Verfahren zur Herstellung von 4-Piperidyl-carbamaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Substanzen, die als Beruhigungsmittel und blutdrucksenkende Agentien bei Mensch und Säu getier wirksam sind. Es handelt sich dabei um substituier te Piperidine.
Die neuen Verbindungen haben die Formel
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worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit je höchstens 8 C-Atomen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy- clopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 2-Norbonyl, 1-Ada- mantyl, Naphthyl oder einen Rest der Formel
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bedeutet, wobei im letzteren Rest n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und R2, R3 und R4 je Wasserstoff, Chlor, Brom Jod, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Alkoxy mit 1-8 C-Atomen, Dialkylamino, wobei jede AI- kylgruppe 1 - 8 C-Atome aufweist, Nitro, Phenyl,
Phen- oxy oder Benzyl darstellen, und Z ein Rest
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ist. Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren richtet sich auch auf die Erzeugung pharmazeutisch verträgli cher ungiftiger Salze von Verbindungen der Formel 1. Das neue Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel
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bzw. ihr Hydrochlorid umsetzt mit einem mindestens annähernd äquimolaren Anteil einer Verbindung der Formel R1-NH2 III Zweckmässig arbeitet man bei der Umsetzung mit einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperatur bereich zwischen 20 und 150 C.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel für die vor stehend beschriebene Reaktion, sind die dem Fachmann bekannten. Insbesondere geeignet sind Lösungsmittel ge ringer Polarität, wie ein aliphatischer, cycloaliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, To luol oder Xylol, ein Di-niederer-Alkyläther, ein cyclischer Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, etc. Obschon als nutzbarer Temperaturintervall für die Reaktion der Bereich von 20 bis 150 C möglich ist, empfielt sich doch im Temperaturbereich zwischen 80 C und 150 C zu ar beiten.
Bei der Kondensationsreaktion zwischen dem Amin und dem Chloroformiat wird vorzugsweise mit dem Hy- drochloridsalz des Chlorformiats gearbeitet. Hierbei wird HCl freigesetzt. Es ist deswegen mitunter von Vorteil, dem Reaktionsgemisch mindestens eine äquimolare Menge eines Säureacceptors zu Entfernung des HCl zuzufügen. Derartige Verbindungen sind dem Fachmann gut be kannt und schliessen anorganische Verbindungen wie Na2CO3, NaHCO3. K2CO3 oder KHCO3, sowie organi sche Verbindungen wie tertiäre Amine, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Antipyrin (1,5-Dimethyl-2-phenyl-3-pyrazo- lon) ein.
Es kann aber auch in Gegenwart eines über- schusses des verwendeten Amins selber als Säureaccep- tor gearbeitet werden.
Als pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze, seien die Säureadditionssalze organischer und anorganischer Säuren genannt, z.B. solche wie sie herstellbar sind aus Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwas- serstoffsäure, Glycolsäure Citronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Salpetersäure und dergleichen. Derartige Salze lassen sich nach bekann ten Methoden herstellen.
Die Alkylreste in den Verbindungen der vorstehenden Formeln I und III sind gerade oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 oKhlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, 2- Äthylhexyl, usw.
Die entsprechenden Alkenylreste sind gerade oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthenyl, Allyl,1-Propenyl, 1-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 3-Pentenyl, 1-Hexenyl, 7-Octenyl, usw.
Schliesslich sind die entsprechenden Alkinylreste ge rade oder verzweigte Alkinylreste mit 2 bis 8 Kohlen stoffatomen, z.B. Äthinyl, Propargyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1,1-Dimethylpropargyl, 1-Pentinyl, 1-Heptinyl, usw.
Eine analoge Bedeutung für die Kohlenstoffatom-Zahl gilt auch für den Alkylteil der Alkoxygruppen in den Verbindungen der Formeln I und III.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen die Formel
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oder
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auf. Bevorzugte Verbindungen, welche sich nach dem er findungsgemässen Verfahren herstellen lassen, sind dieje nigen mit den Formeln
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wobei R$ in diesen Formeln Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
Einige der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und fallen daher normalerweise als ra- cemische Gemische der beiden optischen Isomeren an. Beide Isomeren sind pharmazeutisch aktiv. In den Rah men der Erfindung fällt sowohl die Herstellung dieser optisch aktiven Isomeren, wie auch ihrer Gemische. Die einzelnen Isomeren können in reiner Form erhalten wer den aus einem racemischen Gemisch durch Trennung mittels einer optisch aktiven Säure, z.B. Camphersulfon- säure oder Weinsäure nach einem Verfahren wie es an ähnlichen Aminen zur Anwendung gelangt, z.B. an α Phenäthylamin oder Amphetamin.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen be sitzen Blutdruck senkende Wirksamkeit und wirken als Beruhigungsmittel und sind demzufolge bei Mensch und Säugetiere zur Behandlung hohen Blutdruckes und zur Beruhigung von Erregungszuständen nutzbar.
