Verfahren zur Herstellung neuer Terphenylderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Terphenylderivate der Formel I,
EMI1.1
worin beide R1 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bilden, jeweils beide R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert.
Butylgruppe stehen R5 Wasserstoff, eine 3-Pyridyl-Gruppe, Phenyl oder eine Gruppe der Formel
EMI1.2
bedeutet, wobei beide Rq sowie beide Y gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen mit der Einschränkung, dass 1. beide R4 für Wasserstoff stehen, falls Re Wasser stoff bedeutet, 2. nicht mehr als einer der Substituenten R4 und Y
Phenyl bedeutet und 3. beide R4 und beide Y zusammen im ganzen nicht mehr als 2 Alkyl- und/oder Alkoxygruppen be deuten.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
EMI1.3
worin A für einen Kohlenwasserstoffring steht, der zwei Doppelbindungen besitzt, dehydriert.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I kann man zur Herstellung von deren N-Oxyden verwenden, indem man Verbindungen der Formel I oxydiert.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der Formel II werden verfahrensgemäss dehydriert, indem man sie entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, oder vorzugsweise ohne Lösungsmittel mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel behandelt. Als solches kommt beispielsweise Thionylchlorid oder Dimethylsulfoxyd in Betracht. Als Reaktionstemperatur wählt man zweckmässigerweise bei Verwendung von Thionylchlorid in Chloroform eine Temperatur zwischen -700 und 200 und bei Verwendung von Dimethylsulfoxyd eine Temperatur zwischen 50 und 1500 C.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Salzbildung und Umkristallisation. Aus so erhaltenen Salzen von Verbindungen der Formel I können die Basen auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden.
Durch Behandlung von Verbindungen der Formel I entweder ohne Lösungsmittel oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Temperaturen zwischen 18 und 900 C mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Perbenzoesäure, Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, gelangt man zu N-Oxyden von Verbindungen der Formel I. Eine vorzugsweise Ausführungsform dieses Verfahrens besteht jedoch in der Verwendung von Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel und Methanol, Äthanol, Essigsäure oder Essiganhydrid als Lösungsmittel.
Falls in den Verbindungen der Formel I R5 für eine Pyridyl-Gruppe steht, wird die Oxydation vorzugsweise am Stickstoffatom des Pyridyl-Ringes stattfinden.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen N-Oxyde von Verbindungen der Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Salzbildung und Umkristallisation. Aus so erhaltenen Salzen von N-Oxyden der Verbindungen der Formel I können die Basen auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu und können wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden:
Zu Verbindungen der Formel II,
EMI2.1
worin 1. p und s jeweils für eine Doppelbindung stehen und g und r jeweils für Einzelbindungen stehen oder 2. g und r jeweils für eine Doppelbindung stehen und p und s jeweils Einzelbindungen bedeuten, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel XV,
EMI2.2
worin 3. W ein Hydroxygruppe, u eine Doppelbindung, V ein Wasserstoffatom und t eine Einfachbindung be deuten oder 4. W eine Hydroxygruppe, t eine Doppelbindung, V ein Wasserstoffatom und u eine Einfachbindung bedeuten, einer Wasserabspaltung unter sauren Bedingungen unterwirft.
Das oben angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Verbindungen der Formel XV werden zweckmä ssigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Äthanol, Benzol, Toluoyl, Methylenchlorid usw., gelöst und die Lösung bei Temperaturen zwischen 20 und 1500 C, vorzugsweise zwischen 30 und 800 C, mit Mineralsäuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäureanhydrid, behandelt.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel II werden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Salzbildung und Umkristallisation. Aus so erhaltenen Salzen von Verbindungen der Formel II können die Basen auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden. Die Verbindungen der Formel II werden gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt.
Zu den im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel XV gelangt man, indem man Verbindungen der Formel XI,
EMI2.3
worin eine der beiden angedeuteten Linien für eine weitere C-C-Bindung steht, mit einer Grignard-Verbindung der Formel XII,
EMI2.4
worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das Umsetzungsprodukt hydrolysiert.
