Procédé de préparation de dérivés de la dibenzazépine La présente invention concerne un procédé de pré-. paration de dérivés de la dihydro-10,11 dibenzo[b,f] azépine de formule générale:
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ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Dans la formule générale (1) Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical al coyle contenant 1 à 5 atonies de carbone; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical al coyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle, phényle ou phénylalcoyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 4 atomes de carbone et le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs ato mes d'halogène et/ou radicaux alcoyles ou alcoyl- oxyles contenant 1 à 5 atomes de carbone, amino ou trifluorométhyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical al coyle ou phénylalcoyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyles, alcoyloxyles ou trifluorométhyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 5 atomes de carbone et l'un des symboles X représente un atome de chlore, les autres symboles. X représen tant chacun un atome d'hydrogène.
Dans ce qui précède et ce qui suit, et sauf indica tion contraire, il est entendu que les symboles X sont définis comme précédemment.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont préparés par réduction d'un produit de formule générale
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réduction qui peut être faite par application de tout procédé permettant de réduire un groupement carbon- amide en groupement méthylèneamino sans toucher au reste de la molécule.
Comme agent de réduction, il est particulièrement avantageux d'utiliser le tétrahydruroaluminate de li thium ou de sodium et d'opérer au sein d'un solvant organique inerte tel que !'éther diéthylique ou le tétra- hydrofuranne.
La réaction peut être également effectuée en utili sant le diborane comme agent réducteur.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle RI, R2 et R3 sont définis comme précédemment pou- vent être préparés à partir des produits de formule générale
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dans laquelle RI et R3 sont définis comme précédem ment, par application de toute méthode d'acylation connue en soi.
Il est particulièrement avantageux d'utiliser les chlo rures ou les anhydrides d'acide et d'opérer dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène, au reflux du solvant et en présence ou non d'une base telle qu'une amine, par exemple la pyridine.
Lorsque dans la formule générale (II) le radical R2 représente un atome d'hydrogène, il est particulière ment avantageux d'effectuer l'acylation au moyen du formiate d'éthyle et d'opérer à des températures com prises entre 50 et 1500C.
Les produits de formule générale (III) dans laquelle RI et X sont définis comme précédemment et R3 a l'une des significations données précédemment à l'ex ception d'atome d'hydrogène peuvent être préparés par application du présent procédé à un produit de formule générale
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dans laquelle Ri est défini comme précédemment.
On peut également les obtenir par l'une des mé thodes suivantes a) par action simultanée d'un produit de formule géné rale R'3 - CHO (V) et d'hydrogène sur un produit de formule générale (IV). Dans la formule générale (V), le symbole R'3 repré sente un radical alcoyle, phényle ou phénylalcoyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des radicaux phénylalcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyles, al- coyloxyles, amino ou trifluorométhyle, les radicaux al coyles et les portions alcoyles des autres radicaux con tenant 1 à 5 atomes de carbone.
b) par action d'un produit de formule générale R3 - Z (VI) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et Z représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'ha logène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique (par exemple un reste méthanesulfonyloxyle ou p.toluène- sulfonyloxyle) sur un composé de formule générale (IV).
c) par coupure d'un dérivé de formule générale
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dans laquelle RI et X sont définis comme précédem ment, R3 est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et Y représente un radical cyano, alcoyloxycarbonyle, alcanoyle, al- canesulfonyle ou arylsulfonyle.
Les produits de formule générale (VII) peuvent être préparés par l'une des méthodes suivantes - par action du bromure de cyanogène, d'un chloro- formiate d'alcoyle, d'un sulfochlorure aliphatique sur un produit de formule générale
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dans laquelle RI et X sont définis comme précé demment et R3 est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un atome d'hydrogène.
par alcoylation d'un produit de formule générale
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dans laquelle RI, X et Y sont définis comme pré cédemment, au moyen d'un ester réactif de formule générale (VI) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et Z est défini comme précé demment, en présence d'un agent alcalin de con densation.
Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés à partir des produits de formule gé nérale (IV) par action du bromure de cyanogène, d'un chloroformiate d'alcoyle, d'un halogénure d'al coyle ou d'un sulfochlorure aliphatique ou aroma tique.
d) lorsque le symbole R3 représente un radical méthyle, par réduction des uréthanes de formule générale
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dans laquelle R4 représente un radical alcoyle con tenant 1 à 5 atomes de carbone.
Les produits de formule générale (X) peuvent être préparés par application de toute méthode de prépara tion des uréthanes aux produits de formule générale (IV).
Les produits de formule générale (IV) peuvent être préparés par réduction d'un produit de formule géné rale Les cétones de formule générale (XII) peuvent être obtenues en réalisant la succession de réactions suivantes qui font toutes appel à des méthodes habituelles utilisées en chimie organique
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dans laquelle R1 et X sont définis comme précédem ment, selon les méthodes qui permettent de réduire une oxime en amine sans toucher au reste de la molécule. De préférence, on utilise l'amalgame de sodium.
On peut également utiliser le sodium dans un al cool aliphatique primaire contenant 2 à 6 atomes de carbone, tel que le butanol, ou bien effectuer une hydro génation catalytique en utilisant, par exemple, le nickel de Raney comme catalyseur et en opérant en milieu neutre ou alcalin.
Les produits de formule générale (XI) peuvent être préparés à partir des cétones de formule générale
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dans laquelle Rl est défini comme précédemment, par application de toute méthode de préparation des oxi- mes connue en soi.
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La bromo-2 chloro-3 N-benzoylaniline utilisée comme produit de départ peut être obtenue à partir du bromo-2 amino-3 nitrobenzène dont la préparation a été décrite par H. Depoorter et J. Nys, Chem. Abstr., 54, 22 579 c (1960).
