung mit einem 1,3-Cycloalkandion, das vorzugsweise ein entweder freies oder substituiertes
1,3-Cyclopentandion oder 1,3-Cyclohexandion sein kann, erhalten werden.

  Beispiele von geeigneten 1,3-Cycloalkandionen sind: Cyclohexan- 1,3-dion,   4,5-Diphenyl-cyclohexan- 1,3-dion, 5,5-Dimethyl-4-phenyl-cyclohexan- 1,3-dion,    5,5-Diäthylcyclohexan- 1,3-dion,   5-Benzyl-cyclohexan-    1,3-dion,   5,5-Dimethyl-cyclohexan- 1,3 -dion, 4-Benzyl-cyclohexan- 1,3-dion, 4Äthyl-cyclohexan-I,3-dion,    4-Propyl-cyclohexan- 1,3-dion, 5-Isohexyl-5-methyl-cyclohexan- 1,3-dion,   4-Isopropyl-cyclohexan- 1,3-dion,    5-Isopropyl-cyclohexan- 1,3-dion, 5-Propyl-cyclohexan- 1,3-dion, 5-Phenyl-cyclohexan- 1,3-dion, 4,5,5-Trimethyl-cyclohexan- 1,3-dion, 4,6,6-Trimethylcyclohexan- 1,3-dion,

   4-Amyl-cyclohexan- 1,3-dion,   5-Amyl-cyclohexan- 1,3-dion,    4,6-Dibrom-5,5-dimethyl-cyclohexan-   1,3-dion,      4-Äthoxy-5,5-dimethyl-cyclohexan- 1,3-dion,    5-p-Hydroxy-phenyl-cyclohexan- 1,3-dion,   4-Cyclohexyl-cyclohexan- 1,3-dion, 4,5-Diphenyl-cyclohexan- 1,3-dion, Cyclopentan- 1,3-dion,    4-Propyl-cyclopentan- 1,3-dion, 4,4-Dimethyl-cyclopentan- 1,3-dion, 4,5-Diphenyl-cyclopentan- 1,3-dion, 4-Hydroxy-cyclopentan-l   1,3-dion,    Indan-1,3-dion, 4-Hydroxy-6-methoxy-indan- 1,3-dion,   4-Hydroxy-7-methyl-indan-1,3-dion    usw.



   Die mit einer Benzylgruppe veresterten N-(Cycloal   ken-2-on- 1-yl-3)-peptide    können aus N-(Cycloalken-2-on   -l-yl-3)ma-aminosäure    durch bekannte Kondensation mit Benzylestern von   ,os-Aminosäuren    oder aus freien N-(Cy   cloalken-2-on- 1 -yl-3) -peptiden    durch bekannte Kondensation mit Benzylestern von Aminosäuren unter Bildung des Benzylesters eines   N-(Cycloalken-2-on- 1-yl-3)-pepti-    des mit einer längeren Kette erhalten werden.



   Obgleich das Verfahren der Hydrierung des Benzylesters einer   bzw.    eines N-(Cycloalken-2-on-1-yl-3)   -(X-aminosäure    oder peptides) unter Bildung der bzw. des entsprechenden freien   N-(Cycloalken-2-on-1-yl-3)-(oc-ami-      nosäure    oder   peptides)      grundtsätzlich    allgemeiner anwendbar ist, ist es von besonderer Bedeutung, wenn es mit Derivaten von   a-Aminosäuren,    die aus der Hydrolyse von natürlichen Proteinen oder von   to;-Aminosäuren    herrühren, Stereoisomeren derselben, wie z.B.

  Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein, Cystin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, halogeniertes Tyrosin, halogeniertes Tyronin, Tryptophan, Lysin, Hydroxylysin, Arginin, Histidin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin und Hydroxyprolin, oder Derivaten von Peptiden, die aus Ketten von Aminosäuren des beschriebenen Typs gebildet sind, insbesondere wenn die Ketten 2 bis einschliesslich 15 Aminosäuren enthalten, welche die Peptide sind, die im allgemeinen als Grundlage für die Synthese von Proteinen mit grösserer Grösse oder von Peptiden mit längerer Kette dienen, ausgeführt wird.



