Verfahren zur Herstellung von mikrobiozid wirksamen Polyaminen oder deren Salzen
Verfahren zur Herstellung von mikrobiozid wirksamen Polyaminen oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein mindestens vier Kohlenstoffatome enthaltendes Amin umsetzt mit b) einem von Epoxyd der Formel
EMI1.1
herleitbaren, bezüglich der Reaktion mit dem Amin a) mindestens bifunktionellen Äther mit an Kohlenstoff gebundenem, nicht als Säurenhalogenid vorliegendem Halogen und/ oder Epoxydgruppen als in Reaktion tretenden Molekülteilen, der im Molekül die an Äthersauerstoff gebundene Gruppe
EMI1.2
und/oder die an Äthersauerstoff gebundene Gruppe
EMI1.3
aufweist, wobei R' Wasserstoff oder niedriges Alkyl oder -CHR"X, R" Wasserstoff oder niedriges Alkyl und X Chlor oder Brom bedeuten.
Der Kürze halber werden diese Biozide nachfolgend als Polyamine bezeichnet; doch soll diese Bezeichnung nicht nur die Polyamine als solche umfassen, sondern auch die oben erwähnten entsprechenden quaternären Ammoniumderivate und Salze, die nachfolgend ausführlicher beschrieben werden.
Innerhalb dieser breiten Klasse gibt es gewisse Unterklassen, die wegen ihrer leichten Verfügbarkeit von besonderem Interesse sind. Da der Charakter der neuen bioziden Mittel aus ihrer Herstellungsweise besser hervorgeht, werden diese Unterklassen von bioziden Polyaminen entsprechend den Unterklassen geeigneter Epihalogenhydrine, deren es 7 Hauptarten gibt, beschrieben:
1. Epihalogenhydrin-Dimere und -Trimere der entsprechenden Formeln
EMI1.4
worin R' Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder XR"HC Gruppe, R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X ein mittleres Halogenatom, also Brom oder Chlor, darstellt: 2.
Alkoholinitierte (einwertige ROH, mehrwertige R(OH)n) Polyepihalogenhydrine, die sich durch die Formel
EMI2.1
darstellen lassen, in der R der Alkoholrest, bzw. ein niederer Alkyl- oder Alkyloxyalkylrest, insbesondere mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist, und der durch (n-m) Hydroxylgruppen und/ oder ein oder mehrere mittlere Halogenatome substituiert sein kann; R' ist Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder der Rest -CHR"X; R" bedeutet Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe; X Chlor oder Brom; n eine ganze Zahl rl; mhln; r ist eine ganze Zahl oder 0. Vorzugsweise enthält das Molekül mindestens eine der in runden Klammern angegebenen Einheit. Ist R der Rest eines einwertigen Alkylalkohols, so ist n = 1, m = 1 und r = 0, jedoch vorzugsweise mindestens 1.
Im Falle des Restes eines zweiwertigen Alkohols ist n = 2, m = 1 oder 2, r = 0, vorzugsweise mindestens 1.
Wegen der Reaktivität der Hydroxylgruppen des Alkohols ist m gewöhnlich 2; in einer der beiden eckig eingeklammerten Einheiten ist r vorzugsweise mindestens 1; in der anderen kann es 0, 1 oder darüber betragen. r des einen in eckigen Klammern eingeschlossenen Ausdrucks kann den gleichen Wert haben wie r des anderen Klammerausdrucks oder davon verschieden sein. Ist n = 2 und m = 1, dann ist R ein Hydroxy- alkylrest, da n-m = 1. Ist R der Rest eines dreiwertigen Alkohols, dann beträgt n = 3, m = 1, 2 oder 3, r vorzugsweise 1 Wegen der unterschiedlichen Reaktivität der Hydroxylgruppen des Alkohols, entsprechend ihrer Stellung im Molekül, lassen sich die Werte von m und r nicht voraussagen.
Im Glyzerin haben die beiden an primäre Kohlenstoffatome gebundenen Hydroxylgruppen gewöhnlich gleiche Reaktivität (wie im zweiwertigen Alkohol), sie sind reaktiver als die an das sekundäre Kohlenstoffatom gebundene Hydroxylgruppe. Folglich ist bei Verwendung von Glycerin als Initiator m gewöhnlich grösser als 2, jedoch kleiner als 3, wobei ein Teil von R ein Hydroxyalkylrest ist (n-m = 1). In einem solchen Fall kann in beiden eckigen Klammereinheiten r = 0 1 sein. Der Wert von r der einen eckigen Klammereinheit kann gleich dem r der anderen Klammereinheit sein oder davon verschieden sein. Bei Trimethyloläthan und Pentaerythrit scheint die Reaktivität der Hydroxylgruppen gleich zu sein, so dass m gewöhnlich 3 bzw. 4 ist, r ist gewöhnlich ein Durchschnittswert.
Der Alkoholinitiator kann zweckmässigerweise ein oder mehrere Sauerstoffbrücken enthalten, wie im Falle der aus Polyalkylenoxyden hergestellten Alkohole, oder solchen, die aus Glykolen hergestellt wurden durch Überführung ein oder mehrerer, jedoch nicht aller Hydroxylgruppen in Alkyläthergruppen, wie das bei Cellosolveäthern und Ucon flüssigkeiten der Fall ist. Auch die hochmolekularen Polyoxyalkylenglykole, die üblicherweise als Carbowachse bezeichnet werden, sind geeignet. Der Alkoholinitiator kann auch zweckmässigerweise Halogen enthalten, wie z. B. bei den Polyepihalogenhydrinen oder Diepoxyden.
3. Wasserinitierte Polyepihalogenhydrine, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
EMI2.2
darin bedeuten b und c ganze Zahlen, b vorzugsweise mindestens 1, während die anderen Symbole die entsprechenden bereits genannten Bedeutungen haben. Es ist zu erwähnen, dass Wasser als difunktioneller Initiator wirkt.
4. Die entsprechenden Epoxyde, in denen ein bis sämtliche terminalen Halogenhydringruppen, CHXR"-CHOH CHR'- zu den entsprechenden Epoxygruppen modifiziert worden sind. Diese können nach üblichen Methoden zur Epoxydierung von Halogenhydrineinheiten hergestellt werden.
5. Durch saure Katalysatoren, ohne Initiator polymerisierte Polyepihalogenhydrine. Die terminalen oder endständigen Einheiten dieser Klasse von Polyepihalogenhydrinen ist nicht mit Sicherheit aufgeklärt worden. Von einer nimmt man an, dass sie olefinischen Charakter besitzt, während die andere als Halogenhydrin angesehen wird. Diese Polymeren, wie diejenigen der Typen 24, sind durch die sich wiederholenden Einheiten
EMI3.1
charakterisiert.
Aus diesen Polyepihalogenhydrinen hergestellte Polyamine enthalten mindestens drei Aminoeinheiten.
6. Polyepihalogenhydrinepoxyde der Unterklasse 4, die unter solchen Bedingungen mit Wasser und einer Säure behandelt worden sind, dass die endständigen Kohlenstoffatome hydratisiert wurden - indem Hydroxyl addiert wurde. Mindestens eine der endständigen Einheiten entspricht in diesem Fall der Formel -CH(OH CHR"(OH).
7. Polyepihalogenhydrine, deren Polymerisation durch nicht-saure Katalysatoren bewirkt wurde. Auch hier sind die endständigen Gruppen nicht genau bekannt, sondern die Polymeren durch sich wiederholende Einheiten, wie sie bei der Unterklasse 5 beschrieben wurden gekennzeichnet.
8. Copolymere der oben beschriebenen Epihalogenhydrine und anderer Alkylenoxyde. wobei die Oxyde der allgemeinnen Formel
EMI3.2
entsprechen. in der RO Wasserstoff oder eine Alkylgruppe besonders eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist. Diese Copolymeren entsprechen den für die entsprechenden Unterklassen von Polyepihalogenhydrinen angeführten allgemeinen Formeln, in denen ein oder mehrere und bis die Hälfte der sich wiederholenden Einheiten des Polyepihalogenhydrins durch die Gruppe
EMI3.3
ersetzt sind. Diese aus dem Alkylenoxyd abgeleitete Gruppe kann eine oder mehrere der endständigen Einheiten und/ oder eine oder mehrere der mittelständigen Einheiten des Polyepihalogenhydrins ersetzen.
Das Molekulargewicht der Polyepihalogenhydrine kann innerhalb weiter Grenzen variieren, beispielsweise zwischen 197 beim Epichlorhydrin-Dimeren und etwa 4500 oder sogar darüber bei anderen Polymeren. Das durchschnittliche Molekulargewicht kann jedoch auch von der Grössenordnung 100 000 und darüber sein und beispielsweise bis zu etwa 1000 000 betragen. Wie in den nachfolgend beschriebenen Beispielen gezeigt wird, erwies sich ein Polyamin eines Polyepihalogenhydrins vom durchschnittlichen Molekulargewicht in der Grössenordnung von 800 000 als wirksames biozides Mittel.