Das im obigen Abschnitt beschriebene Verfahren kann wie nachfolgend angegeben durchgeführt werden:
Verbindungen der Formel XI und Verbindungen der Formel XII werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan und Diäthyläther, insbesondere jedoch Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -10 und + 800 C miteinander umgesetzt und das Umsetzungsprodukt anschliessend einer Hydrolyse in einem neutralen Medium, beispielsweise in Wasser oder einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung, unterworfen.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel XI können wie nachfolgend beschrieben erhalten werden:
Man kann
A. zu Verbindungen der Formel XI",
EMI3.1
worin R'5 für R5 steht, mit der Einschränkung, dass er nur dann für Wasserstoff steht, wenn ihm die Doppelbindung benachbart ist (Spezialfall von Verbindungen der Formel XI) gelangen, indem man Verbindungen der Formel XVII,
EMI3.2
worin eines der X für eine R6,OCO-Gruppe steht, worin RG' für eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen steht und eine der angedeuteten Linien für eine C-C Bindung steht, wobei die Ro'OCO-Gruppe und die Doppelbindung einander nicht benachbart sind, und das andere X für Wasserstoff steht, decarbalkoxyliert oder
B.
zu Verbindungen der Formel XI',
EMI3.3
(Speziallfall von Verbindungen der Formel XI), gelangen, indem man Verbindungen der Formel XVIII,
EMI3.4
worin M für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel VII
EMI3.5
worin beide R2' gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe stehen und beide Rx gleich sind und entweder gleichzeitig Wasserstoff oder gleichzeitig eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe bedeuten mit der Einschränkung, dass falls beide Rx gleichzeitig für Alkylgruppen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, beide R'2 jeweils für Wasserstoff stehen müssen, umsetzt.
Das im Abschnitt A beschriebene Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden:
Verbindungen der Formel XVII werden zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Methanol, gelöst und die Lösung in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Erdalkalimetallhydroxyd, insbesondere jedoch Natriumhydroxyd, während mehreren Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Behandlung mit Basen kann noch eine weitere Behandlung mit starken Säuren bei Siedetemperatur stattfinden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel XI" werden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Extraktion und Verdampfen des Extraktes. Die Verbindungen der Formel XI" werden gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt.
Die im Abschnitt B beschriebene Umsetzung von Verbindungen der Formel XVIII mit Verbindungen der Formel VII kann wie folgt durchgeführt werden:
Verbindungen der Formel XVIII werden mit Verbindungen der Formel VII in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Diäthylacetamid bei Temperaturen zwischen 30 und 1500 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur, umgesetzt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XI', worin jeweils beide R2 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe stehen, werden zweckmässigerweise als Ausangsverbindungen Verbindungen der Formel VII, worin beide R, für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe stehen, verwendet.
Die letztgenannten Verbindungen erleiden bei der Umsetzung eine Umlagerung, die aus der Arbeit von J. F. Kervin et al. aus Journ. of Am.
Chem. Soc. 69, 2961 (1947) bekannt ist.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel XI' werden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Extraktion, Eindampfen der Lösung und Umkristallisation. Die Verbindungen der Formel XI' werden gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt.
Die im Verfahren des Abschnittes A als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel XVII können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XIX,
EMI4.1
worin p für eine -CH = CH-CO- oder eine -CO-CH = CH-Gruppe steht und R5" die Bedeutung von R5 besitzt, mit der Einschränkung, dass es nur für Wasserstoff steht, wenn p die -CO-CH = CH-Gruppe bedeutet, mit Verbindungen der Formel XX, R6'OO C CH2CO CH3 XX in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base und bei Abwesenheit von Wasser umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XIX mit Verbindungen der Formel XX wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol, beispielsweise Äthanol, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die Temperatur soll zwischen 0 und 900 C betragen, doch ist es günstig, die Umsetzung während einer längeren Zeitspanne (70 bis 80 % der Reaktionszeit) zwischen 15 und 600 C durchzuführen. Die Umsetzungsdauer beträgt zwischen 12 Std. und 3 Tagen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel XX sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel XIX können wie nachfolgend beschrieben erhalten werden:
Verfahrensgemäss kann man entweder
1) zu Verbindungen der Formel XIXa,
EMI4.2
worin Rs"' für R5 steht, mit der Einschränkung, dass es nicht Wasserstoff bedeuten kann (Spezialfall von Verbindungen der allgemeinen Formel XIX) gelangen, indem man Verbindungen der Formel XXI, R51,1CHO XXI mit Verbindungen der Formel XXII,
EMI4.3
kondensiert oder m) zu Verbindungen der Formel XIXb,
EMI4.4
(Spezialfall von Verbindungen der allgemeinen Formel XIX), gelangen, indem man Verbindungen der Formel XXIII,
R5COCH3 XXII mit Verbindungen der Formel XXIV
EMI4.5
kondensiert.
Die in den Abschnitten 1 und m verwendeten Verfahren entsprechen einer unter dem Namen Claisen Kondensation bekannten Umsetzung und können wie folgt durchgeführt werden:
Verbindungen der Formeln XXI und XXII bzw.