La bromo-2 chloro-4 N-benzoylaniline utilisée comme produit de départ peut être obtenue selon le procédé décrit par F.D. Chattaway et J.M. Wadmore, J. Chem. Soc., 85, 180 (1904).
La bromo-2 chloro-5 N-benzoylaniline utilisée comme produit de départ peut être obtenue selon le procédé décrit par N.T. Cam-Van et coll., Tetrahedron, 20, 2198 (1964).
La bromo-2 chloro-6 N-benzoylaniline utilisée comme produit de départ peut être obtenue à partir du bromo-2 chloro-6 nitrobenzène dont la préparation est décrite par Körner et Contardi, Beilstein, 5, 249.
La bromo-2 N-benzoylaniline utilisée comme produit de départ peut être obtenue selon la méthode décrite par J.B. Bunnett et B.F. Hrutfiord, J. Am. Chem. Soc., <I>83,</I> 1694 (1961).
Le chloro-3 salicylate de méthyle peut être préparé selon la méthode décrite par J.M. Shackelford, J. Org. Chem., 26, 49 M (1961).
Le chloro-4 salicylate de méthyle peut être préparé à partir de l'acide correspondant dont la préparation a été décrite par W. Aumüller et coll., Ber., 85, 773 (1952).
Le chloro-5 salicylate de méthyle peut être préparé à partir de l'acide correspondant dont la préparation a été décrite par R. Neu, Ber., 72, 1511 (1939). Le chloro-6 salicylate de méthyle peut être préparé à partir de l'acide correspondant dont la préparation a été décrite par W.A. Bonner et J.M. Craig, J. Am. Chem. Soc., 72, 3480 (1950).
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Lorsque la cyclisation conduit à deux cétones iso mères, les produits obtenus peuvent être séparés par des méthodes physicochimiques telles que la cristallisa tion fractionnée ou la chromatographie.
La méthoxycarbonyl-2 chloro-4' diphénylamine uti lisée comme produit de départ peut être obtenue à par tir de l'acide correspondant dont la préparation a été décrite par M.M. Jamison et E.E. Turner, J. Chem. Soc.,<I>1937,</I> 1957.
La méthoxycarbonyl-2 chloro-3' diphénylamine uti lisée comme produit de départ peut être obtenue à par tir de l'acide correspondant dont la préparation a été décrite par F. Ullmann et E. Tedesco, Ann., 355, 337 (1907).
La méthoxycarbonyl-2 chloro-2' diphénylamine uti lisée comme produit de départ peut être obtenue à par tir, de l'acide correspondant dont la préparation a été décrite par S.P. Massie et P.K. Kadaba, J. Org. Chem., 21, 347 (1956).
La méthoxycarbonyl-2 chloro-3 diphénylamine uti-
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Les cétones de formule générale (XII) peuvent éga lement être obtenues en réalisant la succession des ré actions suivantes qui font toutes appel à des méthodes habituelles utilisées en chimie organique lisée comme produit de départ peut être obtenue à par tir de l'acide correspondant qui peut lui-même être préparé selon Chem. Abstr., 54, 24 820 f (1960).
La méthoxycarbonyl-2 chloro-4 diphénylamine utili sée comme produit de départ peut être obtenue à partir de l'acide correspondant dont la préparation a été dé crite par M. Gomberg et D.L. Tabern, J. Am. Chem. Soc., 48, 1352 (1926).
La méthoxycarbonyl-2 chloro-5 diphénylamine uti lisée comme produit de départ peut être préparée selon la méthode décrite par I. Molnar et Th. Wagner- Jauregg, Helv. Chim. Acta, 48, 1784 (1965).
La méthoxycarbonyl-2 chloro-6 diphénylamine utili sée comme produit de départ peut être obtenue à par tir de l'acide correspondant dont la préparation a été décrite par E.D. Mech, Chem. Abstr., 52, 2020 c (1958).
Les cétones de formule générale (XII) peuvent éga lement être obtenues en réalisant la succession de ré actions suivantes qui font toutes appel à des méthodes habituelles en chimie organique
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La méthyl-2 benzanilide utilisée comme produit de départ peut être obtenue à partir de l'o-toluidine.
La méthyl-2 chloro-3 benzanilide utilisée comme produit de départ peut être obtenue selon le procédé décrit par P. Cohn, Monatsh. Chem., 22, 484 (1901).
La méthyl-2 chloro-4 benzanilide utilisée comme produit de départ peut être obtenue par les méthodes habituelles à partir de la méthyl-2 chloro-4 aniline dont la préparation a été décrite par E. Lillmann et C. Klotz, Ann., 231, 317 (1884).
La méthyl-2 chloro-5 benzanilide utilisée comme produit de départ peut être obtenue à partir de la méthyl-2 chloro-5 aniline dont la préparation a été dé crite par H. Goldschmidt et M. Hönig, Ber., 19, 2440 (l886).
La méthyl-2 chloro-6 carboxy-2' diphénylamine in termédiaire peut être préparée selon la méthode dé crite par O. Hromatka, Monatsch. Chem., 97, 1125 (1966).
Les nouveaux produits de formule générale (I) peu vent être éventuellement purifiés par des méthodes phy siques (telles que distillation, cristallisation ou chroma tographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci, puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable.
Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides ou en sels d'ammonium quaternaires.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des sol vants appropriés : comme solvants organiques on uti- lise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés; le sel formé précipite après con centration éventuelle de sa solution et il est séparé par filtration ou décantation.
Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être ob tenus par action des nouveaux composés sur des esters, éventuellement dans un solvant organique, à la tempé rature ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage.
Les nouveaux produits selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition et leurs sels d'ammonium quater naires présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes : ils sont très actifs sur le système nerveux central comme antidépresseurs, analgésiques, anti- convulsivants et tranquillisants. Ils ont donné de bons résultats dans les essais physiologiques sur animaux par voie orale à des doses comprises entre 2 et 50 mg par kg de poids d'animal.
Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nou veaux composés, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxi ques aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels d'addition pharmaceuti- quement acceptables, peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, pro- pionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtali- nates, méthylène bis-p-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides.
Comme exemples de sels d'ammonium quaternai res pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des dérivés d'esters minéraux ou organiques tels que les chloro-, bromo-, ou iodométhylates, -éthylates, -al- lylates ou benzylates, les méthyl- ou éthylsulfates, les benzènesulfonates ou des dérivés de substitution de ces composés.
Les exemples suivants montrent comment l'inven tion peut être mise en pratique. La nomenclature des produits utilisés dans ces exemples repose sur les repré sentations suivantes
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X représentant un atome de chlore. <I>Exemple l:</I> A une suspension de 1,45 g de tétrahydruroalumi- nate de lithium dans 70 cm3 d'éther anhydre, on ajoute par petites portions 7,3 g de chloro-3 méthyl-5 form- amido-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine. On rince par 20 cm3 d'éther anhydre et chauffe au reflux pen dant 2 heures.
La suspension refroidie est hydrolysée, en 1 heure, par addition successivement de 1,7 cm3 d'eau distillée, 1,25 cm3 de soude 5N et 5,65 cm3 d'eau distillée. Le précipité formé est essoré, lavé par 50 cm3 d'éther puis trois fois par 150 cm3 au total de chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré et le résidu dis sous dans 200 cm3 d'éther. La solution éthérée est ex traite par 50 cm3 d'une solution aqueuse glacée d'acide méthanesulfonique N, par 30 cm3, d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 0,1N et deux fois par 50 cm3 au total d'eau distillée. Les solutions aqueu ses acides réunies sont alcalinisées par addition de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 250 cm3 au total d'éther anesthésique.
Les solutions éthérées réunies sont lavées trois fois par 150 cm3 au total d'eau distillée, traitées par 0,1 g de charbon végé tal, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et con centrées. Le résidu huileux (6,6 g) est purifié par pas sage au fumarate dans l'éthanol (8,25 g ; P.F. = 1840 C). La base libérée du fumarate (5,7 g) est dissoute dans 20 cm3 d'éthanol anhydre, à la solution éthanolique obtenue on ajoute 5,0 cm3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique (contenant 4,7 moles d'acide chlorhydrique par litre). Après deux heures de refroi dissement à 20 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 10 cm3 au total d'éthanol anhydre glacé puis deux fois par 40 cm3 au total d'éther anhydre, et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure).
On obtient 5,9 g de chlorhydrate de chloro-3 méthyl-5 mé- thylamino-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine fondant à 215o C.
La chloro-3 méthyl-5 formamido-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine de départ peut être préparée de la façon suivante Préparation de la bromo-2 chloro-5 N-benzoylani- line (P.F. = 1340 C) selon N.T. Cam-Van et col]., Tetrahedron, 20, 2198 (1964).
Préparation de 230 g de bromo-2 chloro-5 N-phényl- chlorométhylénylaniline par action de 146 g de penta- chlorure de phosphore sur 217,5 g de bromo-2 chloro-5 N-benzoylaniline, à 950 C.
Préparation de 219 g de (méthoxycarbonyl-2 phén- oxy) phénylméthylénylamino - 2 chloro - 4 bromo benzène (P.F. = 1050 C) par action de 128 g de dé rivé sodé du salicylate de méthyle en solution mé- thanolique, sur 230 g de bromo-2 chloro-5 N-phényl- chlorométhylénylaniline, en solution éthérée, à 20 C environ.
Préparation de 198 g de bromo-2 chloro-5 méth- oxycarbonyl-2' N-benzoyldiphénylamine (P.F. = 170 C) par transposition de Chapman, à 230-240o C, de 219 g de (méthoxycarbonyl-2 phénoxy)phényl- méthylénylamino-2 chloro-4 bromobenzène.
Préparation de 146,6 g de bromo-2 chloro-5 carb- oxy-2' diphénylamine (P.F. = 2260 C) par action de 147 g de potasse caustique sur 198 g de bromo-2 chloro - 5 méthoxycarbonyl - 2' N - benzoyldiphényl amine, dans le diméthylsulfoxyde contenant 8 % d'eau à 90-95C.
Préparation de 147,2g de bromo-2 chloro-5 méth- oxycarbonyl-2' diphénylamine (P.F. = 1080 C) par action d'un excès de méthanol sur 146,6 g de bromo- 2 chloro-5 carboxy-2' diphénylamine, dans le di- chloréthane au reflux, en présence d'acide méthane- sulfonique pur.
Préparation de 136- de bromo-2 chloro-5 méthoxy- carbonyl-2' N-méthyldiphénylamine (P.F. = 59,1 C) par action de 20,8 g d'hydrure de sodium, puis de 153 g d'iodure de méthyle sur 147,2 g de bromo-2 chloro-5 méthoxycarbonyl-2' diphénylamine, dans le tétrahydrofuranne au reflux.