Es ist zu erkennen, dass bei der Herstellung derartiger Polymerer unter bestimmten Herstellungsbedingungen Polymere von unterschiedlichem Molekulargewicht gebildet werden. Soweit in dieser Beschreibung ein Molekulargewicht angegeben ist, versteht man darunter das durchschnittliche Molekulargewicht des speziellen Polymeren oder der Fraktion des polymeren Produkts.
Die neuen Polyamine lassen sich durch ihre chemischen Formeln charakterisieren, die weitgehend den früher offenbarten Polyepihalogenhydrinen entsprechen.
1. Polyamine der Struktur
EMI3.4
in denen R' Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder der Rest -CHR"X, R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X eine substituierte Aminogruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatome ist; oder deren Salze.
2. Polyamine der Struktur
EMI3.5
worin R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder die Gruppe -CHR"X, R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R der Rest eines einwertigen Alkohols ROH oder eines mehrwertigen Alkohols R(OH)n, wobei R durch (n-m)Hydroxylgruppen und/oder ein oder mehrere Bromoder Chloratome oder substituierte Aminogruppen mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann ?71 m eine ganze Zahl rln, r eine ganze Zahl oder 0 und X Chlor, Brom oder eine substituierte Aminogruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; oder deren Salze.
3. Polyamine der Struktur
EMI4.1
worin b und c ganze'Zahlen oder 0, R', R" und X die unter 2 genannte Bedeutung haben; oder deren Salze.
Bevorzugte Vorstufen zur Herstellung der erfindungsgemässen Biozide sind die Polyepichlorhydrine und Polyepibromhydrine und entsprechende durch Wasser oder ein Polyol initierte Epoxyde. Im Falle der durch Wasser initierten Polyepihalogenhydrine und Epoxyde haben die Polyamine die Formel
EMI4.2
in der d und e ganze Zahlen und X Brom, Chlor oder eine Aminogruppe bedeuten, wobei vorzugsweise mindestens eine Gruppe X eine Aminogruppe ist.
Die aus den entsprechenden glykolinitierten Verbindungen hergestellten Polyamine entsprechen der Formel
EMI4.3
in der R die genannte Bedeutung hat.
Andere bevorzugte Amine sind aus Poly(1,4-dihalogen2,3-epoxybutanen) oder den entsprechenden Epoxyden hergestellt. Diese Polyamine sind durch folgende Struktureinheiten charakterisiert:
EMI4.4
<tb> <SEP> H <SEP> ROH <SEP> 01S <SEP> H
<tb> <SEP> 1 <SEP> t
<tb> mittelsiudigr <SEP> - <SEP> O <SEP> O <SEP> C <SEP> 0- <SEP> endaitAndig <SEP> t <SEP> H <SEP>
<tb> <SEP> t <SEP> 1 <SEP> f
<tb> <SEP> Ci12 <SEP> CH2 <SEP> C2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> 1 <SEP> i <SEP> 1
<tb> <SEP> x <SEP> x <SEP> X <SEP> X
<tb> Darin ist X ein mittelständiges Halogenatom. Diese Einheiten werden natürlich durch den Rest des zu ihrer Herstellung angewandten Initiators miteinander verbunden.
Eine bevorzugte Klasse von Polyaminen bilden diejenigen, in denen mehr als die Hälfte der Halogengruppen der Polyepihalogenhydrinvorstufe durch Aminogruppen ersetzt sind; diese Polyamine weisen besonders hohe mikrobiozide Aktivität auf. Noch mehr bevorzugt sind diejenigen Polyamine, in denen im wesentlichen alle Halogenatome durch Aminogruppen substituiert sind, da diese Verbindungen offenbar optimale biozide Wirksamkeit zeigen. Damit soll jedoch nicht gesagt sein, dass Polyamine mit wesentlichen Mengen an Halogen weniger interessant sind. Es wurde festgestellt, dass der Halogengehalt eine Wirkung auf die Mammaliatoxizität des Polyamins ausübt. Im allgemeinen scheint die Mammaliatoxizität mit wachsendem Halogengehalt abzunehmen, während niedere Aktivität gegenüber Mikroorganismen auch mit höherem Halogengehalt verbunden zu sein scheint.
Polyamine im Bereich der Erfindung sind gegenüber Mikroorganismen so aktiv, dass in einigen Fällen die umfassende Brauchbarkeit die Verwendung eines Polyamins von geringerer Aktivität gegenüber Mikroorganismen wegen seiner grösseren Sicherheit erfordern würde, wobei die geringere Aktivität für den beabsichtigten Zweck ausreicht.
Von den im folgenden angeführten im wesentlichen kein Halogen enthaltenden Polynminen gemäss der Erfindung d. h. sie sind aus Polyepihalogenhydrin oder dessen Epoxyd durch im wesentlichen vollständige Substitution der Chloratome durch Aminogruppen hergestellt worden - werden Charakteristika angegeben.
Polyamin hergestellt aus Polymer Amin Charakteristika des Polyamins
1 t-Octylamin farblose viskose Flüssigkeit
2 t-Octylamin klare, gelbe viskose Flüssigkeit
3 Decylamin bernsteinfarbener fester Stoff, in Äthanol löslich
Nonylamin gelber fester Stoff
Undecylamin dunkelbrauner fester Stoff 4 t-Octylamin bernsteinfarbene viskose Flüssigkeit
5 t-Octylamin
Heptylamin hellgelbe feste Substanz
Undecylamin gelbe feste Substanz
Tridecylamin bernsteinfarbene feste Substanz
Decylamin dito; löslich in Äthanol, unlöslich in Aceton
Octylamin gelbe feste Substanz
Monylamin dto.
Dodecylamin gelb-grüne feste Substanz
6 t-Octylamin gelbe biskose Flüssigkeit t-Butylamin klarer gelber fester Stoff
Cyclohexylamin bernsteinfarbener fester Stoff ss-Phenäthylamin helle feste Substanz
Isopropylamin bernsteinfarbene Substanz löslich in Wasser
Methyl-t-octylamin dunkelbraune feste Substanz
Methyl-butylamin gelbe feste Substanz
Anilin tief-dunkelbernsteinfarbene feste Substanz
7 t-Octylamin gelbe stark viskose Flüssigkeit
Dodecylamin bernsteinfarbene feste Substanz löslich in Methyl-äthylketon
DeCylamin bernsteinfarbene feste Substanz löslich in Methyl-äthylketon
Octylamin bernsteinfarbene feste Substanz
Heptylamin hellgelbe feste Substanz
Nonylamin gelbe feste Substanz
Undecylamin dto.
Tridecylamin bernsteinfarbene feste Substanz
8 t-Octylamin gelbe stark viskose Flüssigkeit
9 t-Octylamin dto.
10 t-Octylamin bernsteinfarbene feste Substanz
Octylamin dto.
11 Octylamin dto.
t-Octylamin dto.
12 t-Octylamin bernsteinfarbene flockige Sub stanz, löslich in warmem Aceton, unlöslich in Wasser.
n-Ocylamin dunkelbraune klebrige feste
Substanz, löslich in Äther und
Methyl-äthylketon
Die Ziffern bedeuten die folgenden Polymeren:
1 = wasserinitiertes Polyepichlorhydrin, Molekulargewicht 300
2 = wasserinitiertes Polyepichlorhydrin, Molekulargewicht 350
3 = wasserinitiertes Polyepichlorhydrin-diepoxyd, Molekular gewicht 300
4 = wasserinitiertes Polyepichlorhydrin-diepoxyd, Molekular gewicht 350
5 = wasserinitiertes Polyepichlorhydrin-diepoxyd, Molekular gewicht 550
6 = wasserinitiertes Polyepichlorhydrin-diepoxyd, Molekular gewicht 800
7 = wasserinitiertes Polyepichlorhydrin-diepoxyd, Molekular gewicht 1000
8 = glycerininitiertes Polyepichlorhydrin, Molekulargewicht 1100
9 = glycerininitiertes Polyepichlorhydrin,
Molekulargewicht 2000
10 = wasserinitiertes Polymer von 1,4-Dichlor-2,3-epoxybutan,
Molekulargewicht 350
11 = wasserinitiertes Polymer von 1,4-Dichlor-2,3-epoxybutan,
Molekulargewicht 400
12 = Polyepichlorhydrin, Molekulargewicht 800.000
Es ist im wesentlichen jedes primäre Hydrocarbylamin oder sekundäre Di(hydrocarbyl)amin mit mindestens 4 Koh lenstoffatomen als Vorstufe zur Herstellung der bioziden
Polyamine gemäss dieser Erfindung geeignet, und im wesent lichen jedes mindestens 4 Kohlenstoffatome enthaltende tertiäre Tri(hydrocarbyl)- oder N-(Hydrocarbyl)heteroamin eignet sich zur Herstellung der erfindungsgemässen bioziden polyquaternären Ammoniumverbindungen. Die Hydrocarbyl einheit(en) oder Reste können geradkettig oder verzweigt sein, aliphatisch, cycloaliphatisch und/oder aromatisch.