Verbindungen der Formeln XXIII und XXIV werden jeweils in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol wie Äthanol, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd wie Natriumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 0 und 400 C, insbesondere zwischen 15 und 250 C, miteinander reagieren gelassen.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formeln XIXa und XIXb werden vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze, beispielsweise des Hydrochlorids, isoliert. Aus den so erhaltenen Salzen der Verbindungen der Formeln XIXa und XIXb können die Basen auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden. Die Verbindungen der Formeln XIXa und XIXb können anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln XXI, XXII, XXIII und XXIV sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Falls zur Herstellung von Verbindungen der Formeln XXII oder XXIV Verbindungen der Formel VII verwendet werden, kann die Umsetzung so erfolgen, wie es im Abschnitt B beschrieben wird.
Die im Verfahren des Abschnittes B als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel XVIII können wie nachfolgend beschrieben erhalten werden:
Verbindungen der Formel XXV,
EMI5.1
worin Q für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methylgruppe, steht, werden mit Verbindungen der Formel XXI zu Verbindungen der Formel XXVI,
EMI5.2
kondensiert.
Die Verbindungen der Formel XXVI werden anschliessend mit Verbindungen der Formel XX zu Verbindungen der Formel XXVII,
EMI5.3
umgesetzt.
Durch Decarbalkoxylierung von Verbindungen der Formel XXVII in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds wie Natriumhydroxyd, bei Siedetemperatur gelangt man, falls in der Formel XXVII Q für Wasserstoff steht, nach anschliessendem Ansäuern zum freien Phenol der Verbindungen der Formel XVIIIa
EMI5.4
Durch Decarbalkoxylierung von Verbindungen der Formel XXVII, worin Q für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wie oben beschrieben, oder in Essigsäure, in Gegenwart einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, gelangt man zu Verbindungen der Formel XVIIIa, die anstelle einer OM-Gruppe eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen besitzen.
Die letztgenannten Verbindungen können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe eines Metallchlorids, beispielsweise Aluminiumchlorid, in die freien Phenole umgewandelt werden. Die Umsetzung wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, bei Siedetemperatur während 1-10 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch nach Abkühlen mit Wasser behandelt. Hierbei muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass die letztgenannte Reaktion nicht durchgeführt werden kann, falls R5," ein oder zwei Y enthält, die Alkoxygruppen bedeuten, da diese ebenfalls angegriffen werden.
Aus den so erhaltenen freien Phenolen können die Verbindungen der Formel XVIIIa auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, Diäthylacetamid oder Dimethylformamid, bei Raumtemperatur (20 bis 250 C) hergestellt werden. Statt der Alkalimetallhydride können jedoch auch Alkalimetallcarbonate verwendet werden, Idoch ist es hierbei notwendig, die Reaktion bei höherer Temperatur durchzuführen. Die so erhaltetenen Verbindungen der Formel XVIIIa können, falls gewünscht, ohne Isolierung zur weiteren Umsetzung verwendet werden.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel XXVI kann durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXV mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, unter Verwendung des im Abschnitt 1) beschriebenen Verfahrens, d. h. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol wie Äthanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 400 C, vorzugsweise zwischen 15 und 250 C, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd, durchgeführt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel XXVII durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXVI mit Verbindungen der Formel XX kann unter Ausschluss von Wasser in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 0 und 900 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 600 C durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer soll zwischen 12 Stunden und 3 Tagen betragen.
Die Verbindungen der Formel XXV sind entweder bekannt oder können, sofern sie nicht bekannt sind, aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich be kannte Weise hergestellt werden.
Die freien Phenole der Verbindungen der Formel XVIII, die im Cyclohexenon-Ring unsubstituiert sind (R = H) (sowie Verbindungen, die man durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel XXVII, worin
Q für eine Methylgruppe steht, erhält), sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XVIII, die im Cyclohexenon-Ring unsubstituiert sind (R5 = H), können aus den freien Phenolen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, bei Raumtemperatur (20-250 C) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid oder Dimethylformamid, hergestellt werden. Anstelle der Al kalimetallhydride können Alkalimetallcarbonate verwendet werden, nur muss hierbei die Temperatur erhöht werden.