Préparation de 95 g de cyano-2 chloro-5 méthoxy- carbonyl-2' N-méthyldiphénylamine (P.E.0,2 = 187 200o C) par action de 136 g de cyanure cuivreux sur 136 g de bromo-2 chloro-5 méthoxycarbonyl-2' N-méthyldiphénylamine dans la méthyl-1 pyrrol- idone-2 au reflux.
Préparation de 83,1 g de cyano-2 chloro-5 hydroxy- méthyl-2' N-méthyldiphénylamine par action de 7,8 g de borohydrure de lithium sur 95 g de cyano-2 chloro - 5 méthoxycarbonyl - 2' N - méthyldiphényl amine dans le tétrahydrofuranne au reflux.
Préparation de 87,2 g de cyano-2 chloro-5 chloro- méthyl-2' N-méthyldiphénylamine par action de 58 g de chlorure de thionyle sur 83,1 g de cyano-2 chloro-5 hydroxyméthyl-2' N-méthyldiphénylamine, dans le chloroforme.
Préparation de 16,8 g de cyano-2 chloro-5 cyano- méthyl-2' N-méthyldiphénylamine (P.F. = 80 C) par action de 9,9 g de cyanure de potassium sur 29,5 g de cyano-2 chloro-5 chlorométhyl-2' N-mé- thyldiphénylamine, dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 21,8 g de chloro-3 méthyl-5 cyano- 10 amino-11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 1620 C) par action de 49 cm3 d'une solution de propylate de sodium, 1,88 N sur 25,8 g de cyano-2 chloro-5 cyano- méthyl-2' N-méthyldiphénylamine, dans le propanol au reflux.
Préparation de 6,1 g de chloro-3 méthyl-5 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépinone-11 (P.F. = 1620 C) par action de l'acide orthophosphorique sur 24,7g de chloro-3 méthyl-5 cyano-10 amino-11 dibenzo[b,f] azépine, dans l'acide acétique au reflux.
Préparation de 8,2g de chloro-3 méthyl-5 hydrox- imino-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 2020 C) par action de 4,7 g de chlorhydrate d'hydr- oxylamine et 9,2g d'acétate de sodium trihydraté sur 8,7g de chloro-3 méthyl-5 dihydro-10,11 di- benzo[b,f]azépinone-11 dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 6,0 g de chloro-3 méthyl-5 amino-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (dont le fumarate fond à 247 C) par action de 234g d'amalgame de sodium à 3 %, à<B>700</B> C pendant 7 heures, sur 6,9 g de chloro-3 méthyl-5 hydroximino-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine en solution dans un mélange de méthanol et d'eau.
Préparation de 7,3g de chloro-3 méthyl-5 form- amido-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 1460C) par action de l'anhydride formylacétique, à 20o C environ, sur 7,0g de chloro-3 méthyl-5 amino-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine.
L'anhydride formylacétique est préparé en chauffant pendant 2 heures à 55-60p C un mélange de 27,6 g d'an hydride acétique et 12,5 g d'acide formique à 98 % . <I>Exemple 2:</I> A une suspension de 0,64g de tétrahydroaluminate de lithium dans 90 cm3 d'éther anhydre, on ajoute par petites portions, 3,2g de chloro-4 méthyl-5 formamido- 11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine. On rince par 20 cm3 d'éther anhydre et chauffe au reflux pendant 3 heures. La suspension refroidie est hydrolysée en 1 heure, par addition successivement de 0,75 cm3 d'eau distillée, 0,65 cm3 de soude 5 N et 2,5 cm3 d'eau dis tillée. Le précipité formé est essoré et lavé quatre fois par 120 cm3 au total d'éther.
La solution éthérée filtrée est extraite trois fois par 120 cm3 au total d'une solu tion aqueuse glacée d'acide méthanesulfonique N. Les solutions aqueuses acides réunies sont alcalinisées par addition de 50 cm3 de soude 5N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par l50 cm3 au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées par 50 cm3 d'eau distillée, traitées par 0,1 g de noir végétal, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées. Le résidu (2,84 g, P.F. = 110-111p C) est dissous dans 12 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant. Après deux heu res de refroidissement à 2p C les cristaux apparus sont essorés, lavés par 4 cm3 d'oxyde d'isopropyle glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure).
On obtient 2,4g de chloro-4 méthyl-5 méthylamino-11 di- hydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine fondant à 115-116p C.
La chloro-4 méthyl-5 formamido-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine de départ peut être préparée de la façon suivante: Préparation de la carboxy-2 chloro-2' diphényl- amine (P.F. = 192-193p C) selon S.P. Massie et P.K. Kadaba, J. Org. Chem. 21, 347 (1956).
Préparation de 296 g de méthoxycarbonyl-2 chloro- 2' diphénylamine (P.F. = 780 C) par action d'un excès de méthanol sur 342g de carboxy-2 chloro-2' diphénylamine, au reflux et en présence d'acide sulfurique pur.
Préparation de 206g de chloro-2 méthoxycarbonyl- 2' N-méthyldiphénylamine par action de 27,2 g d'hy drure de sodium puis de<B>215</B> g d'iodure de méthyle sur 197,5 g de méthoxycarbonyl-2 chloro-2' diphé- nylamine, dans le diméthoxy-1,2 éthane, à 500 C en viron.
Préparation de 89,5 g de chloro-2 hydroxyméthyl-2' N-méthyldiphénylamine (P.F. = 58-59p C) par action de 28,4 g de tétrahydruroaluminate de lithium sur 103 g de chloro-2 méthoxycarbonyl-2' N-méthyl- diphénylamine dans l'éther à 20 C environ.