Versuche über die Blutdruck senkende Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurden an Ratten durchge führt. Wenn z.B. 1-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperi- dyl-N-butylcarbamat oral in Dosen von 10 mg pro kg an Ratten verabfolgt wurde, trat eine Verminderung des ar teriellen Blutdruckes von mehr als 10% ein. Dies zeigt, dass die Verbindung ein Blutdruck senkendes Agens dar stellt.
Die beruhigende Wirksamkeit der neuen Verbindun gen wird durch ihre Befähigung angezeigt, eine schreck bedingte Reaktion von Ratten zu unterbinden. Die Rat ten wurden dazu trainiert eine Stange zu erklimmen, so bald ein Summer ertönte um einem danach folgenden elektrischen Schock auf ihre Füsse zu entgehen, falls sie auf dem Boden des Käfigs verbleiben. Wenn z.B. 1-[3-(4- -Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-carbamat an Ratten per o. verabreicht wurde, erliess es sich als wirksam be reits in einer Dosierung von 10 mg/kg.
Die Ausgangssubstanzen der Formel II können, wie unten beispielsweise dargestellt, hergestellt werden durch Umsetzung von 4-Hydroxypiperidin mit einem Halogenid der Formel
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worin Hal Chlor, Brom oder Jod darstellt in einem iner- ten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol. Polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylform- amid werden dabei zweckmässig vermieden, da bei ihrer Verwendung das Fluoratom gleichfalls ersetzt werden kann durch den 4-Hydroxypiperidinrest. Die bei dem Verfahren verwendeten Halogenide sind in der Literatur z.B. im belgischen Patent Nr. 660 763 beschrieben.
Das Produkt dieser Umsetzung hat die Formel
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und die weitere Umsetzung dieser Verbindung mit Phos gen führt zu einem Ausgangsprodukt der Formel
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Vorzugsweise wird das Phosgen verwendet in Form einer gesättigten, ätherischen Lösung und wird die Reak tion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel wie Benzol Toluol, Xylol und dergleichen bei Zimmertemperatur durchgeführt.
Zu ihrer pharmazeutischen Verwendung können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sowohl in Form ihrer freien Base, als auch in Form ihrer ungiftigen Säureadditionssalze gelangen. Dabei können sie in phar mazeutische Zubereitungen in einer einheitlich dosierten Form für orale oder parenterale Verabreichung eingear beitet werden, zusammen mit organischen oder anorgani schen festen Substanzen oder Flüssigkeiten, wie sie als pharmazeutische Trägermaterialien geeignet sind. Dies Zubereitungen können in Form von Tabletten, Pulvern, Granalien, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und derglei chen vorliegen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen er weisen sich sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung als wirksam in der Behandlung von hohem Blutdruck und zur Beruhigung bei Mensch und Säugetier.
In den folgenden Beispielen sind Arbeitsweisen zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sowie der betreffenden Ausgangsprodukte im Detail beschrie ben. <I>Beispiel 1</I> Herstellung von 1-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-pipe- ridinol.
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Ein Gemisch von 25,2 g = 0,25 Mol 4-Piperidinol, 62,5 g 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon von 80 - 85% Rein heit, entsprechend ca. 0,25 Mol, 25 g = 0,3 Mol Na- triumbicarbonat und 200 ml Toluol wurden 24 Std. lang am Rückfluss erwärmt. Dabei wurden ca. 5,0 ml Wasser abgetrennt. Das Gemisch wurde gerührt und mit Eis ab gekühlt.
Die flüssige Phase wurde äbdekantiert, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei er haltene Rückstand wurde aus Aceton/n-Heptan kristal lisiert und ergab das 1-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-pi- peridinol in Form nahezu weisser Kristalle im Gewicht von 47,9g mit einem Smp. von 83,5 - 85 C.