Im Verfahren des Abschnittes B werden Verbindungen der Formel VIII als Ausgangsverbindungen verwendet. Diese Verbindungen der Formel VII sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XII, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XV ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendet werden, sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sowie ihre N-Oxyde sind Basen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren gut kristallisierende Säureadditionssalze bilden. Als organische Säuren können zur Salzbildung Fumarsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und Salicylsäure und als anorganische Säuren Salzsäure und Schwefelsäure verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I und ihre N-Oxyde sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere durch eine cholesterinblutspiegelsenkende und/oder eine triglyzeridblutspiegelsenkende Aktivität aus. Diese Wirkungen können mit Hilfe des nachfolgend beschriebenen Tests festgestellt werden:
An eine Gruppe von weissen Ratten wird während 6 Tagen die jeweilige Testsubstanz verabreicht. Danach werden die Tiere mit Hilfe von Hexobarbital (Natriumsalz der 3 ,5-Dimethyl-5-cyclohexenyl-barbitursäure) an ästhesiert und das Blutserum oder Blutplasma mit Isopropanol extrahiert. Die erhaltenen Cholesterol- und Triglyzeridwerte werden mit denen von Kontrolltieren verglichen.
Die Cholesterol- und Triglyzeridwerte werden unter Verwendung von Methoden, die von H.B.
Lofland in Anal-Biochem. 9, 393 (1964) bzw. von G.
Kessler und H. Lederer in Technicon Symposium, Mediad Inc. New York, Seiten 345-347 (1965) beschrieben werden, erhalten.
Die Verbindungen können demnach zur Senkung des Blutfettspiegels verwendet werden. Hinsichtlich ihrer Wirkung bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin sämtliche Y und R.1 für Wasserstoff stehen, sowie Verbindungen, worin beide R2 in der o > -Amino- alkoxy-Gruppe eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen.
Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der Formel I eine cholesterinblutspiegelsenkende und/oder eine triglyzeridblutspiegelsenkende Wirkung, deren Wirkungsstärke von der jeweiligen Dosis und der jeweils verwendeten Verbindung abhängt.
Die täglich zu verabreichende Menge dieser Verbindungen soll zwischen 0,05 und 0,X0,5 g betragen, die vorzugsweise in kleineren Dosen von 12,5 bis 200-250 mg 2- bis 4mal täglich oder in Retardform ver abreicht werden soll.
Die Verbindungen der Formel I und ihre N-Oxyde können als Arzneimittel allein oder vorzugsweise in entsprechender pharmazeutischer Zusammensetzung für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung soll neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der Formel I, ihrer N-Oxyde bzw. deren Salze pharmazeutisch verträgliche, organische oder anorganische Hilfsstoffe, Granulierungsstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel und ferner auch Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. Diese Zusatzstoffe sollen es ermöglichen, den Wirkstoff in die jeweils gewünschte An- wendungsform zu bringen.
Dementsprechend können die Verbindungen bzw.
deren Salze in eine für orale Anwendung geeignete feste Form, z.B. als Pulver, Tabletten, Granulate, Kapseln, bzw. in eine flüssige Form als Elixiere, Sirup oder Suspension gebracht werden. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von festen Formen können hierbei Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk, als Granulierungsmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittel Stärke, Gelatine und Akazie und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk verwendet werden.
Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylzellulose, Tragacanth, Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxymethylenstearat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und als Konservierungsmittel Äthyl-p-hydroxy-benzoesäure in Betracht. Überdies können die erfindungsgemässen, pharmazeutischen Zu sammensetzungen noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe usw. enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können z. B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden: 1-3 % Bindemittel (z. B. Tragacanth), 3 bis 10 % Stärke, 2-10 % Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 % Füllsubstanz, z. B. Lactose.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin, enthalten.
Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Überzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie die Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispiel 1
4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-phenyl-m-terphenyl a) 4-(p-Methoxyphenyl)-2-oxo-6-phenyl-3-cyclohexen
1 -carbonsäureäthylester
Zu einer Lösung von 93 g 4'-Methoxy-chalkon in 6500 ml abs. Äthanol, das zusätzlich noch 54 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthält, werden 63,5 g Acetessigsäureäthylester gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 22 Stunden bei Raumtemperatur (200) gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der hierbei erhaltene dicke Brei wird mit 500 ml Methylenchlorid behandelt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein viskoses Öl erhalten wird. Dieses wird in 350 ml 95 %igem Äthanol aufgenommen.
Nach Ausfällung aus der äthanolischen Lösung und Umkristallisation aus iitha- nol erhält man den 4-(p-Methoxyphenyl)-2-oxo-6-phenyl-3-cyclohexen-
1-carbonsäureäthylester vom Smp. 105,51-1070.
b) 3-(p-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2-cyclohexen 1 -on
Zu einer Lösung von 43 g 4-(p-Methoxyphenyl) 2-oxo-6-phenyl-3-cyclohexen-l -carbonsäureäthylester in 860 ml Essigsäure werden 430 ml Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 14 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Hierbei bleibt ein rohes Öl zurück, das in 500 ml Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird zunächst mit 200 ml Wasser, danach mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich neuerdings mit 200 ml Wasser gewaschen. Danach wird die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der feste Rückstand wird zweimal aus 350 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man das 3-(p-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2-cyclohexen-1 -on vom Smp. 103-1040 in Form von gelben Nadeln erhält.