Die aliphatischen Einheiten können gesättigt oder olefinisch ungesättigt sein, enthalten jedoch vorzugsweise keine acetylenischen Bindungen. Geeignete Klassen oder Arten von Ami nen umfassen also die folgenden: Alkyl-, Dialkyl- und Trial kylamine, einschliesslich n-, sec-, tert- und iso-Butylamine, die isomeren Pentylamine, Hexylamine, Octylamine, Decyl amine, Dodecylamine einschliesslich der handelsüblichen primären C12-Amine, welche unter dem Handelsnamen Primene JM-T auf dem Markt sind. Das Amin kann zweckmässigerweise ein den genannten primären Aminen entsprechendes sekundäres oder tertiäres Amin sein mit gleichen oder verschiedenen Alkylgruppen, wie z. B. N-Methyl-tertoctylamin (unter tert-Octylamin versteht man das Amin der Formel (CH3)3CCH2C (CH3)2NH2), N-Methylbutylamin, N,N-Dimethyläthylamin und ähnliche.
Geeignet sind Alkenylamine und Dialkenylamine, wie Allylamin, Diallylamin, Triallylamin, Methallylamin, Crotylamin und ähnliche; ebenso gemischte Alkenylalkylamine, wie N-Propylallylamin, N-tert-Octylallylamin, N-Methylcrotylamin und ähnliche; Mono-, di- und tri-Cycloalkyl-, mono-, di- und tri-Cycloalkyl-dialkylamine und ähnliche. Typische Vertreter sind: Cyclohexylamin, N-Methylcyclohexylamin, Cyclopentylamin, Dicyclopentylamin, Cyclohexenylamin, N-Äthylcyclopentylamin und N,N-Dimethylcyclohexylamin. Ebenso sind aromatische primäre Amine und di(aromatische) sekundäre Amine geeignet. Zweckmässigerweise ist die aromatische Gruppe bzw. Gruppen durch + Alkylreste substituiert. Typisch dafür sind z. B.
Phenylamin, Diphenylamin, Triphenylamin, bis-(p Methylphenyl)amin, 2,4-Dimethylphenylamin und ähnliche; Amine mit ein, zwei oder drei Aralkylgruppen, wie N-Methylphenylamin, und N,N-Dimethylphenylamin, sind auch geeignet. Eine andere geeignete Klasse von Aminen bilden diejenigen, mit einer, zwei oder drei Aralkylgruppen, wie Benzylamin, Dibenzylamin, N-Methylbenzylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, Phenäthylamin, alpha-Methylbenzylamin, N Methyl-alpha-methylbenzylamin, N,N-Dimethyl-alphamethyltenzylamin, N-Phenylbenzylamin, N-Cyclohexylbenzylamin und ähnliche.
Auch hertocyclische sekundäre Amine sind geeignet, falls diese lediglich ein Stickstoffatom und Kohlenstoff im heterocyclischen Ring enthalten. Auch die entsprechenden N-Hydrocarbyl substituierten heterocyclischen Amine sind zweckmässig, wobei der Charakter der N-Hydrocarbylgruppe derjenigen der anderen, bereits beschriebenen Amine entspricht. Vorzugsweise ist die N-Hydrocarbylgruppe eine niedere Alkylgruppe, gewünschtenfalls mit 1-5 Kohlenstoffatomen. Geeignete heterocyclische Amine sind also beispielsweise Pyridin, N-Methylpyridin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperidin, Indol, und Isochinolin.
Die neuen Biozide resultieren aus der Umsetzung von Epoxydbindungen der Äthervorstufe mit Aminen und/oder dem Ersatz von Halogen der Äthervorstufe durch Aminoeinheiten. Die Aminoeinheiten sind entweder sekundär oder tertiär, in Abhängigkeit von der primären oder sekundären Amin-Vorstufe. In einigen Fällen wurde festgestellt, dass ein primäres Amin mit mehr als einem Halogenatom reagieren kann, was zur Bildung von cyclischen tertiären Aminoeinheiten führte. Dies wird ausführlicher nachfolgend diskutiert werden. Im Falle eines tertiären Amins als Vorstufe entsteht eine quaternäre Ammoniumeinheit. Die quaternären Ammoniumverbindungen können auch durch Umsetzung eines der Polyamine, in dem alle oder ein Teil der Aminogruppen tertiären Charakter haben, mit einem Alkylhalogenid entsprechend üblichen Methoden hergestellt werden.
Auch Salze dieser Polyamine sind Biozide. Sie haben im allgemeinen ähnliche Eigenschaften wie die entsprechenden Amine. Vom Standpunkt der Verwendung als Biozide sind die Salze in einigen Fällen gegenüber den entsprechenden Aminen bevorzugt, da die Salze geeignetere Löslichkeitseigenschaften in Wasser, organischen Lösungsmitteln oder anderen bei der Verwendung und Verabreichung von Bioziden verwendeten Trägern aufweisen. Geeignete Salze umfassen diejenigen von anorganischen Säuren, wie den Halogensäuren, besonders den Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Borsäure. Es sind sowohl vollständige Salze als auch Teilsalze geeignet. Zweckmässig sind auch die Salze organischer Säuren, wie z.
B. der aliphatischen Mono- und Polycarbonsäuren, wobei Alkanmonound dicarbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, auch substituierte, wie z. B. halogenierte Säuren, Hydroxysäuren u. ähnliche bevorzugt; ferner Alkan- und Arylsulfonsäuren, Phosphonsäuren, Phosphinsäuren, Phosphorige Säure und ihre Teilester und ähnliche. Beispiele für spezifische Säuren sind Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure und Glukonsäure. Die Salze lassen sich auf übliche Weise herstellen. Im Falle der halogenwasserstoffsauren Salze ist das Zwischenprodukt der Herstellung in vielen Fällen das Hydrochlorid, zumindest teilweise, falls die erfindungsgemässen Polyamine auf die beschriebene Weise hergestellt werden.
Bei der Umsetzung eines Amins mit einer der Äthervorstufen reagiert es zuerst mit dem Epoxydring unter Öffnung des Rings, indem die Aminogruppe oder quaternäre Ammoniumgruppe an das endständige Kohlenstoffatom gebunden wird, während die Hydroxylgruppe an das unmittelbar benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist. Bei Vorhandensein von Halogen reagiert das Amin dann mit dem Halogen. Das Amin reagiert zuerst mit Epoxyd oder Halogen einer endständigen Einheit, dann mit Halogen einer mittelständigen Einheit. Bei den erfindungsgemässen bioziden Mitteln müssen bei Abwesenheit von endständigen Epoxyd- und/oder Halogengruppen in der Äthervorstufe dann mindestens zwei Halogenatome der mittelständigen Einheiten durch Aminoeinheiten ersetzt werden.
Ist die Aminovorstufe ein primäres Amin, so kann das entstehende Polyamin mindestens teilweise tertiären zyklischen Charakter haben, indem zwei Halogenatome von benachbarten Halogenalkyleinheiten teilweise mit der Aminoeinheit reagieren. So kann im Falle eines Polyepihalogenhydrins, wie Polyepichlorhydrin, die Reaktion entsprechend folgender Gleichung ablaufen:
EMI6.1
Im Falle eines Polyepihalogenhydrins wie 1,4-Dichlor- 2,3-epoxybutan ist eine Umsetzung nach folgender Gleichung möglich:
EMI6.2
Es wurde auch festgestellt, dass bei den Polyepihalogenhydrinen in gewissem Umfang Zyklisierung der Amino-Alkohol-Endgruppen unter Entstehung von Dioxanstrukturen stattfinden kann:
:
EMI6.3
Die Polyamine werden zweckmässig hergestellt durch Vermischen der Äthervorstufe mit überschüssigem Amin, Erhitzen des Gemisches auf mässig erhöhte Temperatur, Belassen des Gemisches ausreichend lange auf der Temperatur, um den gewünschten Umsetzungsgrad des Amins mit Epoxyd und/oder Ersatz von Halogen durch die Aminoeinheit zu erzielen. Ein oft geeignetes Vorgehen besteht in der Zuführung des Amins in einer für die Umsetzung mit der Ätherstufe ausreichenden Menge plus einem ausreichenden Überschuss als Akzeptor für während der Umsetzung gebildeten Halogenwasserstoff, plus weiteren Überschuss als Lösungsmittel. Bei einem solchen Vorgehen ist es wünschenswert, mindestens die doppelte als die für die Anzahl Halogenatome (und falls vorhanden Epoxyeinheiten) theoretisch erforderliche Menge Amin anzuwenden.