Préparation de 96 g de chloro-2 chlorométhyl-2' N- méthyldiphénylamine par action de 45 g de chlorure de thionyle sur 89,5 g de chloro-2 hydroxyméthyl-2' N-méthyldiphénylamine, dans le chloroforme à une température comprise entre 0 et 200 C, en présence de 67,9 g d'hexaméthylphosphorotriamide.
Préparation de 68,0 g de chloro-2 cyanométhyl-2' N-méthyldiphénylamine par action de 27,5 g de cya nure de sodium sur 96 g de chloro-2 chlorométhyl- 2' N-méthyldiphénylamine, dans le diméthylsulf- oxyde à 100p C environ.
Préparation de 55,0 g de chloro-2 carboxyméthyl-2' N-méthyldiphénylamine (P.F. = 121-122p C) par ac tion de 87,5 g de potasse caustique sur 68,0 g de chloro-2 cyanométhyl-2' N-méthyldiphénylamine dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 2,8 g de chloro-4 méthyl-5 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépinone-11 (P.F. = 80p C) par action de l'acide polyphosphorique sur 55,0g de chloro-2 carboxyméthyl-2' N-méthyldiphénylamine, à 1400 C environ.
Préparation de 2,85 g de chloro-4 méthyl-5 hydrox- imino-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. 182-183p C) par action de 1,51g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,96g d'acétate de sodium tri- hydraté sur 2,8g de chloro-4 méthyl-6 dihydro-10, 11 dibenzo[b,f]azépinone-11, dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 2,5 g de chloro-4 méthyl-5 amino-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 108p C) par action de 64 g d'amalgame de sodium à 3 %, à 700 C pendant 5 heures sur 2,85 g de chloro-4 mé- thyl-5 hydroximino-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f] azépine en solution dans un mélange d'éthanol et d'eau.
On obtient 3,3g de chloro-4 méthyl-5 formamido- 11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 180- 1820C) par action de l'anhydride formylacétique à 200C environ, sur 3,25g de chloro-4 méthyl-5 amino- 11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine.
L'anhydride formylacétique est préparé en chauf fant pendant 2 heures à 55-60p C un mélange de 26,3 g d'anhydride acétique et de 11,8 g d'acide formique à 98%. A une suspension de 2,54g de tétrahydruroalumi- nate de lithium dans 300 cm3 d'éther anhydre, on ajoute, par petites portions, 13,1 g de chloro-1 méthyl-5 formamido-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine. On rince par 20 cm3 d'éther anhydre et on chauffe au re flux pendant 4 heures. La suspension refroidie est hy drolysée, en 45 minutes; par addition successivement de 3,0 cm3 d'eau distillée, 2,18 cm3 de soude 5 N et 10,0 cm3 d'eau distillée. Le précipité formé est essoré, lavé trois fois par 150 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Le filtrat est concentré et le résidu dissous dans 200 cm3 d'éther. La solution éthérée obtenue est extraite par 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfoni- que 0,1 N puis deux fois par 40 cm3 au total d'eau dis tillée. Les solutions aqueuses acides réunies sont alcali nisées par addition de soude 5 N. L'huile qui relargue est extraite deux fois par 200 cm3 au total d'éther. Les solutions. éthérées réunies sont lavées trois fois par 60 cm3 au total d'eau distillée, traitées par 0,1 g de noir végétal, séchées sur du carbonate de potassium et con centrées.
Le résidu (11,0 g) est dissous dans 25 cm3 d'éthanol anhydre bouillant; à la solution obtenue on ajoute une solution bouillante de 4,45g d'acide fuma- rique dans 65 cm3 d'éthanol anhydre. Après trois heu res de refroidissement à 21) C, les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 16 cm3 au total d'éthanol anhydre glacé puis par 15 cm3 d'éther anhydre et sé chés sous pression réduite (20 mm de mercure). On ob tient 13,7 g- de fumarate de chloro-1 méthyl-5 méthyl- amino-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépinefondant à 218o C.
La chloro-1 méthyl-5 formamido-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine- de départ peut être préparée. de la façon suivante Préparation du méthyl-2 chloro-3 benzanilide (P: F: = 170-1710 C) selon P: Cohn, Monatsh. Chem. 22, 484 (1901).
Préparation de 256g de chloro-2 phénylchloromé- thylénylamino-6- toluène par action de 202g de pentachlorure de phosphore sur 238g de méthyl-2 chloro-3 benzanilide, à 950C environ.
Préparation de 378 g de chloro-2 (méthoxycarbonyl- 2 phénoxy) phénylméthylénylamino-6 toluène (P. F. = 680 C) par action de 174 g de dérivé sodé du salicylate de méthyle, en solution méthanolique, sur 256g de chloro-2 phénylchlorométhylénylamino-6 toluène, en solution dans le tétrahydrofuranne, à 200 C environ.
Préparation de 268 g de méthyl-2 chloro-3 méth- oxycarbonyl-2' N-benzoyldiphénylamine (P.F.- _ 1250 C) par transposition de Chapman, à 205-210 C, de 370g de chloro-2 (méthoxycarbonyl-2 phénoxy) phénylméthylénylamino-6 toluène.
Préparation de 189g d'acide N-(méthyl-2 chloro-3 phényl) anthranilique (P.F. = 2100 C) par action de 240 g de potasse caustique sur 274,4 g de méthyl-2 chloro-3 méthoxycarbonyl-2' N-benzoyldiphényl- amine, dans le diméthylsulfoxyde contenant 8 d'eau, à 90-950C.