c) 3-(p-Hydroxyphenyl)-5-phenyl-2-cyclohexen-1-on
2,8 g 3-(p-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2-cyclohexen-1on werden in 50 ml Xylol am Rückflusskühler bei Siedetemperatur gelöst und zur erhaltenen Lösung 2,32 g Aluminiumchlorid in drei Portionen hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 5 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt, danach auf 0 abgekühlt und auf 100 ml zerkleinertes Eis geschüttet. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird im Vakuum eingedampft, wobei Kristalle gebildet werden, die nach Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol das 3 -(p-Hydroxyphenyl)-5-phenyl-2-cyclohexen- 1 -on vom Smp. 201,5-2030 ergeben.
d) 3 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] -5-phenyl- 2-cyclohexen-1-on
Zu einer Lösung von 264 g 3-(p-Hydroxyphenyl)-5 phenyl-2-cyclohexen-1-on in 2500 ml Toluol werden unter Rühren 310 g pulverisiertes Kaliumcarbonat zugefügt. Das Rühren wird während einer Stunde fortgesetzt und anschliessend das Gemisch am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Nach 2stündigem Sieden am Rückflusskühler wird eine Lösung von 150 g Di äthylaminoäthylchlorid in 300 ml Toluol zugefügt und das Sieden am Rückflusskühler während weiterer 14 Stunden fortgesetzt. Danach wird das Gemisch auf 200 abgekühlt und 2500 ml Eiswasser zugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt und zuerst mit 3000 ml Wasser und danach mit 1000 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen.
Danach wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (100 mm Hg) bei 650 vom Toluol befreit. Das zurückbleibende Öl wird in 500 ml Cyclohexen gelöst, die Lösung filtriert und auf 50 abgekühlt, wobei das 3-[4-(2-Diäthylamino äthoxy)-phenyl] -5-phenyl-2-cyclohexen-1 -on vom Smp.
60,6-610 auskristallisiert.
e) 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1 ,5-di- phenyl-2-cyclohexen-1-ol
Eine Lösung von 36,5 g 3-[4-(2-Diäthylaminoäth oxy-)-phenyl]-5-phenyl-2-cyclohexen-1-on in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren einer Lösung von etwa 0,2 Mol frisch bereitetem Phenylmagnesiumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei sich die vereinigten Lösungen während der Zugabe auf einer Temperatur von -5 befinden.
30 Minuten nach beendeter Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches während 1 Stunde auf Raumtemperatur (200) ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit 250 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und die gebildete wässrigalkalische Emulsion (pH 8-9) dreimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zunächst mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach zweimal mit je 200 ml einer 10 S; igen wässrigen Weinsäurelösung extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte werden zweimal mit je 100 ml Diäthyläther gewaschen und anschliessend durch Zugabe einer 50 Só- igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt (pH > 10).
Die gebildete Emulsion wird dreimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ather- extrakte werden mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum eingedampft. Hierbei erhält man das 3-[4-(2-Diäthyl aminoäthoxy)-phenyl] - 1 ,5-diphenyl-2-cyclohexen-1-ol als hellgelbes, viskoses ö1.
f) 1 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3 ,5-di- phenyl-cyclohexa-1,3dien
43,9 g 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,5-di- phenyl-2-cyclohexen-1-ol werden in 200 ml Benzol gelöst, der Lösung 10,8 g Essigsäureanhydrid zugesetzt und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird das Gemisch abkühlen gelassen, mit wässriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird anschliessend zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man das ölige 1 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,5-diphenyl- cyclohexa-1,3-dien.
g) 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-phenyl-m-terphenyl
42,1 g 1 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] -3 ,5-di- phenyl-cyclohexa-1,3-dien werden in 200 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und die Lösung während 4 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Danach wird (auf dem Wasserbad) das Dimethylsulfoxyd im Vakuum (etwa 5 mm Hg) entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 150 ml absolutem Diäthyläther gelöst und die Lösung unter Rühren mit einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung unter Rühren versetzt, wobei ein hellgelber Niederschlag entsteht. Der Äther wird anschliessend abdekantiert und der Niederschlag viermal mit je 150 ml absolutem Diäthyläther verrührt. Das rohe salzsaure Salz wird in der kleinstmöglichen Menge siedenden Isopropanols gelöst und über Tierkohle abfiltriert.