Gewöhnlich erweist es sich nicht als ausreichend zusätzlicher Vorteil, mehr als etwa die sechsfache der theoretisch erforderlichen Menge Amin anzuwenden, und in den meisten Fällen war das drei bis fünffache der theoretischen Menge Amin am günstigsten. In einigen Fällen kann die Verwendung von zusätzlichem Lösungsmittel wünschenswert sein. Geeignete Lösungsmittel sind solche, in denen die reagierenden Stoffe mindestens etwas löslich sind und die sich im Reaktionsgemisch inert verhalten.
Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole wie Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, Butyl- und sec-Butylalkohol, niedere Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitromethan, aromatische oder normalerweise flüssige aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, flüssige Kohlenwasserstofffraktionen u. ä.
Es wurde festgestellt, dass die Umsetzung vom Amin mit der Epoxydgruppe und der Ersatz von Halogen durch die Aminoeinheit in der Äthervorstufe leicht bei Temperaturen oberhalb etwa 1200 C erzielt werden kann, wobei Umsetzungsgrad und der Substitutionsgrad eine direkte Funktion der Zeit, und die Geschwindigkeit der Substitution eine direkte Funktion der Temperatur ist. Vorzugsweise werden Temperaturen im Bereich von 140-160 C angewandt, da bei diesen Temperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit bemerkenswert schnell ist, jedoch nicht so schnell, dass die Beendigung der Reaktion nach Erzielung des gewünschten Umsetzungsgrades schwierig wird.
Temperaturen über 200 C werden vorzugsweise vermieden, um unerwünschte Nebenreaktionen auf ein Minimum zu beschränken, den Zerfall von Komponenten des Reaktionsgemisches zu verhindern, und um den für die Beibehaltung der reagierenden Stoffe als Flüssigkeiten erforderlichen Druck zu verringern. Temperaturen von der in Betracht gezogenen Grössenordnung liegen oberhalb den Siedepunkten der meisten Amine. Da ein Vorliegen der reagierenden Stoffe in flüssiger Phase wünschenswert ist, ist es dementsprechend gewöhnlich notwendig, die Umsetzung unter solchen erhöhten Drucken durchzuführen, bei denen das Amin flüssig bleibt. Der Druck kann so gewählt werden, dass ein kochendes Amin unter Rückfluss gegebenenfalls möglich ist, obwohl dies gewöhnlich nicht notwendig ist.
Um ein Kriterium für die zur Erzielung des gewünschten Substitutionsgrades von Halogen durch die Aminoeinheit erforderlichen Zeit aufzustellen, wurde gefunden, dass im wesentlichen vollständiger Austausch gewöhnlich in etwa 48 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von etwa 1500 C erreicht wird.
Die Aufarbeitung des Polyaminproduktes erfolgt geeigneterweise in den meisten Fällen zunächst durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit verdünnter, wässriger Lauge (Natriumhydroxyd ist geeignet), um das Amin aus dem Chlorhydrat zu spalten und anschliessendes Extrahieren des entstandenen Gemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, und Abtrennen des Polyamins von der wässrigen Phase. Die Ätherphase wird dann getrocknet und der Äther abgezogen, beispielsweise bei 100" C und 0,1 Torr, wobei das Produkt erhalten wird.
Der Molekulargewichtsbereich des Produktes hängt natürlich in erster Linie vom Molekulargewichtsbereich der Äthervorstufe ab. Der gewünschte Molekulargewichtsbereich des Produktes kann durch geeignete Wahl der Vorstufe erreicht werden. Jedoch ist es möglich, ein Produkt von engerem Molekulargewichtsbereich durch entsprechende Behandlung eines Produkts von grösserem Molekulargewichtsbereich zu erhalten - wofür Methoden, wie Vakuumdestillation, z. B.
Molekulardestillation, Chromatographie oder Behandeln mit selektiven Lösungsmitteln geeignet sind. Ausser ihrer bioziden Aktivität sind die Polyamine auch als Härtungsmittel für Epoxyde und als Oxydationsinhibitoren für Schmieröle geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von spezifischen Polyaminen gemäss der Erfindung:
Beispiel 1
Es wurden allgemein typische Polyamine hergestellt, indem 200-400% Amin und das Polymer vermischt und bei etwa 1500 C unter leicht erhöhtem Druck zur Flüssighaltung des besonderen verwendeten Amins etwa 48 Stunden umgesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann mit ausreichend verdünnter Natronlauge zur Spaltung des Aminhydrochlorids vermischt und das entstandene Gemisch mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wurde abgetrennt, getrocknet und der Äther bei 100" C bei 0,1 Torr abgezogen. In einigen Fällen wurde ein Lösungsmittel verwandt, doch erwies sich dies im allgemeinen als nicht notwendig.
Ein typisches verwandtes Polymer war Diglycidyl-polyepichlorhydrin das durch wasserinitierte Polymerisation von Epichlorhydrin und anschliessende Epoxydierung des entstandenen Polymeren hergestellt worden war. Das epoxydierte Polymere entsprach der Formel
EMI7.1
in der p und q ganze Zahlen und p + q = 7 sind. Es hatte ein durchschnittliches Molekulargewicht von 800 und enthielt 32,1 Gew. % Chlor. Der Kürze halber wird es in der Tabelle 3 als Polymer N bezeichnet.
Typische Polyamine zeigt die folgende Tabelle 1 in der das besondere Amin und Äthervorstufen und für das Polyamin besonders zweckmässige Daten angegeben sind. Die Aminvorstufen sind durch römische Ziffern, (vgl. Tabelle 2), die Äthervorstufen durch Buchstaben (vgl. Tabelle 3) und die Polyamine durch arabische Ziffern (vgl. Tabelle 1) der Kürze halber gekennzeichnet.
Tabelle 1 Polyamin Vorstufen Eigenschaften
Polymer Amin 1 A V löslich in Aceton 2 B V löslich in Aceton 3 C IV löslich in Äthanol 4 C X löslich in warmem Athanol oder Ather
5 D V löslich in Aceton
6 D IX löslich in Aceton
7 E V löslich in Aceton
8 E V Hydrochlorid, löslich in Wasser
9 F XIX Chlorid 10 H IV löslich in Aceton 12 I III löslich in Aceton 13 I V Diamin, löslich in Aceton 14 I V Polyamin, löslich in Aceton 15 I VI löslich in Aceton 16 I VIII löslich in Äthanol 17 I VIII Hydrochlorid 18 I X löslich in Aceton 19 J XXI löslich in Aceton 20 K V löslich in Aceton 21 L XIX Chlorid, löslich in Wasser 22 M XXII Chlorid, löslich in Wasser 23 N I löslich in Aceton 24 N II löslich in Aceton 25 N V löslich in Aceton 26 N V höherer Amingehalt als Polyamin 25 löslich in Aceton 27 N V 13,3% Chlor, löslich in Aceton 28 N V Hydrochlorid von 26, löslich in
Wasser 29 N V Lactat von 26,
löslich in Wasser 30 N XVII löslich in Aceton 31 N VII löslich in Aceton 32 N XI löslich in Aceton 33 N XI 18,4% Chlor, löslich in Aceton 34 N XIII löslich in Aceton 35 N XIV löslich in Aceton 36 N XV löslich in Aceton 37 N XVI löslich in Aceton 38 N XVIII löslich in Aceton 39 N XXIII löslich in Aceton 40 N XXIV löslich in Aceton 41 N XX löslich in Wasser 42 0 XVII+ Methyljodid. Quaternäres
Ammoniumderivat 43 0 III Diamin 44 0 V Polyamin 45 0 VIII löslich in Methyläthylketon
Aceton 46 0 X löslich in Methyläthylketon,
Aceton 47 0 XII löslich in Methyläthylketon, Äther
48 P V löslich in Aceton
49 Q V löslich in Aceton
50 R V löslich in Aceton
51 S V löslich in Aceton
52 T IV löslich in Methyläthylketon, Äther
In der folgenden Tabelle 2 werden die Amine angeführt, aus denen diese Polyamine und quaternären Ammoniumsalze hergestellt worden sind.
Tabelle 2 Nr. Amin Nr. Amin I n-Butylamin XIII Primene JM-T primäre tert-C122Amine II tert-Butylamin XIV Cyclohexylamin III n-Heptylamin XV beta-Phenäthylamin IV n-Octylamin XVI N-Methyl-butylamin V tert-Octylamin XVII N-Methyl-tert-octylamin VI n-Nonylamin XVIII N-Methyl-N-octadecylamin VII tert-Nonylamin XIX Pyridin VIII n-Decylamin XX Pyrrolidin IX n-Undecylamin XXI N,N-Dimethyl-dodecylamin X n-Dodecylamin XXII N,N-Dimethyl-tert octylamin XI Primene 81-R" XXIII Didodecylamin (primäre Amine C12) XXIV Piperidin
Die folgende Tabelle 3 führt die Äthervorstufen an, aus denen die Polyamine hergestellt worden sind.