<I>Beispiel 2</I> Herstellung von 1-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-pi- peridyl-carbamat.
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Zu 200 ml einer gerührten eiskalten, gesättigten ätheri schen Lösung von Phosgen wurde. eine Lösung von 6,0 g = 20 mMol 1-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidinol in 100 ml Toluol langsam hinzugegeben. Nachdem das Gemenge bei Zimmertemperatur eine Stunde lang ge rührt worden war, wurden ca. 70 ml konzentriertes Am moniumhydroxyd hinzugefügt<B>.</B> und gut durchgemischt. Die obere organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäss- rige Phase wurde mit 2mal je 50 ml Dichlormethan ex trahiert.
Die organische Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dabei entstand ein Rückstand in Form eines weissen Pulvers im Gewicht von 5,2 g. Umkristallisieren aus Metehylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff ergab als reines Produkt das 1-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl- -carbamat. Smp.152 - 154 C. 1.
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3,0 @, (N-H), 5,8 [, (Carbamat-C=O, 5,91 [, (C=O am aromatischen Ring).
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Analyse <SEP> für <SEP> C16H21FN2O3:
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 62,32 <SEP> H <SEP> 6,86 <SEP> N <SEP> 9,09
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 62,32 <SEP> H <SEP> 6,76 <SEP> N <SEP> 9,14 Beispiel 3 Herstellung von 4-Chlor-1,1-äthylendioxy-1-(4-fluor- phenyl)-butan.
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Ein Gemisch von 62 g = 1,0 Mol Äthylenglycol, 8,0 g = 42 mMol p-Toluol-sulfonsäure-monohydrat und 1,0 Liter Benzol wurde 18 Stunden lang am Rückfluss ge kocht, wobei 4,5 ml Wasser plus Äthylenglycol abgetrennt wurden. Nun wurden 100 g 4-Chlor-4'-fluorbutyprophe- non einer Reinheit von 80 bis 85% = 0,4 bis 0,44 Mol hinzugefügt und weitere 24 Stunden lang am Rückfluss erwärmt.
Es wurden zusätzliche 16 ml Äthylenglykol plus Wasser abgetrennt. Die Reaktionslösung wurde 3 X mit je 250 ml 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat ge waschen, anschliessend getrocknet und schliesslich im Vakuum eingedampft. Der rötlich-braune ölige Rück stand wurde destilliert. Das 4-Chlor-1,1-äthylendioxy-l- -(4-fluorphenyl)-butan wurde erhalten bei 141-154 C (6 7 mm), Ausbeute = 118 g. Ein Anteil des Ketals wurde für analytische Zwecke redestilliert. Sdp. = 148,5 C (4-5 mm) n,111,6 = 1,5075.
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Analyse <SEP> für <SEP> C12H14C1FO2:
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 58;90 <SEP> H <SEP> 5,77 <SEP> Cl <SEP> 14,49
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 59,70 <SEP> H <SEP> 5,97 <SEP> Cl <SEP> 14,33 <I>Beispiel 4</I> Herstellung von 1,1-Äthylendioxy-1-(4-fluorphenyl)-4- -(4-hydroxypiperidino)-butan.
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Ein Gemisch von 4,75 g = 50 mMol 4-Piperidinol, 12,2 g = 50 mMol 4-Chlor-1,1-äthylendioxy-1-(4-fluor- phenyl)-butan, 10,6 g = 0,1 Mol wasserfreiem Natrium- carbonat und 25 ml Toluol wurden 20 Stunden lang am Rückfluss erwärmt.
Eindampfen des Filtrats ergab einen orangefarbenen viskosen öligen Rückstand der durch De stillation in einem Kugelrohrapparat gereinigt wurde. Das 1-1-Äthylendioxy-l-(4-fluorphenyl)-4-(4-hydroxypiperidi- no)-butan wurde bei 154 C und 0,05 - 0,1 mm erhalten als helle, klare, hochviskose Flüssigkeit, welche beim Stehen in Form von Nadeln auskristallisierte. Ausbeute 11,9 g. Ein geringer Anteil der festen Substanz wurde aus Benzol/n-Heptan umkristallisiert. Smp. 79 - 81 C.