Das Filtrat wird mit einigen Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und danach im Eisbad abgekühlt. Hierbei erhält man das 4-(Diäthylaminoäthoxy)-5'-phenyl-m-terphenyl-hydrochlorid vom Smp. 186-189 in Form von hellgelben Mikrokristallen.
Beispiel 2
4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4"-methyl-5'-phenyl m-terphenyl a) 3-[4-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-
5-phenyl-2-cyclohexen-1-ol
Unter Verwendung des im Abschnitt e des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens erhält man bei Umsetzung von 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] -5-phenyl 2-cyclohexen-1 -on mit p-Methylphenyl-magnesiumbromid 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyij-2-(p-tolyl)
5-phenyl-2-cyclohexen- 1 -ol als rohes ö1.
b) 1 44-(2-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl]-1 -(p-tolyl)-
5-phenyl-cyclohexa-1,3-dien
Unter Verwendung des im Abschnitt f des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens gelangt man durch Behandlung von 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-
5-phenyl-2-cyclohexen-l -ol mit ungefähr äquimolaren Mengen Essigsäureanhydrid zum 1 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l -(p-tolyl) 5-phenyl-cyclohexa-1,3 -dien.
c) 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4"-methyl-5'-phenyl m-terphenyl
Unter Verwendung des im Abschnitt g des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens gelangt man durch Behandlung von 1-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl- 1 -(p-tolyl)- 5-phenyl-cyclohexa-1,3 -dien mit Dimethylsulfoxyd zum 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4"-methyl-5'-phenyl-m-ter phenyl, das nach Reinigung mit Hilfe der Kolonnenchromatographie (500 g Silicagel, Eluiermittel: Chloroform) unter Verwendung des im Abschnitt g des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens in das Hydrochlorid übergeführt wird, das bei 150 bis 1520 schmilzt.
Beispiel 3 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-phenyl-1, 1' : 3',
1" : 4" l"'-quaterphenyl
Unter Verwendung des im Abschnitt e des Beispiels 1. beschriebenen Verfahrens erhält man bei Umsetzung von 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-5-phenyl 2-cyclohexen-1 -on mit p-Diphenylylmagnesiumbromid das 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l -(p-di- phenylyl)-5-phenyl-2-cyclohexen-1 -ol.
Diese Verbindung wird mit Hilfe des im Abschnitt f des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens in das 3 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1 -(p-diphenylyl)-
5-phenyl-cyclohexa-1,3 -dien übergeführt, woraus man unter Verwendung der im Abschnitt g des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensschritte das 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-phenyl-1,1 : 3', 1" : 4": 1"'-quaterphenyl erhält, dessen Hydrochlorid bei 117-120 schmilzt.
Beispiel 4
4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-(p-chlorphenyl) m-terphenyl
Analog dem im Abschnitt e des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren setzt man 3 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] -5-phenyl-2-cy clohexen-1-on mit p-Chlorphenylmagnesiumbromid um und extrahiert die anschliessend bereitete alkalische Emulsion dreimal mit je 200 ml Diäthyläther und anschliessend einmal mit 200 ml Chloroform. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unter Verwendung des im Abschnitt e des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens erhält man nach Eindampfen im Vakuum das 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(4-chlorphe- nyl)-5-phenyl-2-cyclohexen-1-ol als rohes Ö1.
Diese Verbindung wird mit Hilfe des im Abschnitt f des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens in das 3 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]- 1 -(4-chlorphe- nyl)-5-phenyl-cyclohexa-1,3-dien übergeführt, woraus man unter Verwendung des im Abschnitt g des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens zum 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-(p-methoxyphenyl)-m terphenyl gelangt, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisation aus siedendem Äthanol und Zugabe kleiner Mengen absolutem Diäthyläther sowie Trocknen im Vakuum bei 88-90 schmilzt.
Beispiel 5
4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-(p-methoxyphenyl) m-terphenyl
Analog dem im Abschnitt e des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren setzt man 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-5-phenyl-2-cy clohexen-1-on mit p-Methoxyphenylmagnesiumbromid um und extrahiert die nachfolgend erhaltene alkalische Emulsion dreimal mit je 200 ml Diäthyläther und danach einmal mit 200 ml Chloroform. Bei Aufarbeitung analog dem im Abschnitt c des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren erhält man nach Verdampfen des Lösungsmittels das 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]- 1 -(p-methoxy- phenyl) -5-phenyl-2-cyclohexen-1 -ol als rohes Ö1.