   In den folgenden Beispielen 1 und 2 wird die Herstellung der Ausgangsstoffe erläutert.



   Beispiel 1
1 g des Hydrobromides von Glycinbenzylester wurde zu einer Lösung von einem molaren Äquivalent Dimedon   (5,5 > Dimethylcyclohexan-1,3-dion)    in 20 cm3 Chloroform gegeben, und die resultierende Suspension wurde mit einem molaren Äquivalent wasserfreiem Triäthylamin neutralisiert. Die klare resultierende Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit heissem Benzol verrieben. Nach Filtration wurde die Benzollösung auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Eluieren mit Chloroform wurde ein gelbliches öl erhalten, das aus Benzol kristallisierte und den Benzylester von N-(5,5-Di   methylcyclohexen-2-on-l -yl-3)-glycin    (Verbindung Nr. 1) ergab.



   Beispiel 2
Die unter I aufgeführten Ausgangsverbindungen wurden gemäss Beispiel 1, aber mit dem unter II aufgeführten Diketon unter Bildung des entsprechenden, unter m aufgeführten N-Derivates behandelt:
1 II Verbindung III Hydrobromid des DL-Alanin- 5,5-Dimethyl-cyclohexan- 2 N-(5,5-Dimethyl-cyclohexan-2-on   benzylesters -1 ,3-dion -1 -1-yl-3)-DL-alaninbenzylester    Hydrobromid des DL-Alanin- 4,5-Diphenyl-cyclohexan- 3   N- (4,5 -IDiphenyl-cyclohexen-2-on-      benzylesters -1,3-dion -1 -yl-3) -yl-3)-DL-alaninbenzylester    Hydrobromid des DL-Alanin- Cyclohexan-1,3-dion 4   N-(Cyclohexen-2-on-1-yl-3)-DIr    benzylesters -alaninbenzylester  
I 11 Verbindung   III    Hydrobromid des   DL-Glycin-    5,5-Diäthyl-cyclohexan- 5 N-(5,5-Diäthyl-cyclohexen-2-on-1- 

   benzylesters   1,3-dion      -yl-3)-glycinbenzylester    Hydrobromid des   DL-Glycin-    Cyclopentan-1,3-dion 6   N-(Cyclopenten-2-on-1-yl-3)-    benzylesters -glycinbenzylester   Hydrobromid    des L-Asparagin-   5,5-Dimethyl-cyclohexan-    7 N-(5,'5-Dimethyl-cyclohexen-2-on- säure-dibenzylesters -1,3-dion   -l    -yl-3)-L-asparaginsäure-dibenzyl- ester Hydrobromid des L-Asparagin- 5,5-Diäthyl-cyclohexan- 8   N;(5,5-;

  ;Diäthyl-cyclohexen-2-on-    säure-dibenzylesters   -1,3-dion    -1 -yl-3)-L-asparaginsäure-dibenzyl- ester Hydrobromid des L-Asparagin- 4-Benzyl-cyclohexan-1,3-dion 9 N-(4-Benzyl-cyclohexen-2-on-1-yl- säure-dibenzylesters -3)-L-asparaginsäure-dibenzylester Hydrobromid des   L-Glutamin-      4JPhenyl-5,5-dimethyl-cyclo-    10 N-(4-Phenyl-5,5-dimethyl-cyclo- säure-dibenzylesters   hexan-1,3-dion      hexen-2-on-1 -yl-3)-L-glutamin-    säure-dibenzylester ,Hydrobromid des L-Glutamin-   5 -Propyl-cyclohexan-l 3-dion    11 N-(5-Propyl-cyclohexen-2-on-1-yl- säure-dibenzylesters -3)-L-glutaminsäure-dibenzylester Hydrobromid des   DL-Phenyl-      5-Phenyl-cyclohexan-1 ,3 -dion    12 N-(5-Phenyl-cyclohexen-2-on-1-yl- 