Polymer Kennzeichnung A lineares Epichlorhydrin-Dimerisat
1-(2-Chlor- 1 -(chlor-methyl) -äthoxy)-2,3 epoxypropan B 1,3 -bis(2,3 -Epoxypropoxy)-2-hydroxypropan; C bis-(2,3 -Epoxypropyl)äther; D wasserinitiertes Polyepichlorhydrin-diepoxyd, durchschnittl. Molekulargewicht: 300; E wasserinitiertes Polyepichlorhydrin, durchschnitt liches Molekulargewicht 350; Destillation ergab eine
Fraktion von hohem Molekulargewicht.
F wasserinitiertes Polyepichlorhydrin, suchschnitt liches Molekulargewicht 350; G wasserinitiertes Polymer von 1,4-Dichlor-2,3 epoxybutan, durchschnittliches Molekularge wicht: 350; H wasserinitiertes Polymer von 1,4-Dichlor-2,3 epoxybutan, durchschnittliches Molekularge wicht: 400; I wasserinitiertes Polyepichlorhydrin-diepoxyd, durchschnittliches Molekulargewicht: 550; J wasserinitiertes Polyepichlorhydrin, durchschnitt liches Molekulargewicht: 550; K wasserinitiertes Polyepichlorhydrin, mit Glycerin terminiert, durchschnittliches Molekularge wicht: 550; L wasserinitiertes Polyepichlorhydrin, durchschnitt liches Molekulargewicht: 600; dann Extraktion mit toluolunlöslicher Fraktion; M wasserinitiertes Polyepichlorhydrin, duchschnitt liches Molekulargewicht: 650; N wasserinitiertes Polyepichlorhydrin-diepoxyd, durchschnittliches Molekulargewicht:
800; 0 wasserinitiertes Polyepichlorhydrin-diepoxyd, durchschnittliches Molekulargewicht: 100; P wasserinitiertes Polyepichlorhydrin mit Glycerin terminiert, durchschnittliches Molekularge wicht: 1000; Q Glycerininitiertes Polyepichlorhydrin, durchschnitt liches Molekulargewicht: 1100; R Glycerininitiertes Polyepichlorhydrin, durchschnitt liches Molekulargewicht: 2000; S wasserinitiertes Polyepichlorhydrin, durchschnitt liches Molekulargewicht: 2400; T Polyepichlorhydrin, durchschnittliches Molekular gewicht: 800 000.
Die neuen Polyamine erwiesen sich als stark toxisch gegenüber einem aussergewöhnlichen breiten Spektrum von Mikroorganismen, einschliesslich grampositiven Bakterien, gramnegativen Bakterien, säurefesten Bakterien, Hefen, Schimmelpilzen, Algen und Protozonen. Sie scheinen auch eine gewisse virizide Wirkung zu haben. Sie erwiesen sich als wirksam gegenüber Species von pathogenen Mikroorganismen, die gegenüber der Bekämpfung durch bisher verwendete Biozide resistent geworden sind. Diese Polyamine zeigten sich als im wesentlichen nichttoxisch, sowohl dermal wie oral, bei den biozid wirksamen Dosierungsbereichen. Es zeigte sich, dass sie ihre Aktivität in Gegenwart von Serum und anderen Körperflüssigkeiten und auf Oberflächen, sogar solchen, die durch Schmutz, verschüttete Speisen u. ähnl.
verunreinigt sind, beibehalten. Jedoch erwiesen sich die Polyamine als etwas phytotoxisch bei biozid wirksamen Dosen, so dass ihre Brauchbarkeit wohl auf Anwendungen, welche keine lebenden Pflanzen umfassen, beschränkt sein mag.
Aus den verfügbaren Unterlagen hinsichtlich physikalischer, chemischer und physiologischer Eigenschaften ergibt sich, dass die erfindungsgemässen Polyamine sowohl als Veterinärpharmazeutika wie auch zur Bekämpfung von Mikroorganismen in Fällen, welche die Behandlung von Tieren nicht einschliessen, geeignet sind. Auf der gleichen Grundlage hat es den Anschein, dass diese Polyamine auch für Humanpharmazeutika geeignet und verwendbar sind.
Da diese Polyamine für Warmblüter bei für Mikroorganismen wirksamen Dosen im wesentlichen nicht-toxisch zu sein scheinen, können sie zum Haltbarmachen von Tierfutter wie auch von Nahrungsmitteln für den Menschen verwendet werden.
Um die Wirksamkeit dieser Polyamine als Biozide zu zeigen, werden die folgenden Beispiele angeführt.
Der allgemeine biozide Charakter der Polyamine - ihre Wirkungsspektren und Aktivitätsbereiche wurden in vitro ermittelt, indem an einer Vielzahl verschiedener Arten von Mikroorganismen Versuche durchgeführt wurden und eine Standardkonzentration an Testsubstanz in Menge von 32 ppm des Nährmediums verwendet wurde. Alle 52 in der Tabelle 1 angeführten typischen Polyamine erwiesen sich bei diesen Versuchen als biostatisch oder biozid für ein. oder mehrere der verwendeten Mikroorganismen.
Beispiel 2
Eine 1-gew.%ige Lösung der Testverbindung in einem nicht reizenden Lösungsmittel (Aceton, Isopropylalkohol o. ähnl.) wurde hergestellt, die Lösung wurde antiseptisch einer sterilen Nährlösung, die das Wachstum der Testmikroorganismen unterstützen sollte, zugegeben, so dass eine Konzentration von 32 Gew.-Tln. Testverbindung pro Million Gew.-Tln. Nährmedium erhalten wurde. Es wurde allgemeines Wachstumsmedium, wie Trypticase Soy Broth verwendet. Die Nährlösung, welche die Testverbindung enthielt, wurde in 5 ml Anteilen in steril verfügbare Rohre verteilt, diese mit einem aktiv wachsenden Testorganismus inokuliert und bei einer geeigneten Temperatur inkubiert. Nach einer geeigneten Inkubationszeit-bei Bakterien gewöhnlich 24 h und bei Pilzen 72 h - wurde die Abwesenheit oder Gegenwart von Wachstum des Mikroorganismus bestimmt.
Das Kriterium für Wachstum war Gegenwart oder Abwesenheit von Trübung, Bodensatz oder Oberflächenwachstum oder Mycelbildung und wurde von einem erfahrenen Beobachter visuel ermittelt.
Nachfolgend wird eine Zusammenfassung der Testergebnisse von typischen Arten der in Tabelle 1 beschriebenen Polyamine hinsichtlich einiger typischer Mikroorganismen gebracht:
Tabelle IV Testorganismus Species Ergebnisse Art (32 ppm Konzentration an Grampositive Bakterien Testverbindung Staphylococcus aureus Alle ergaben Hemmung** Stamm Smith Staphylococcus aureus FDA 209 Alle ergaben Hemmung** Staphylococcus aureus, Alle ergaben Hemmung** Page* Diplococcus pneumoniae* Nr. 10, 29, 30 und 52 nicht getestet, alle anderen ergaben
Hemmung Streptococcus faecalis Alle ergaben Hemmung Bacillus substilis Alle ergaben Hemmung Listeria monocytogenes* Alle ergaben Hemmung gramnegative Bakterien Erwinia carotovora* Nr. 3, 5, 16, 30, 35, 36 und 52 nicht getestet.
Alle anderen ergaben Hemmung Escherichia coli-Stamm B Alle, ausser Nr. 13, 45 und 52 ergaben Hemmung Escherichia coli-ATCC Nr. 13 nicht getestet.
9637 Alle anderen, ausser Nr. 6, 15, 45, 50 und 52 ergaben
Hemmung Salmonella tyrhimurium* Nr. 13 nicht getestet. Alle anderen, ausser Nr. 6, 15, 23, 25, 27 29, 30, 45, 50 und 52 ergaben Hemmung Salmonella schottnuelleri* Nr. 13, 30 und 52 nicht getestet. Alle anderen ausser Nr. 6,
15, 16, 23, 25, 27, 45 und 50 ergaben Hemmung Salmonella pullorum* Nr. 13 nicht getestet. Alle anderen ausser Nr. 3, 27, 45 und
52 ergaben Hemmung Klebsiella pneumoniae* Nr. 13, 23, 25, und 52 nicht getestet. Alle anderen ausser
Nr. 6, 15, 16, 27, 30, 45 und 50 ergaben Hemmung Proteus vulgaris* Nr. 23 und 25 nicht getestet. Nr. 8, 36 und 51 ergaben
Hemmung Pseudomonas aeruginosa* Nr. 13, 23, 25, 52 nicht getestet. Nr. 3, 8 und 36 ergaben
Hemmung
Shigella flexneri* Nr. 13 nicht getestet.