Diese Verbindung wird mit Hilfe des im Abschnitt f des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens in das 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenylj-1 -(p-methoxy phenyl)-5-phenyl-cyclohexa-1,3-dien übergeführt, woraus man unter Verwendung des im Abschnitt g des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens zum 4*(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-p-methoxyphenyl)-m-ter- phenyl gelangt, dessen Hydrochlorid, das noch etwas Äthanol in Kristallform enthält, bei 88-89 schmilzt.
Beispiel 6
4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-(o-tolyl) m-terphenyl
Unter Verwendung des im Abschnitt e des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 3 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] -5-phenyl-2-cy clohexen-l-on mit o-Methylphenylmagnesiumbromid um, wobei man das 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(o-tolyl)-5-phe nyl-2-cyclohexen-1 -ol als rohes Öl erhält.
Diese Verbindung wird mit Hilfe des im Abschnitt f des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens in das 3 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]- 1 -(o-tolyl)-5-phe- nyl-cyclohexa-1,3-dien übergeführt, woraus man unter Verwendung des im Abschnitt g des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens zum 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-(o-tolyl)-m-terphenyl gelangt, dessen Hydrochlorid bei 154-1550 schmilzt.
Beispiel 7
4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-m-terphenyl
Zu einer gerührten und auf -600 abgekühlten (Trockeneis/Acetonbad) Suspension von 0,028 Mol Natriumborhydrid in Isopropanol wird langsam (tropfenweise) eine Lösung von 36,3 g 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] -5-phenyl-2-cy clohexen-l-on in 50 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch während einer weiteren Stunde bei -600 gerührt und das Rühren anschliessend bei Raumtemperatur während 16 Stunden fortgesetzt. Danach wird auf 0 abgekühlt, eine 2n wässrige Ammoniumchloridlösung zugefügt und das erhaltene Gemisch im Vakuum vom Isopropanol befreit. Die alkalische Lösung wird danach dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert und die Ätherextrakte vereinigt.
Diese werden mit einer ge sättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Hierbei erhält man das 3 [4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] -5-phenyl-2-cy clohexen-1-ol als klares Ö1.
Diese Verbindung wird mit Hilfe des im Abschnitt f des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens in das 3 -[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-5-phenyl-cyclo hexa-1,3-dien übergeführt, woraus man unter Verwendung des im Abschnitt g des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens zum 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-m-terphenyl gelangt, das nach Reinigung mit Hilfe der Kolonnenchromatographie [Silicagel; Eluiermittel: Chloroform/Methanol (98 : 2)] in das Hydrochlorid übergeführt wird. Dieses schmilzt bei 183-1850.
Beispiel 8 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-phenyl- m-terphenyl-N-oxyd
Zu einer gerührten Lösung von 8 g 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-phenyl-m-terphenyl in Eisessig, werden 2,84 ml 30 % iges Wasserstoffperoxyd gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei 700 C gerührt und anschliessend im Vakuum weitgehend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt, durch Zugabe von 50 S- igem wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, iiber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird.
Dieses wird in abs. Ather aufgenommen, dem eine einen Überschuss an Chlorwasserstoff enthaltende Atherlösung zugegeben wurde. Der ausgefallene feste weisse Niederschlag wird mit frischem Äther aufgeschlämmt, zweimal aus einem Minimum an warmem Isopropanol umkristallisiert und während 3 Tagen bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-phenyl-m-terphenyl-N oxyd-hydrochlorid vom Smp. 159-1630 C erhalten wird.
Beispiel 9 3- [4-(2-Diäthylaminoäthoxy)]-m-terphenyl-5'-yl- pyridin a) 4'-(2-Diäthylaminoäthoxy)-3 -(3 -pyridyl)-acrylophe- non
Zu einer Lösung von 12 g Nikotinaldehyd und 27 g p-Diäthylaminoäthoxyacetophenon in 100 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur 100 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung unter intensivem Rühren gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen.
Das erhaltene basische Gemisch wird mit Athylacetat extrahiert, die organische Phase im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 4'-(2-Diäthylaminoäthoxy)-3 -(3 -pyridyl)-acrylophenon vom Smp. 6465,60 C erhalten wird. Das 4'-(2-Diäthylaminoäthoxy)-3 -(3 -pyridyl)-acrylophenon- dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 195-1970 C.
b) 4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-oxo-6 (3-pyridyl)-3-cyclohexen- 1 -carbonsäureäthylester
Ein Gemisch von 33 g 4'-(2-Diäthylaminoäthoxy)3-(3-pyridyl)-acrylophenon, 16,8 g Athylacetoacetat und 14,1 g Kaliumcarbonat in 1200 ml Äthanol wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur, dann während 19 Stunden bei 500 und schliesslich während 3,5 Stunden bei 800 gerührt. Das erhaltene Gemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 500 ml Äther aufgenommen. Anschliessend wird filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei der 4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] -2-oxo-6-(3 pyridyl)-3-cyclohexen-1 -carbonsäureäthylester als rohes Öl erhalten wird.
c) 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-5-(3-pyAdyl)- 2-cyclohexen-1-on
Zu einer Lösung von 18 g 4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-oxo-6-(3-pyri- dyl)-3 -cyclohexen- 1 -carbons äureäthylester in 56 ml Methanol wird unter Rühren eine Lösung von 6,4 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, das Methanol abdestilliert und 37 ml einer 50%igen Salzsäurelösung langsam hinzugefügt.