   alaninbenzylesters -3)-DL-phenylalaninbenzylester Hydrobromid des   DL-lPhenyl-      4,5,5 -Trimethyl-cyclohexan-    13   N-(4,5, 5-Trimethyl-cyclohexen-2-    alaninbenzylesters   - 1,3-dion      -on-l -yl-3)-DL-phenylalanin-    benzylester Hydrobromid des L-Phenyl- 5,5-Dimethyl-cyclohexan- 14 N-(5,5-Dimethyl-cyclohexen-2-on- alaninbenzylesters   '1,3-dion    -1-yl-3)-L-phenylalaninbenzylester Hydrobromid des   L-Phenyl-    4-Propyl-cyclopentan- 15 N-(4-Propyl-cyclopenten-2-on-1-yl- alaninbenzylesters   -1,3 -dion    -3)-L-phenylalaninbenzylester Hydrobromid des   DL-Valin-      4,5-Diphenyl-cyclopentan-    16 N-(4,5-Diphenyl-cyclopenten-2-on- benzylesters  <RTI  

    ID=3.29> 1,3-dion      -1-yl-3)-DL-valinbenzylester    Hydrobromid des   DL-Valin-      4-Cyclohexyl-cyclohexan-    17 N-(4-Cyclohexyl-eyclohexen-2-onbenzylesters   1,3-dion      -1 -yl-3)-DL-valinbenzylester    Hydrochlorid des D-Alanin- 5,5-Dimethyl-cyclohexan- 18 N-(5,5-Dimethyl-cyclohexen-2-on-   benzylesters -1,3 1,3-dion -1 -yl-3) D-alamnbenzylester    Hydrochlorid des D-Alanin- 4,4-Dimethyl-cyclopentan- 19 N-(4,4-Dimethyl-cyclopenten-2-on- benzylesters   -1,3-dion    -1   -yl-3)-D-alaninbenzylester    Hydrochlorid des L-Alanin- 5,5-Dimethyl-cyclohexan- 20   N-(5,5-Dimethyl-cydohexen-2-on-    benzylesters   -1 ,3-dion    -1 -yl-3)-L-alaninbenzylester Hydrochlorid des  

   L-Alanin- Indan-1,3-dion 21 N-(Inden-2-on-1-yl-3)-L-alanin.



  benzylesters benzylester Hydrochlorid des L-Cystein-   Cyclopentan-1,3-dion    22 N-(Cyclopenten-2-on-1-yl-3)-L- benzylesters -cysteinbenzylester Hydrochlorid des L-Cystein-   Cyclohexan-l'3-dion    23   N-(Cyclohexen-2-on-1-yl-3)-L-    benzylesters -cysteinbenzylester Hydrochlorid des L-Prolin- Indan-1,3-dion 24 N-(Inden-2-on-1-yl-3)-L-prolin- benzylesters benzylester Hydrochlorid des   D-Tyrosin-      5,5 -Dimethyl-cyclohexan-    25 N-(5,5   1 > imethyl-cyclohexen-2-on-      benzylesters -13-dion -1 -yl-3)-D-tyrosinbenzylester    Hydrochlorid des L-Tyrosin- Cyclohexan-1,3-dion 26   N4Cyclohexen-2-on-1-yl-3)-L-    benzylesters -tyrosinbenzylester  
Die folgenden Beispiele enthalten die Durchführung des erfindungsgemässen 

   Verfahrens.



   Beispiel 3
Ein Suspension von 0,5 g 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 50   cm3    Methanol wurde 30 Minuten lang hydriert. Eine Lösung von 2 g N-(5,5-Dimethylcyclo   hexen-2-on- 1 -yl-3)-glycinbenzylester    (Verbindung Nr. 1) in 200 cm3 Methanol wurde zu dem Katalysator gegeben und das Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis ein molares Äquivalent dieses Gases absorbiert worden war. Nach Beseitigung des Katalysators durch Filtration wurde die Lösung eingedampft, und der rohe Rückstand wurde nach Kristallisation aus Wasser gereinigt, wobei er   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on- 1 -yl-3)-    -glycin (Verbindung Nr. 27) ergab.