Alle anderen, ausser Nr. 45 und 52 ergaben Hemmung
Säurefeste Bakterien
Mycobacterium avium t Alle ergaben Hemmung
Mycobacterium smegmatis Alle ergaben Hemmung
Mycobacterium phlei Alle ergaben Hemmung
Fungi
Hefen
Candida albicans Nr. 3, 5, 6, 7, 10, 11, 13, 15, 16, 25, 26, 27, 30, 49, 50 und
52 ergaben Hemmung
Candida mycoderma Nr. 13 und 52 nicht getestet. Nr. 3, 6, 8, 10, 11, 16, 25, 26,
27, 29, 30, 45, 49 und 50 ergaben Hemmung
Saccharomyces cerevisiae Nr. 13 und 52 nicht getestet. Nr. 3, 6, 8, 10, 11, 16, 25, 26,
27, 29, 30, 45, 49 und 50 ergaben Hemmung
Schimmelpilze
Aspergillus niger Nr 20 und 23 nicht getestet.
Nr. 3, 6, 7, 8, 10, 15, 16, 26,
29, 30, 36, 44, 49 und 52 ergaben Hemmung Epidermophyton floccosum* Nr. 3, 12, 16, 23, 25, 35, 36 und 52 nicht getestet. Nr. 27,
29, 30, 45 und 51 ergaben Hemmung
Penicillium citrinium . Nr. 23 und 25 nicht getestet, Nr. 3, 7, 8, 15, 16, 26, 29, 30,
44, cltr1mum 44, 49 und 52 ergaben Hemmung
Trichophyton mentagrophytes* Nr. 3, 13, 16, 23, 25, 35, 26 und 52 nicht getestet. Nr. 7, 8,
10, 20, 20 26, 27, 28, 29, 30, 44, 48, 49, 50 und 51 ergaben
Hemmung als pathogen bekannt *Hemmung bedeutet, dass die Testverbindung unter den Prüfbedin hunger biostatisch oder biozid war, d. h. es fand kein Wachstum des
Testorganismus statt.
Der Charakter der bioziden Aktivität dieser Polyamine wird ferner durch die Ergebnisse der folgenden Beispiele erläutert, in denen Polyamin Nr. 26, das für die Polyamine typisch ist, weiter getestet wurde.
Beispiel 3
Ausser den in Beispiel 2 angeführten Mikroorganismen wurde Polyamin Nr. 26 getestet. Es hemmte das Wachstum der in der folgenden Tabelle V angeführten Mikroorganismen, wobei das in Beispiel 2 beschriebenen Vorgehen und eine Konzentration von 32 ppm angewendet wurden.
Tabelle V
Grampositive Bakterien
18 Stämme oder Species von Staphylococcus aureus.
Mehrere davon waren gegen die üblichen zur Bekämpfung von S, aureus verwendeten Antibiotika resistent.
9 Stämme oder Species von Streptococcus, alpha-hämolytisch
3 Stämme oder Species von Streptococcus, beta-hämolytisch 3 Stämme oder Species von Diplococcus pneumoniae
15 Stämme oder Species von Escherichia coli Gramnegative Bakterien 5 Stämme von Klebsiella pneumoniae
In jedem der obigen Fälle war der Stamm oder Arten ein klinisches Isolat aus einem Krankenhaus.
Fungi-Schimmelpilze
Aspergillus tamarii Fusarium moniliforme Trichoderma sp.
Chaetomium globosum Normodendrium sp. Trichophyton tonsuroms
Cladosporium rasinae Sclerotium rolfsil Algen Standardwachstummedium für Algen. Nr. 26 erwies sich als
Man verwandte eine Grünalge vom Clorelle-Typ und ein algastatisch bei 1-3 ppm, und algazid bei 5 ppm.
Andere Species von Mikroorganismen, die durch ein oder mehrere der Polyamine gehemmt wurden, waren
Grampositive Bakterien Corynebacterium equi
Streptococcus pyogenea, ATCC 10402
Gramnegative Bakterien Salmonella gallinarium
Salmonella Choleraesius
Serratia marcescens
Pasteurella multocida
Schimmelpilze Penicillium italicum
Polyporus tulipiferus
Keine Resistenz konnte gezeigt werden durch Verfolgen über 20 Tage einer kontinuierlichen Subkultur von Staphylococcus aureus in Gegenwart einer subbioziden Dosis des Polyamins Nr. 26 im Kulturmedium.
Beispiel 4
Die Substanz Nr. 26 wurde gegenüber Protozoen durch einen mikrokopischen Beobachtungstest geprüft. Man verwandte als Protozoen gemischte, nicht-differenzierte Ciliaten, Flagellaten und Paramaecien. Sie wurden mit einer Lösung des Polyamins behandelt und beobachtet. Bekämpfung wurde bestimmt durch Fehlen von Bewegung,, Fehlen cytoplastischer Strömung und/oder anderer Aktivität. Bei einer Dosis von 10 ppm hemmte die Substanz Nr. 26 die Protozoen innerhalb 1-4 Minuten. (Die Substanz Nr. 28, das Hydrochloridsalz des Polyamins Nr. 26 war sogar noch aktiver, indem es die Protozoen innerhalb 1 Minute und darunter hemmte).
Beispiel 5
Die Substanz Nr. 26 erwies sich als wirksam gegen Sporen, wie auch gegen die vegetative Phase von Mikroorganismen. Man verwandte die A. O. A. C. Sporentestmethode und als Testorganismus Bacillus subtilis einer 7-Tage-Kultur. Es zeigte sich, dass bei einer Dosis von 50 ppm die Substanz Nr.
26 die Sporen nach 9 Min. Kontaktzeit hemmte; im Vergleich dazu beträgt die Kontaktzeit 10 Minuten für das Standardsporizid, 2,5 %ige Salzsäure, ferner wurde festgestellt, dass die Wirksamkeit der Substanz Nr. 26 bei Durchführung des Tests in 20%dem Pferdeserum nicht beeinträchtigt wurde.
Beispiel 6
Es wurde die zur Desinfektion von typischen Mikroorganismen durch die Substanz Nr. 26 erforderliche Zeit ermittelt, wobei diese Dosis 1 Tl. Substanz Nr. 26 in 40 000 Tln.
Wachstumsmedium betrug. Der verwandte Organismus und die Inaktivierungszeit für jeden Mikroorganismus sind in der folgenden Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle VI Organismus Inaktivierungszeit Staphylococcus aureus, FDA 209 1 min Streptococcus pyogenes 45 sec Bacillus subtilis, vegetative weniger als 15 sec Zellen Bacillus subtilis, Sporen 9 min Escherichia coli 7 min Salmonella choleraesius 9 min Candida albicans 3,5 min
Beispiel 7
Es wurden Versuche durchgeführt zur Ermittlung des Einflusses, falls ein solcher vorhanden war, von verschiedenen Körpersubstanzen auf die Wirkung des Polyamins Nr. 26 auf typische Mikroorganismen. Man verwandte als Körpersubstanz Serum (I), rote Blutkörperchen (II) und Milch (III). Alle jeweils in einer Konzentration von 5% des angewandten Wachstumsmediums- und Urin (IV) in einer Konzentration von 10% des Mediums. Die Substanz Nr. 26 wurde in einer Anfangsdosis von 32 ppm verwandt.
Gegenüber Staphylococcus aureus, FDA 209, zeigen weder I, II noch IV eine Wirkung; jedoch war bei III eine Dosis von 64 ppm zur Hemmung erforderlich. Auf Eschericia coli, Stamm B, hatten weder I, II, noch III eine Wirkung.
Auf Candida albicans und Aspergillus niger hatte II keine Wirkung, während I und III eine Dosis von 64 ppm zur Hemmung erforderten. IV wurde den Tests gegen die beiden letzteren Mikroorganismen nicht unterworfen. Auf Klebsiella pneumoniae hatte IV keine Wirkung; I, II und III wurden in die Versuche gegenüber diesen Mikroorganismen nicht eingeschlossen.
Beispiel 8
Die Substanz Nr. 26 wurde Untersuchungen über die anzuwendende Verdünnung entsprechend der A. O. A. C. Testmethode unterworfen. Ein korrosionsfreier Standard Stahlzylinder, der mit Asparginin zur Verbesserung der Haftung für Testorganismen beschichtet war, wurde eine bestimmte Zeit in eine Kultur eingetaucht, dann eine bestimmte Zeit getrocknet, für eine bestimmte Zeit in die Lösung der Substanz Nr. 26 gebracht, dann in eine sterile Röhre gebracht, eine bestimmte Zeit inkubiert und schliesslich auf Wachstum der Testorganismen geprüft. Es wurde Staphylococcus aureus, FDA 209 als Testorganismus verwandt. Die Ergebnisse werden als die Konzentration der Substanz Nr. 26 in der Lösung, die zur Hemmung des Testorganismus erforderlich ist, wiedergegeben. In Test A erhielt das Wachstummedium keinen zugesetzten Stoff.