Préparation de 190g de N-(méthyl-2 chloro-3 phé- nyl)anthranilate de méthyle (P.F. = 700 C) par ac tion de 110 g de chlorure de thionyle puis d'un excès de méthanol sur 184 g. d'acide N-(méthyl-2 chloro-3 phényl)anthranilique, en présence de 330 g d'hexa- méthylphosphorotriamide, dans le chloroforme à une température comprise entre 0 et 20 C. Préparation de 165 g de méthyl-2 chloro-3 méth- oxycarbonyl - 2' N - méthyldiphénylamine (P.
F. _ 910 C) par action de 24 g d'hydrure de sodium, puis de 252 g d'iodure de méthyle sur 195 g de N-(mé- thyl-2 chloro-3 phényl)anthranilate de méthyle, dans le diméthoxy-1,2 éthane à 600 C environ. Préparation de 85 g de chloro-1 méthyl-5 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépinone-10 (P.F. = 129 C) par action de 206 g de diéthylamidure de lithium en so lution dans un mélange de benzène et d'hexaméthyl- phosphorotriamide, sur 129 g de méthyl-2 chloro-3 méthoxycarbonyl-2' N-méthyldiphénylamine en so lution dans l'éther à - 200 C environ.
Préparation de 25,9 g de chloro-1 méthyl-5 hydrox- imino-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 1930 C) par action de 13,9 g de chlorhydrate d'hydr- oxylamine et 27,2 g d'acétate de sodium trihydraté sur 25,7g de chloro-1 méthyl-5 dihydro-10,11 di- benzo[b,f]azépinone-10, dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 15g de chloro-1 méthyl-5 amino-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 730 C) par action de 590 g d'amalgame de sodium à 3 % pen dant 7 heures, sur 25,9 g de chloro-1 méthyl-5 hy- droximino-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine en solution dans un mélange d'éthanol et d'eau. On obtient 13,1 g de chloro-1 méthyl-5 formamido- 10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 174o C) par action de l'anhydride formylacétique à 200 C envi ron, sur 13,0g de chloro-1 méthyl-5 amino-10 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépine.
L'anhydride formylacétique est préparé en - chauf fant pendant 2 heures à 55-60 C un mélange de 51 g d'anhydride acétique et de 23,0 g d'acide formique à 980/0. 40<I>Exemple 4</I> A une suspension de 3,4 g de tétrahydruroaluminate de lithium dans 300 crus d'éther anhydre, on ajoute par petites portions 8,58 g de chloro-2 méthyl-5 formamido- 10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine. On rince par 100 crus d'éther anhydre et on chauffe au reflux pen dant 4 heures.
La suspension refroidie est hydrolysée en 1 heure, par addition successivement de 3,9 cm3 d'eau distillée, 2,95 cm3 de soude 5 N et 13,4 cm3 d'eau dis tillée. Le précipité formé est essoré et lavé quatre fois par 400 em3 au total d'éther.
La solution éthérée filtrée est extraite -deux fois par 160 cm3 au total d'une solution aqueuse glacée -d'acide méthanesulfonique N. Les solutions aqueuses acides réunies sont alcalinisées par addition de 40 em2 de les sive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite deux fois par 200 cm3 au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont séchées sur du carbonate de po tassium et concentrées. Le résidu (8,17 g) est dissous dans 25 cm3 d'éthanol anhydre et 25 cm3 d'éther an hydre.
A la solution obtenue on ajoute 8,15 cm3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique (contenant 3,6 moles d'acide par litre). Après deux heures de. refroi dissement à 21) C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par 10 cm3 d'éthanol anhydre glacé, puis deux fois par 40 cm3 au total d'éther anhydre et séchés sous pression- réduite (20 mm de mercure). On obtient 8,3 g de- chlor- hydrate de chloro-2 méthyl-5 méthylamino-10 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépine fondant à 232-234 C.
La chloro-2 méthyl-5 formamido-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine de départ peut être préparée de la façon suivante: Préparation de la carboxy-2 chloro-4 diphénylamine (P.F. = 208-2100 C) selon M. Gomberg et D.L. Ta- bern, J. Am. Ch. Soc., 48, 1352 (1926).
Préparation de 270 g de méthoxycarbonyl-2 chloro-4 diphénylamine (P.E.0,6 = 172-1750 C) par action d'un excès de méthanol sur 272- de carboxy-2 chloro-4 diphénylamine au reflux, en présence d'acide sulfu rique pur.
Préparation de 217,5 g de méthoxycarbonyl-2 chloro-4 N-méthyldiphénylamine par réaction de 48 g d'hydrure de sodium, puis de 342 g d'iodure de méthyle sur 250 g de chloro-5 N-phénylanthrani- late de méthyle, dans le tétrahydrofuranne au reflux. Préparation de 175,7 g d'hydroxyméthyl-2 chloro-4 N-méthyldiphénylamine par action de 33,0g de tétrahydruroaluminate de lithium sur 217,5 g de méthoxycarbonyl-2 chloro-4 N-méthyldiphénylamine dans l'éther au reflux.
Préparation de 129 g de chlorométhyl-2 chloro-4 N- méthyldiphénylamine par action de 60,1 g de chlorure de thionyle sur 120 g d'hydroxyméthyl-2 chloro-4 N- méthyldiphénylamine dans le chloroforme à 0## C environ en présence de 94 g d'hexaméthylphosphoro- triamide.
Préparation de 98,5 g de cyanométhyl-2 chloro-4 N- méthyldiphénylamine par action de 33,6 g de cya nure de sodium sur 129 g de chlorométhyl-2 chloro- 4 N-méthyldiphénylamine dans le diméthylsulfoxyde à 1000 C environ.