   Beispiel 4
1 g   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on- 1 -yl-3) -glycin-    benzylester (Verbindung Nr. 1) in 50   cm3    Äthylacetat wurde in Gegenwart von 0,3 g 20%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur hydriert, bis 1 molares Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden war. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden beseitigt, und die Kristallisation des Rückstandes aus Wasser lieferte N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2 -on-l-yl-3)-glycin (Verbindung Nr. 27).



   Beispiel 5
Eine Lösung von 3 g des Benzylesters von N-(5,5-Di   methylcyclohexen-2-on-1-yl-3)-glycin    (Verbindung Nr. 1) in 125   cm3    Dioxan wurde bei 250C und 570 mm Druck unter Verwendung von 0,5 g vorhydriertem   10%im    Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Die Hydrierung wurde unterbrochen, als 1 molares Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden war; die Lösung wurde filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab so   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on-1-yl-3)-glycin    (Verbindung Nr. 27).



   Beispiel 6
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde genau wiederholt mit der Ausnahme, dass 10%iges Palladium -auf-Calciumcarbonat als Katalysator verwendet wurde, wodurch das gleiche Endprodukt erhalten wurde.



   Beispiel 7
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass als Katalysator Raney Nickel verwendet wurde, wodurch das gleiche Endprodukt erzeugt wurde.



   Beispiel 8
Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde genau wiederholt mit der Ausnahme, dass als Katalysator Palladiumschwarz verwendet wurde, wodurch das gleiche Endprodukt erhalten wurde.



   Beispiel 9
Eine Lösung von 2 g des Benzylesters des N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on-1-yl-3)-glycins in 100   cm3    Äthylacetat wurde mit 200 mg Palladiumoxydkatalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis das verbrauchte Gas einem Mol entsprach. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Umkristallisation aus Aceton-Hexan lieferte   N-(5,5-Dimethyl-cyclohexen-2-on-1 -yl-3)-glycin.    (Verbindung Nr. 27).



   Beispiel 10
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass Platinoxyd als Katalysator verwendet wurde, wobei die gleichen Ergebnisse erhalten wurden.



   Beispiel 11
Die Verbindungen   Nr.    2 bis einschliesslich 6 wurden gemäss Beispiel 3 behandelt, wobei man die folgenden Verbindungen erhielt: Verbindung Nr.



  28   N-(5,5-Dimethyl-cyclohexen-2-on- 1 -yl-3)-DL-alanin    29   N-(4,5-Diphenyl-cyclohexen-2- on- 1 -yl-3)-DL- alanin    30   N-(Cyclohexen-2-on-1 -yl-3)-DL-alanin    31   N-(5,5-Diäthyl-cyclohexen-2-on-1-y1-3)-glycin,    32   N-(Cyclopenten-2-on- 1-yl-3)-glycin   
Beispiel 12
Die Verbindungen Nr. 7 bis einschliesslich 11 wurden gemäss Beispiel 3 behandelt, mit der Ausnahme, dass die Reaktion fortgesetzt wurde, bis 2 Mol Wasserstoff absorbiert worden waren, wobei die folgenden Verbindungen entstanden: Verbindung Nr.



  33 N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on- 1 -yl-3)-L-aspara ginsäure 34   N-(5,5-Diäthyl-cyclohexen-2-on-1-yl-3)-L-asparagin-    säure 35   N-(4-Benzyl-cyclohexen-2-on- 1 -yl-3-)-L-asparagin-    säure 36   N-(4-Phenyl-5,5-dimethyl-cyclohexen-2-on 1 -yl-3)-     -L-glutaminsäure 37   N-(5-Propyl-cydohexen-2-on- 1 -yl-3)-L-glutamin-    säure
Beispiel 13
Die Verbindungen Nr. 12 bis einschliesslich 26 wurden gemäss Beispiel 3 behandelt, wobei sie die folgenden Verbindungen ergaben: Verbindung Nr.