Bei den anderen Versuchen enthielt das Wachstummedium 10% einer zugesetzten Substanz, wie aus der folgenden Tabelle VII zu entnehmen ist, die die Ergebnisse des Versuchs wiedergibt.
Tabelle VII Test Zugesetztes Material Konzentration des Polyamins
Nr. 26, die zur Hemmung notwendig war, Tle/Tle Lösungsmittel A keines 1/25 000 B Pferdeserum, steril 1/25 000 C rote Blutkörperchen vom Schaf, steril 1/50 000 D Erbsensuppe 1/1000 E Kartoffelbrei 1/1000 F Mayonnaise 1/1000 G Ketchup 1/1000
Beispiel 9
Es wurde eine Abänderung der in Beispiel 8 angegebenen Methode vorgenommen. Bei diesem Test enthielt das Wachstum-Medium kein zusätzliches Material, sondern man verwandte anstelle des Stahlzylinders andere Materialien, um die Wirksamkeit der Substanz Nr. 26 auf verschiedenen Oberflächen zu prüfen. Die folgende Tabelle VIII gibt die Art der betreffenden Oberfläche und die zur Hemmung des Organismus jeweils erforderliche Konzentration der Substanz Nr. 26 an.
Tabelle VIII
Oberfläche Konzentration des Polyamins
Nr. 26, die zur Hemmung not wendig war,
Tle/Tle Lösungsmittel korrosionsfreier Standardstahl 1/25 000 unbemaltes Holz 1/25 000 bemaltes Holz 1/25 000 unbehandelte Baumwolle 1/5000 unbehandeltes Leder 1/10 000 Masonite 1/5000 Asphaltplatte 1/2500 Kautschukplatte 1/1000 Porzellanplatte 1/2500
Beispiel 10
Die Substanz Nr. 26 und ihr Salz, das ist die Substanz Nr. 28, wurden in verschiedenen Materialien (10% Konzentation) einem Agar-Becher-Test unterzogen. Eine abgemessene Menge des Testmaterials wurde in einen Agar-Becher gebracht, in den der Organismus S. aureus FDA 209 inokuliert worden war, und die Hemmungszone des Wachstums vom Mikroorganismus bestimmt. Die verwendeten Testmaterialien und Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle IX. Die Substanz Nr. 26 wurde dort verwandt, wo Löslichkeit in Öl-Wasser erwünscht war.
Tabelle IX Testsubstanz Hemmungszone, mm unbehandelt z. Vergl./ behandelt Nr. 28 - 14 Nr. 28 in Cold Cream 0 8 Nr. 28 in Desodorierender Creme 1 9 Nr. 28 in Zahnpasta 0 11 Nr. 26 in Leichtöl für Haushalt 0 9 Nr. 26 in Anstrichlack 0 13 Nr. 28 in Latexfarbe 0 11
Beispiel 11
Die Substanz Nr. 26 wurde auch in vivo geprüft, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden:
1. Akute orale Toxizität, LD50 mg Substanz Nr. 26/kg
Körpergewicht des Tieres:
Tier LD50
Mäuse 2160
Ratten 1710
Kälber und Ferkel 400
2. Bekämpfung von Staphylococcus aureus-Infektion bei der Maus: a) 100% Wirksamkeit bei Intraperitonealinfektionen; b) 67-73 % Wirksamkeit bei Niereninfektionen, orale
Verabreichung.
3. Bekämpfung von Diplococcus pneumoniae: 30-70%
Wirksamkeit bei Intraperitoneal-Infektionen
4. Bekämpfung von Candida albicans-Infektionen bei der
Maus: 35-51% Wirksamkeit bei Niereninfektionen, orale
Verabreichung.
Beispiel 12
Die Substanz Nr. 26 bekämpfte den Virus der Newcastle Krankheit. Bei diesem Test wurde der Virus auf eine Konzentration von 104 im sterilen Nährmedium verdünnt und dann mit einer Lösung des Polyamins vermischt und das Gemisch stehengelassen. In verschiedenen Zeitabständen wurde das Gemisch in den Allantois-Hohlraum eines 10 Tage alten Hühnerembryos injiziert. Diese Verdünnung von Viruspartikeln ohne Droge verursacht im allgemeinen das Absterben des Embryos innerhalb 48-72 h. Das Polyamin allein hatte bei der angewandten Konzentration keine Wirkung auf den Embryo. Es wurde gefunden, dass das Polyamin Nr. 26 bei einer Dosis von 50 ppm den Virus nach einer Kontaktzeit von 5 Min. inaktivierte.
Die berichteten Testergebnisse zeigen die aussergewöhnlich breite Aktivität der Polyamine im Bereich der Erfindung und auch die niedrige Mammalia-Toxizität und andere biologische, chemische und physikalische Eigenschaften, welche eine grosse Vielfalt von Anwendungen derartiger Polyamine als vielversprechende Biozide begründen.
Diese Polyamine scheinen für alle Arten von Präparaten geeigent, wie für anti septische Salben, Lotions, Cremes, Sprays, Tinkturen und
Puder, für germizide Seifen und Shampoos, für Körperdeodo rantien, Kosmetika, Haaröle, Tonika und Verbände, Rasier seifen; als Desinfektionsmittel und Sterilisierungsmittel für die Verwendung im Haushalt, Scheunen, Tierverschlägen und
Ställen, in Krankenhäusern und anderen öffentlichen Gebäu den und Einrichtungen, für Wachse und Polituren, als Muzide in Industrieabwässern, wie Kühlwasser und Abwässern von
Papierfabriken- um Schleim zu verhindern- und zur Bekämp fung unerwünschter Mikroorganismen im städtischen Trink wasser und Erfrischungswasser; in Anstrichmitteln u. a. Üb er- zügen, Klebstoffen, Dichtungsmassen u. ähnl. - um Zerstö rung während der Lagerung oder nach Anwendung zu ver meiden;
zum Schützen von Textilien sowohl während der La gerung als auch bei der Verwendung- z. B. zum Schützen von
Kleidungsstücken u. anderen Tuchwaren gegen Moder, Schimmel, Fäulnis - bei Verwendung in tropischer oder feuchter Gegend, zur Vermeidung der Beschädigung von Kunststoffen und bei der Verarbeitung und/oder Aufbewahrung von elektronischen Komponenten verwendeten Materialien, keramische und Isoliermassen u. ähnl.
zur Vermeidung der Zerstörung von Klebmitteln, zur Verhinderung des Angriffs von sulfatreduzierenden Bakterien und Mikroorganismen, die Metalle angreifen oder die Korrosion von Metallen verursachen, zur Vermeidung von Verstopfung unterirdischer, ölführender Schichten auf Grund der Einwirkung von Mikroorganismen während der Sekundärgewinnung (secon dary recovery), zur Vermeidung des Angriffs durch Mikro organismen auf Petroleumkohlenwasserstoff und Schmier mittel, zur Vermeidung des Angriffs von Mikroorganismen auf verschiedene leblose, nützliche Objekte, wie Pfähle und andere Bau- und Strukturteile von Kaianlagen, Docks, Brük ken u. ähnl. auf Bücher und andere Dokumente, Lederwa ren u. ähnl., als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, die für den tierischen und menschlichen Gebrauch bestimmt sind.
Diese in vitro durchgeführten Versuche zeigen, dass die gegenständlichen Polyamine eine grosse Vielzahl von Bakterien und anderen Arten von Mikroorganismen bekämpfen, welche
Krankheiten bei Menschen und/oder anderen Lebewesen verursachen, so dass es scheint, dass die Polyamine von Inter esse sind, um die Menschen und andere Lebewesen gegen eine Vielzahl verschiedener Krankheiten zu schützen, indem man die Polyamine entweder prophylaktisch oder therapeu tisch anwendet. Wegen der geringen Dermaltoxizität bei Warmblütern sind die Polyamine von besonderem Interesse zur Bekämpfung von Hauterkrankungen und als Antiseptika.
Man kann die Polyamine auch oral verabreichen, um uner wünschte Intestinalmikroorganismen beim Tier und Men schen zu bekämpfen.
Die Anwendung der Polyamine für die genannten Zwecke erfolgt auf übliche bekannte Weise. Die Polyamine sind im allgemeinen fest oder mässig bis sehr viskose Flüssigkeiten bei üblichen Raumtemperaturen. Einige sind zu unterschied lichen Graden in organischen Flüssigkeiten löslich, während einige unterschiedlich in Wasser löslich sind. Halogenwasserstoffsaure Salze neigen zu grösserer Wasserlöslichkeit als Salze niederer Alkancarbonsäuren. Man kann die Polyamine als solche in reiner Form anwenden, oder in einer geeigneten
Flüssigkeit, als festen Stoff oder Aerosol ansetzen, entspre chend der beabsichtigten Verwendung, wobei die Kriterien zur Wahl von geeigneten Trägern bei einem bestimmten Verwendungszweck dem Fachmann geläufig sind.