Préparation de 79,6g de carboxyméthyl-2 chloro-4 N-méthyldiphénylamine (P.F. = 154-155o C) par ac tion de 127 g de potasse caustique sur 98,5 g de cyanométhyl-2 chloro-4 N-méthyldiphénylamine, dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 17,3 g de chloro-2 méthyl-5 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépinone-10 (P.F. = 1460 C) par action de l'acide polyphosphorique sur 27,0 g de carboxyméthyl-2 chloro-4 N-méthyldiphénylamine, à 1200 C environ.
Préparation de 29,0 g de chloro-2 méthyl-5 hydrox- imino-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 180-1820C) par action de 15,8g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 31,5g d'acétate de sodium tri- hydraté sur 29,8 g de chloro-2 méthyl-5 dihydro-10, 11 dibenzo[b,f]azépinone-10, dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 22,5 g de chloro-2 méthyl-5 amino- 10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 102 1030 C) par action de 825 g d'amalgame de sodium à 3 %, à 700 C pendant 5 heures, sur 37 g de chloro-2 méthyl-5 hydroximino-10 dihydro-10,11 di- benzo[b,f]azépine en solution dans un mélange d'éthanol et d'eau. On obtient 10,0 g de chloro-2 méthyl-5 formamido- 10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 159-1600 C) par action de l'anhydride formylacétique à 200 C envi ron sur 10,5 g de chloro-2 méthyl-5 amino-10 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépine.
L'anhydride formylacétique est préparé en chauf fant pendant 2 heures à 55-60 C un mélange de 82,4 g d'anhydride acétique et de 35,0 g d'acide formique à <B>980/0.</B> <I>Exemple 5:</I> A une suspension de 0,98 g de tétrahydruroaluminate de lithium dans 100 cm3 d'éther anhydre, on ajoute par petites portions 4,9 g de chloro-3 méthyl-5 formamido- 10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine. On rince par 20 cm3 d'éther anhydre et chauffe au reflux pendant 5 heures. La suspension refroidie est hydrolysée en 1 heure, par addition successivement de 1,15 cm3 d'eau distillée, 0,84 cm3 de soude 5 N et 3,82 cm3 d'eau dis tillée. Le précipité formé est essoré, lavé deux fois par 40 cm3 au total d'éther et trois fois par 60 cm-' au total de chlorure de méthylène.
Le filtrat est concentré et le résidu dissous dans 150 cm3 d'éther. La solution éthé rée est extraite par 50 cm3 d'une solution aqueuse gla cée d'acide méthanesulfonique N, puis par 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 0,1 N et deux fois par 40 cm3 au total d'eau distillée. Les solu tions aqueuses acides réunies sont alcalinisées par addi tion de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 225 cm3 au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées trois fois par 90 cm3 au total d'eau distillée, traitées par 0,1 g de charbon végé tal, séchées sur du carbonate de potassium et concen trées. Le résidu huileux (4,35 g) est dissous dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution obtenue est additionnée à une solution bouillante de 1,77 g d'acide maléique dans 14 cm3 d'acétate d'éthyle.
Après 3 heures de refroidisse ment à 20 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 12 cm3 au total d'acétate d'éthyle glacé et deux fois par 20 cm3 au total d'éther anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 5,15 g de maléate de chloro-3 méthyl-5 méthylamino- 10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine, fondant à 138 1400 C. La chloro-3 méthyl-5 formamido-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine de départ peut être préparée de la façon suivante Préparation de la méthoxycarbonyl-2 chloro-5 di- phénylamine (P.F. = 580 C) selon 1. Molnar et Th. Wagner-Jauregg, Helv. Chim. Acta, 48, 1784 (1965).
Préparation de 30,4 g de méthoxycarbonyl-2 chloro- 5 N-méthyldiphénylamine par action de 5,9 g d'hy drure de sodium puis de 44 g d'iodure de méthyle sur 32,4 g de méthoxycarbonyl-2 chloro-5 diphényl- amine, dans le tétrahydrofuranne au reflux.
Préparation de 21,4 g d'hydroxyméthyl-2 chloro-5 N-méthyldiphénylamine par action de 3,7 g de tétra- hydruroaluminate de lithium sur 24,4 g de méthoxy- carbonyl-2 chloro-5 N-méthyldiphénylamine dans l'éther au reflux.
Préparation de 23 g de chlorométhyl-2 chloro-5 N- méthyldiphénylamine par action de<B>10,3</B> g de chlo rure de thionyle sur 21,4 g d'hydroxyméthylchloro-5 N-méthyldiphénylamine, en présence de 6,85 g de pyridine, dans le chloroforme à 00 C environ.
Préparation de 16,7 g de cyanométhyl-2 chloro-5 N- méthyldiphénylamine par action de 6,4 g de cyanure de sodium sur 23 g de chlorométhyl-2 chloro-5 N- méthyldiphénylamine, dans le diméthylsulfoxyde à 100,1 C environ. Préparation de 15,2 g de carboxyméthyl-2 chloro-5 N-méthyldiphénylamine (P.F. = 138 C) par action de 21,4 g de potasse caustique sur 16,7g de cyano- méthyl-2 chloro-5 N-méthyldiphénylamine dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 8,8 g de chloro-3 méthyl-5 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépinone-10 (P.F. = 1300 C) par action de l'acide polyphosphorique sur 13,6 g de carboxyméthyl-2 chloro-5 N-méthyldiphénylamine, à 110-120o C environ. Préparation de 8,5 g de chloro-3 hydroximino-10 di- hydro-10,11 dibenzo,[b,f]azépine. (P.F. = 2090 C) par action de 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 8,2 g d'acétate de sodium trihydraté sur 7,8 g de chloro-3 méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépi- none-10 dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 6,6 g de chloro-3 méthyl-5 amino-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 930 C) par action de 277 g d'amalgame de sodium à 3 %, à 700 C pendant 7 heures, sur 8,2 g de chloro-3 mé- thyl - 5 hydroximino-10 dihydro -10,11 dibenzo[b,f] azépine en solution dans un mélange d'éthanol et d'eau. Préparation de 7,15g de chloro-3 méthyl-5 form- amido-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 148o C) par action de l'anhydride formylacétique à 200 C environ, sur 7,7 g de chloro-3 méthyl-5 amino- 10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine.