  38   N-(5-Phenyl-cyclohexen-2-on-1-yl-3)-DL-phenyl-    alanin 39 N-(4,5,5-Trimethyl-cyclohexen-2-on- 1 -yl-3)-DL-phe nylalanin 40 N-(5,5-Dimethyl-cyclohexen-2-on-1-yl-3)-L-phenyl alanin 41   N-(4-Propyl-cyclopenten-2-on- 1 -yl-3)-L-phenylalanin    42   N-(4,5-Diphenyl-cyclopenten-2-on-1 -yl-3)-DL-valin    43   N-(4-Cyclohexyl-cyclohexen-2-on- 1 -yl-3)-DL-valin    44   N-(5,S-Dimethyl-cyclohexen-2-on- 1 -yl-3)-D-alanin    45   N-(4,4-Dimethyl-cyclopenten-2-on-1-yl-3)-D-alanin    46   N-(5,5-Dimethyl-cyclohexen-2-on- 1 -yl-3)-L-alanin    47   N-(Inden-2-on- 1 -yl-3)-L-alanin    48   N-(Cyclopenten-2-on-1 -yl-3)-L-cystein    49 N-(Cyclohexen-2-on-1 -yl-3)-L-cystein 50  <RTI  

    ID=4.31> N-(Inden-2-on-1-yl-3)-L-prolin    51   N-(5,5-Dimethyl-cyclohexen-2-on-1-yl-3)-D-tyrosin    52 N-(Cyclohexen-2-on-   -yl-3)-L-tyrosin     
Beispiel 14
Eine Lösung von 0,1 Mol N-(5,5-Dimethylcyclohexen -2-on-1-yl-3)-glycin und 0,1 Mol Triäthylamin in 300   cm5    Toluol wurde   auf - 50C    abgekühlt und mit 0,1 Mol Isobutylchlorcarbonat behandelt. Nachdem man das Gemisch 25 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten hatte, wurde eine kalte Lösung von 0,1 Mol des Hydrobromides des DL-Alaninbenzylesters und 0,1 Mol Tri äthylamin in 200   cm3    Chloroform zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten.

  Es wurden dann 100 cm3 Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, mit 3%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit Petroläther verdünnt und der gebildete Niederschlang durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei er N-(5,5-Dimethyl   cyclohexen-2-on- 1    -yl-3) -glycyl-DL-alaninbenzylester (Verbindung Nr. 53) lieferte.



   Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel 3 behandelt und ergab   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on- 1 -yl-3)-glycyl-    -DL-alanin (Verbindung Nr. 54).



   Beispiel 15    Eine    Lösung von 0,02 Mol N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on-l-yl-3)-DL-alanin und 0,02 Mol Triäthylamin in 50   cm5    Toluol wurde   auf - 5OC    abgekühlt, und 0,02 Mol Isobutylchlorcarbonat wurden zugegeben. Nach 25 Minuten wurde eine Lösung von 0,02 Mol des Hydrochlorides des DL-Phenylalaninbenzylesters und 0,02 Mol Triäthylamin in 100 cm3 Chloroform zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden lang kräftig gerührt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur steigen liess. Es wurde dann mit weiterem Chloroform verdünnt, und das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser,   3'70iger    Nateriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, und schliesslich wurde es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

  Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, und Petroläther wurde zu dem Rückstand gegeben; der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei er den Benzylester von   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on-1-yl-3)-      -DL-alanyl-DL-phenylalanin    (Verbindung Nr. 55) ergab.



   Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel 4 behandelt und lieferte so   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on-1-yl-3)-    -DL-alanyl-DL-phenylalanin (Verbindung Nr. 56).