Zu der Bekämpfung von Mikroorganismen bei totem Material kann das Polyamin (oder Gemische von Polyaminen) allein oder zusammen mit anderen bioziden Mitteln, wie Bakteriziden, Fungiziden, Viriziden, Insektiziden und/ oder Acariziden verwendet werden. Netzmittel und, falls notwendig, oder erwünscht, Haftmittel können auch mitverwendet werden. Bei der Anwendung des Polyamins in Form einer Emulsion oder Suspension, beispielsweise in Wasser, kann man ein Co-Lösungsmittel oder einen Emulgator, Emul sionsstabilisator oder einen ähnlichen Zusatz zur Förderung und Stabilisierung der Emulsion oder Suspension zusetzen.
Man kann das Gemisch durch Sprühen, Eintauchen Abbrau sen oder auf eine andere geeignete Weise anwenden. Die
Rezeptur der Polyamine kann auch als Puder erfolgen, indem man als Träger oder Vehikel Stoffe wie Trikalziumphosphat, gefällt Kreide, Bentonit, Kaolin, Kieselgur usw. verwendet Die Polyamine sind auch in Form von Aerosolen anwendbar, wobei das Polyamin in einem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert ist, das bei Normaldruck unterhalb Raumtempera tur siedet. Man kann das Polyamin als Lösung in einem geeig neten Lösungsmittel aus zwei oder mehreren Bestandteilen anwenden.
In einigen Fällen ist zur Bekämpfung des in Frage stehenden Mikroorganismus eine Dosis von nur 0,1 ppm
Polyamin im Ansatz, der gründlich und gleichmässig auf den zu schützenden Gegenstand angewendet wird, ausreichend, jedoch wird in den meisten Fällen die Dosis des Polyamins wahrscheinlich in der Grössenordnung von 1 ppm und darü ber sein. Gewöhnlich ist eine Dosis von 100 ppm zur Bekämpfung des Mikroorganismus ausreichend. Dies sollte jedoch nicht sagen, dass Dosen über diesem Bereich - beispielsweise in der Grössenordnung von 500 bis 1000 ppm - in einigen Fällen nicht erwünscht sein sollten, um ganz einfach die Bekämpfung zu sichern. Konzentrat-Ansätze können mehr Polyamin, bis zu 90 bis 95 % beispielsweise enthalten.
Natürlich kann man in einigen Fällen das Polyamin selbst zweckmässig und wirksam verwenden.
Man kann die Polyamine Nahrungsmitteln oder Behältern zusetzen, um Schutz gegen den Angriff durch Bakterien, Hefen, Schimmelpilze und Schleimpilze zu erhalten. Wie die Experimente zeigen, erreicht man die Bekämpfung solcher Mikroorganismen durch eine kleine Menge des Polyamins, das man dem Nahrungsmittel einverleibt, wobei in einigen Fällen Konzentrationen in der Grössenordnung von 1-2 ppm ausreichend sind. Im allgemeinen sind Konzentrationen von etwa 5 bis 500 ppm des Nahrungsmittels zweckmässig, und etwa 20 bis 200 ppm im allgemeinen optimal.
In der Mehrzahl der Fälle sind Konzentrationen über 1 Gew. % nicht erforderlich. Man kann eine Wasserlösung eines wasserlöslichen Polyamins oder Salzes eines Polyamins verwenden, oder eine in wässrige Dispersion oder eine Lösung des Polyamins in einem geeigneten geniessbaren organischen Mischlösungsmittel. Gewünschtenfalls lassen sich geniessbare Emulgatoren verwenden. Man kann das Polyamin Trägern, wie pflanzlichen Ölen, Fetten u. ähnl. Gelatine, Pektinen od.
ähnl. einverleiben. Erforderlichenfalls kann das Polyamin in Wasser gelöst oder dispergiert und die Lösung oder Dispersion gefroren sein und das gefrorene Material zum Verpakken des Nahrungsmittels verwendet werden. Das Polyamin enthaltende feste Gemische können durch Zusetzen des Polyamins zu einer feinteiligen essbaren festen Substanz, wie Milchfeststoffen, Mehlen u. ähnl. erhalten werden. Man kann eine beliebige geeignete und zweckmässige Methode zur Erzielung und Sicherung der notwendigen innigen Beimengung des Polyamins mit dem zu konservierenden Nahrungsmittel verwenden. So kann man dem Nahrungsmittel das Polyamin durch Mischen einverleiben. Auf diese Weise kann man beispielsweise Bouletten, Wurst und andere Hackfleischprodukte konservieren.
Bei der Herstellung von Nahrungsmitteln kann man, falls diese im wesentlichen steril sind, den Angriff von Mikroorganismen durch Beschichten der Oberfläche des Nahrungsmittels verhindern. Zur Erzielung dieser Beschichtung kann man das Nahrungsmittel in eine flüssige oder eine halbflüssige Mischung des Polyamins tauchen oder es mit einer solchen flüssigen oder halbflüssigen Mischung waschen, besprühen oder bestreichen oder mit einem festen, das Polyamin enthaltenden Mittel bestäuben. Das Polyamin kann Einwickelmaterialien innerlich oder oberflächlich einverleibt werden.
Papier, Pergament, Gewebe und andere poröse Materialien, die zum Einwickeln verwendet werden, oder gelatinehaltige Stoffe, die zum Beschichten von Nahrungsmitteln verwendet werden, können mit dem Polyamin imprägniert werden, ebenso Folien oder Plastikbahnen und ander, nicht - poröse Einwickelmaterialien.
Im allgemeinen braucht man nur ein oder mehrere Polyamine in das Behandlungswasser bringen, um die biozidwirksame Dosis zu erhalten. In einigen Fällen beträgt diese Dosis nur 0,5 ppm des zu behandelnden Wassers, während in anderen Fällen eine Dosis von 250 ppm erforderlich sein kann.
Im allgemeinen wird die wirksame Dosis im Bereich zwischen etwa 5 bis 100 ppm liegen.
Man kann die Polyamine zur Behandlung von Warmblütern, wie Vieh und anderen Haustieren, und beim Menschen verwenden. Die Polyamine können auf übliche Weise verabreicht werden, indem das Polyamin rein oder in geeigneten Rezepturen verwendet wird, die üblicherweise zum Behandeln des betreffenden Tieres auf die jeweilige Krankheit angewendet werden. Geeignete Zubereitungen zum Behandeln von Tieren enthalten ausser dem Polyamin pharmazeutische oder medizinische Veterinärträger, die entweder fest oder flüssig sein können. Die Zubereitungen können Flüssigkeiten oder feste Stoffe oder eine beliebige Kombination dieser Formen, wie Sirups, Elixiere, Emulsionen, Salben, Lotions, Cremes, Sprays, Tinkturen, Puder, Pillen oder Tabletten sein, oder sie können germiziden Seifen oder anderen Präparaten einverleibt werden.
Beispielsweise kann das Polyamin auf geeignete Weise dem Futter oder Tränkwasser für Tiere beigemischt werden.
So kleine Mengen wie 0,1 mg/kg Körpergewicht können ausreichend sein, man kann aber auch 100 mg/kg Körpergewicht verwenden. Als Futter- oder Wasserzusatz kann eine so niedrige Dosis wie 0,5 ppm, oder aber 500 ppm der Verbindung erforderlich sein.
Die Zubereitungen der erfindungsgemässen Verbindungen und geeigneten inerten Trägern, Bindemittel oder Verdünnungsmittel können zwischen 0,0001% bis zu 100% der aktiven Verbindung enthalten.
Carbowax 400 (wasserlösliches Polyäthylenoxyd vom Molekulargewicht etwa 400), Glyzerinmonolaureat, Methosil (wasserlösliche Methylcellulose) und ähnliche, Dimethylsulfoxyd können lösliche oder unlösliche Verdünnungsmittel und/oder feste oder flüssige Bindemittel enthalten. Die Polyamine kann man als Nahrungsergänzungsstoffe anwenden. Man kann das Polyamin rein oder angesetzt mit einem physiologisch annehmbaren Träger verwenden. Der Träger kann ein Bestandteil des Tierfutters sein, oder Attapulguson, Pyrophylit, Bentonit u. ähnl., oder pflanzlichen Ursprungs sein, wie Maiskolbenmehl, Walnussschalenmehl, Zitrusmehl, Konmehl, Getreideschrotmehl u. ähnl., oder tierischen Ursprungs, wie Knochenmehl, Austernschalenmehl, Fischmehl u. ähnl.
Man kann die Polyamine allein oder in Kombinationen mit anderen Medikamenten, Vitaminen, Hormonen oder Wachstumsstimulantien verwenden.