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Analyse <SEP> für <SEP> C17H24FNO3:
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 66,0 <SEP> H <SEP> 7,82 <SEP> N <SEP> 4,53
<tb> Getf.: <SEP> C <SEP> 65,84 <SEP> H <SEP> 7,69 <SEP> N <SEP> 4,64 <I>Beispiel S</I> Herstellung von 1-(1,1-Äthylendioxy-1-(p-fluorphe- nyl)-4-butyl)-4-piperidyl-carbamat.
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Eine Lösung von 9 g = 0,0271 Mol 1,1-Äthylendioxy- -1-(4-fluorphenyl)-4-(4-hydroxypiperidino)-butan in 100 ml trockenem Benzol wurde langsam zu einer gesättigten Lösung von Phosgen in Benzol hinzugefügt. Die gelbe Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt.
Nach dem Einen gen der Reaktionslösung im Vakuum verblieb ein weis- ser Rückstand. Das rohe Chlorformiat-hydrochlorid, 1 -(1,1-Äthylendioxy-l-(p-fluorphenyl)-4-butyl)-4-piperidyl- -chloroformiat-hydrochlorid wurde in 300 ml Benzol ge löst. Nach dem Einleiten von trockenem Ammoniak wäh rend 45 Min. wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die zurück bleibende weisse, feste Substanz wurde aus wasserfreiem Benzol mehrere Male umkristallisiert u. ergab das 1-(1,1 -Äthylendioxy-l-(p-fluorphenyl)-4-butyl)-4-piperidyl-car- bamat als weisse, kristalline Substanz. Gew. = 2,3 g.
Smp. 115 -117 C.1
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3 - 3,2 [, (doublet, NH2), 5,88 (breit, C=O).
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Analyse <SEP> für <SEP> C18H25FN2O4:
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 61,34 <SEP> H <SEP> 7,14 <SEP> N <SEP> 7,95
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 61,38 <SEP> H <SEP> 7,15 <SEP> N <SEP> 8,20 <I>Beispiel 6</I> Herstellung von 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-pi- peridyl-chlorformiat-hydrochlorid.
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In einem Dreihalskolben, welcher mit einem Tropf trichter einem Hershberg-Rührer und einem Glaseinlei tungsrohr ausgerüstet war, wurden 200 ml Toluol einge bracht und mit Eis abgekühlt. Nun wurde 15 Min. lang Phosgen-Gas eingeleitet.
Zu der erhaltenen kalten Phos gen-Lösung wurde eine Suspension von 5,3 g = 20 mMol 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidinol in 50 ml To luol portionenweise unter Rühren zugegeben. Nach Voll endung der Zugabe wurde das Gemisch 18 Stunden lang gerührt. Die weisse Ausfällung wurde abgetrennt. Smp. 127 - 128 C (Zersetzung). 1 = Ca. 4 U, (Ammo niumion), 5,65 I, (Chlorformiat-
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C=O), 5,95 g, (CO am aromatischen Ring). Ein zweiter Anteil der Verbindung wurde aus dem Filtrat erhalten. Gesamtausbeute: 6,2 g an 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl) - 4 -piperidyl-chlorofor miat-hydrochlorid.
<I>Beispiel ?</I> Herstellung von 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-pi- peridyl-N-methylcarbamat.
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5 g = 0,0137 Mol 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4- -piperidyl-chlorformiat-hydrochlorid wurden fein gemah len und in 300 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. An- schliessend wurde während 4 Min. bei Zimmertemperatur Methylamingas eingeleitet. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertempe ratur über Nacht gerührt, mit 50 ml Wasser gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und fil triert. Einengen des Filtrats ergab ein öl, welches beim Stehen auskristallisierte.
Umkristallisieren aus Äthylace- tat/Petroläther ergab 4 g des 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-pro- pyl)-4-piperidyl-N-methylcarbamat, Smp. 97 - 98 C.
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Analyse <SEP> für <SEP> C17H23FN2O3:
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 63,33 <SEP> H <SEP> 7,16 <SEP> N <SEP> 8,69
<tb> Gef.:
<SEP> C <SEP> 63,46 <SEP> H <SEP> 6,74 <SEP> N <SEP> 8,51 <I>Beispiel 8</I> Herstellung von 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-pi- peridyl-N-allylcarbamat.
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Ein Gemisch von 3,65 g = 0,01 Mol 1-(3-(4-Fluor- benzoyl) - propyl) -4 - piperidylchlorformiat - hydrochlorid und 1,71 g = 0,03 Mol Allylamin wurde bei Zimmertem peratur 12 Stunden lang erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet und erneut filtriert. Einengen des Filtrats ergab ein öl, welches beim Stehen sich verfestig te.
Zweimaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/ Petroläther ergab 3,2 g des 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-pro- pyl)-4-piperidyl-N-allylcarbamats mit dem Smp. 93,5 - 94 C.
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Analyse <SEP> für <SEP> C19H25FN2O3:
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 65,39 <SEP> H <SEP> 7,23 <SEP> N <SEP> 8,04
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 65,57 <SEP> H <SEP> 7,22 <SEP> N <SEP> 7,90 <I>Beispiel 9</I> 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-isopropyl- carbamat.
Zu einer gerührten, heissen Lösung von 200 g 1-(3-(4- -Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidinol in einem Liter To luol wurde rasch eine Lösung von 60 ml Phosgen in 40 ml Toluol hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, wobei Phosgengas eingeleitet wurde. Die dabei erhaltene weisse Fällung im Gewicht von 130 g wurde abgetrennt und mit 2 Liter siedendem Dichlor- methan aufgenommen. Die heisse Lösung wurde rasch unter Absaugen filtriert. Eindampfen des Filtrats ergab das Chlorformiat-hydrochlorid des 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)- -propyl)-4-piperidinols als fahle, feste Substanz.
Das derart erhaltene Chloroformiat-hydrochlorid des 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidinols wurde unter Rühren in einem Liter Dichlormethan erwärmt: Zu dieser Lösung wurde rasch eine Lösung von 55 g Isopropylamin in 50 ml Dichlormethan hinzugefügt. Nachdem 17 Stun den lang bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurden 400 ml n Kalilauge hinzugegeben und die orga nische Phase anschliessend abgetrennt. Letztere wurde gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft, wo bei 73,7 g 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N- -isopropylcarbamat erhalten wurden.
Die Substanz wurde gereinigt durch Umkristallisieren aus Benzol/Heptan und ergab weisse, feine Nadeln mit dem Smp. 105 - 105,5 C. Modifiziertes Verfahren.
Eine Lösung von 50 g 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)- -4-piperidinol in 500 ml Toluol wurde zur Entwässerung azeotrop destilliert und hernach etwas abgekühlt. Eine Lösung von 15 ml Phosgen in 15 ml Toluol wurde rasch hinzugefügt. Nachdem bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt worden war, wurde eine feste Substanz ab getrennt, gespült mit wasserfreiem Benzol und am Rück- fluss mit 600 ml Dichlorformiat erwärmt. Die heisse Lö sung wurde rasch filtriert. Zum Filtrat wurde eine Lö sung von 23 g Isopropylamin in 10 ml Dichlormethan hinzugefügt und das Gemisch über Nacht gerührt.
Auf arbeiten in der vorgenannten Weise ergab 22 g 1-(3-(4= -Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-isocarbamat als fe ste Substanz.
<I>Beispiel 10</I> Wenn in der Arbeitsweise des Beispiels 7 das Me thylamin ersetzt wird durch 0,0137 Mol Äthylamin, t-Butylamin, Cyclohexylamin, Propargylamin, Norbomylamin, Benzylamin, Phenäthylamin, B,ss-Dimethylphenäthylamin, 1-Adamantylamin, 3,4,5-Trimethoxyphenäthylamin, erhält man 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-äthyl- carbamat, Smp. 97 - 98 C.
1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-t-butyl- carbamat, Smp. 111-113 C., 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-cyclohexyl- carbamat, Smp. 121-123 C, 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-propargyl- carbamat, Smp. 119-120 C, 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-norbornyl- carbamat, Smp. 131-133 C, 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-benzyl- carbamat-hydrochlorid, Smp.
159-160 C, 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-phenäthyl- carbamat, Smp. 105-106 C, 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-ss,B-dimethyl- phenäthylcarbamat-hydrochlorid, Smp. 197-198 C, 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-1-adaman- tylcarbamat, Smp. 119-121 C, 1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl-N-3,4,5-tri- methoxy-phenäthylcarbamat, Smp. 78-79 C.
<I>Beispiel 11</I> Wenn in der Arbeitsweise gemäss Beispiel 5 der Am moniak ersetzt wird durch 0,0271 Mol Phenylamin, erhält man das 1-(1,1-Äthylendioxy-1-(4-fluorphenyl)-4-butyl)-4-piperi- dyl-N-phenylcarbamat mit dem Smp. 96 97 C.