   Beispiel 16
Die Verbindungen Nr. 29 bis einschliesslich 52 wurden gemäss dem vorhergehenden Beispiel behandelt, wobei sie die entsprechenden   N-(Cycloalken-2-on-l-yl-3)-a-    -aminoacyl-DL-phenylalanine lieferten.



   Beispiel 17
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das Hydrochlorid des L-Prolinbenzylesters verwendet wurde, und es wurden nacheinander   N - (5,5- Dimethylcyclohexen-2-on-1-y1-3)-    -glycyl-L-prolinbenzylester (Verbindung Nr. 57) und N -(5,5 - Dimethylcyclohexen -   2-on-1-yl -3)      - glycyl-L -    prolin (Verbindung Nr. 58) erhalten.



   Beispiel 18
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass man anstelle des Hydrobromides des Benzylesters des DL-Alanins das Chlorhydrat des Benzylesters des D-Tyrosins verwendete, wobei nacheinander   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on-l-yl-     -3)-glycyl-D-tyrosinbenzylester (Verbindung Nr. 59) und   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on-1    -yl-3)-glycin-D-tyrosin (Verbindung Nr. 60) erhalten wurden.



   Beispiel 19
Zu 14   cm3    (0,1 Mol) Diäthylphosphat wurden 0,02 Mol Verbindung Nr. 58, 0,022 Mol Triäthylamin und 0,02 Mol des Hydrochlorides des Benzylesters des L-Tyrosins gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, und 0,022 Mol Tetraäthylpyrophosphit wurden zugesetzt, und das Ganze wurde 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. 15 cm3 Wasser wurden dann zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gekühlt, das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und zuerst mit 20 cm3 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wurde getrocknet und aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei es   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on- 1-yl-3)-glycyl-    -L-prolyl-L-tyrosinbenzylester (Verbindung Nr. 61) ergab.

 

   Diese letztere Verbindung wurde gemäss Beispiel 4 hydriert, wobei sie   N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on-l-yl-    -3)-glycyl-L-prolyl-L-tyrosin (Verbindung Nr. 62) ergab.



   Beispiel 20
Verbindung Nr. 62 wurde gemäss Beispiel 15 behandelt, wobei man nacheinander N-(5 ,5-Dimethylcyclohexen-2 - on - 1 -yl - 3)-glycyl- L-prolyl-L-tyrosyl-DL-phenylalaninbenzylester (Verbindung Nr. 63) und N-(5,5-Dimethylcyclohexen-2-on- 1   -y1-3)-g1ycyl-L-prolyl-L-tyrosyl-DL    -phenylalanin (Verbindung Nr. 64) erhielt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur selektiven Hydrogenolyse der Benzylestergruppen einer aus der Hydrolyse natürlicher Proteine stammenden a-Aminosäure, einer stereoisomeren a-Aminosäure derselben oder eines aus Ketten solcher -Aminosäuren gebildeten Peptides, welche Verbindungen zudem noch eine gegebenenfalls substituierte N-(Cycloalken-2 -on-l-yl-3)-gruppierung tragen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Aminosäurederivat bzw. das Peptid mit der gleichen Anzahl molarer Äquivalente Wasserstoff wie die Anzahl der in dem Molekül der Ausgangsverbindung vorhandenen Benzylestergruppen in Gegenwart eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems selektiv hydriert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine die N-(Cyclohexen-2-on-1-yl-3) -gruppierung aufweisende Ausgangsverbindung verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine die N-(Cyclopenten-2-on-1-yl-3) -gruppierung aufweisende Ausgangsverbindung verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metall der Gruppe VIII Palladium verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metall der Gruppe VIII Platin verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metall der Gruppe VIII Nickel verwendet.
CH959765A 1964-07-11 1965-07-08 Verfahren zur selektiven Hydrogenolyse der Benzylestergruppen einer aus der Hydrolyse natürlicher Proteine stammenden a-Aminosäure, einer stereoisomeren a-Aminosäure derselben oder eines aus Ketten solcher a-Aminosäuren gebildeten Pepti des CH538448A (de)

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