Anschliessend wird erneut während 4 Stunden am Rück fluss erhitzt und durch Zugabe einer 50 % igen wässrigen Natriumhydroxydlösung das Reaktionsgemisch alkalisch gestellt (pH > 10). Nach zweimaligem Extrahieren mit je 200 ml Äther werden die vereinigten Atherextrakte mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-5-(3 -pyridyl)
2-cyclohexen-1-on als rohes Öl erhalten wird.
d) 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyU phenyl
5-(3 -pyridyl)-2-cyclohexen-1-ol
Unter Verwendung des im Abschnitt e des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens erhält man bei Umsetzung von 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-5-(3-pyridyl)- 2-cyclohexen- 1 -on mit Phenylmagnesiumbromid das 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l -phenyl-5 (3-pyridyl)-2-cyclohexenzl -ol als rohes Öl.
e) 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]- l-phenyl-5- (3-pyridyl)-cyclohexa-1,3-dien.
Unter Verwendung des im Abschnitt f des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens und bei Ersatz der dort verwendeten Ausgangsverbindung durch 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-phenyl-
5-(3-pyridyl)-2-cyclohexen-1-ol gelangt man zu 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyU-1-phenyi-5(3 -py- ridyl)-cyclohexa-1,3-dien.
f) 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)]-m-terphenyl-5'-yl-py- ridin
Unter Verwendung des im Abschnitt g des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens und Ersatz der dort verwendeten Ausgangsverbindung durch 3 -e4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]- l-phenyl-5-(3 -py- ridyl)-cyclohexa-1,3-dien gelangt man zu 3 -[4-(2-Diäthylamino äthoxy)]-m-terphenyl-5'-pyridin, dessen Hydrochlorid nach zweimaliger Umkristallisation aus Isopropanol/Äthanol (9: 1) in Form von wei ssen Kristallen bei 166-1730 schmilzt.
Beispiel 10
Unter Verwendung des im Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens und bei Ersatz der dort verwendeten Ausgangsverbindungen durch analog hergestellte Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Mengen können erfindungsgemäss die folgenden Verbindungen hergestellt werden: a) 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-5'-(2,6-xylyl)-m-terphe nyl-hydrochlorid, Smp. 172,5¯173,5 (nach Kristal lisation aus Isopropanol/Diäthyläther), durch Be handlung von 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyfl1 -(2,6 xylyl)-5-phenyl-cyclohexa 1, 3-dien mit Dimethylsulfoxyd;
b) 2",6"-Dichlor-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5'-(o-tolyl)- m-terphenyl-hydrochlorid, Smp. 146-147,50 (nach
Kristallisation aus Isopropanol/Diäthyläther); durch
Behandlung von 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phe- nyl]-1-(2,6-dichlorphenyl)-5-(o-tolyl)-cyclohexa-
1,3-dien mit Dimethylsulfoxyd; c) 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-methyl-5'-phenyl-m- terphenyl-hydrochlorid, Smp. 177,5-178,50 (nach
Kristallisation aus Isorpopanol/Diäthyläther); durch
Behandlung von 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2- methyl-phenyl]-l ,5-diphenyl-cyclohexa- 1,3-dien mit
Dimethylsulfoxyd;
d) 4-(1,1-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-5'-phenyl- m-terphenyl-hydrochlorid vom Smp. 128,5-220 .
e) 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-5'-phenyl-m-terphenyl hydrochlorid vom Smp. 1690 (nach Kristallisation aus Isopropanol); f) 4-(2-Piperidinoäthoxy)-5'-phenyl-m-terphenyl-hy drochlorid vom Smp. 205-208 (nach Umkristalli sation aus Isopropanol); g) 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-5'-phenyl-m-terphenyl-hy- drochlorid vom Smp. 163,5-166 (nach Umkristal lisation aus Isopropanol); h) 4-(l ,1-Dimethyl-2-diäthylaminoäthoxy)-5'-phenyl- m-terphenyl-hydrochlorid vom Smp. 193,5-194,5 .