L'anhydride formylacétique est préparé en chauf fant pendant 2 heures à 55-60 C un mélange de 30,4 g d'anhydride acétique et 13,7 g d'acide formique à <B>980/0.</B>
<I>Exemple 6:</I> A une suspension de 1,31 g de tétrahydruroaluminate de lithium dans 60 cm3 d'éther anhydre, on ajoute, par petites portions, 6,6g de chloro-2 méthyl-5 formamido- 11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine. On rince par 15 cm3 d'éther anhydre et on chauffe au reflux pendant 3 heures. La suspension refroidie est hydrolysée en 1 heure, par addition successivement de 1,57 cm3 d'eau distillée, 1,13 cm3 de lessive de soude 5 N et 5,15 cm3 d'eau distillée. Le précipité formé est essoré, lavé par 50 cm3 d'éther et trois fois par 150 cm3 au total de chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré et le résidu dissous dans 150 cm3 d'éther.
La solution éthérée obtenue est extraite par 50 cm3 d'une solution aqueuse glacée d'acide méthanesulfonique N puis par 50 cm3 d'eau distillée. Les solutions aqueuses acides réunies sont alcalinisées, à froid, par addition de lessive de soude 10N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 150 cm3 au total d'éther anesthésique. Les solutions éthérées réunies sont lavées, jusqu'à neutralité, 3 fois par 60 cm3 au total d'eau distillée, traitées par 0,2 g de charbon végétal, séchées sur du sulfate de sodium an hydre, et concentrées. Le résidu (5,9 g ; P.F. = 88- 90o C) est dissous dans 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant.
Après trois heures de refroidissement à 20 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés trois fois par 12 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle glacé, puis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 5,1 g de chloro-2 méthyl-5 méthylamino-11 dihydro-10, 11 dibenzo[b,f]azépine fondant à 90o C. La chloro-2 méthyl-5 formamido-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine de départ peut être préparée de la façon suivante Préparation de la bromo-2 chloro-4 N-benzoylani- line (P.F. = 124-126 C) selon F.D. Chattaway et J.M. Wadmore, J. Chem. Soc., 85, 180 (1904).
Préparation de 230 g de bromo-2 chloro-4 N-phényl- chlorométhylénylaniline (P.F. = 890 C) par action de 146 g de pentachlorure de phosphore sur 217,5 g de bromo-2 chloro-4 N-benzoylaniline à 950 C. Préparation de 222 g de (méthoxycarbonyl-2 phén- oxy) phénylméthylèneamino - 2 chloro - 5 bromo benzène (P.F.
= 970 C) par action de 128 g de dérivé sodé du salicylate de méthyle, en solution méthano- lique, sur 230 g de bromo-2 chloro-4 N-phényl- chlorométhylénylaniline en solution dans le tétra- hydrofuranne à 200 C environ.
Préparation de 98 g de bromo-2 chloro-4 méthoxy- carbonyl-2' N-benzoyldiphénylamine (P.F. = 149 C) par transposition de Chapman, à 230-235 C, de 111 g de (méthoxycarbonyl-2 phénoxy)phénylméthy- lène amino-2 chloro-5 bromobenzène.
Préparation de 138 g de bromo-2 chloro-4 carboxy- 2' diphénylamine (P.F. = 2540 C) par action de 143 g de potasse caustique sur 189,6 g de bromo-2 chloro-4 méthoxycarbonyl-2' N-benzoyldiphényl- amine, dans le diméthylsulfoxyde contenant 8 % d'eau, à 90-950 C.
Préparation de 150 g de bromo-2 chloro-4 méthoxy- carbonyl-2' diphénylamine (P.F. = 980 C) par action d'un excès de méthanol sur 144 g de bromo-2 chloro-4 carboxy-2' diphénylamine, dans le dichlor- éthane au reflux en présence d'acide méthanesulfo- nique pur.
Préparation de 134,3 g de bromo-2 chloro-4 méth- oxycarbonyl-2' N-méthyldiphénylamine (P.F. =74() C) par action de 21,3 g d'hydrure de sodium, puis de 158 g d'iodure de méthyle sur 150 g de bromo-2 chloro-4 méthoxycarbonyl-2' diphénylamine dans le tétrahydrofuranne au reflux.
Préparation de 92,3 g de cyano-2 chloro-4 méthoxy- carbonyl-2' N-méthyldiphénylamine (P.E.0,1 = 158 163o C) par action de 84 g de cyanure cuivreux sur 84 g de bromo-2 chloro-4 méthoxycarbonyl-2' N- méthyldiphénylamine, au reflux de la N-méthylpyr- rolidone-2.
Préparation de 79,3g de cyano-2 chloro-4 hydroxy- méthyl-2' N-méthyldiphénylamine (P. F. = 74o C) par action de 7,2 g de borohydrure de lithium sur 92,3 g de cyano-2 chloro-4 méthoxycarbonyl-2' N- méthyldiphénylamine dans le tétrahydrofuranne au reflux.
Préparation de 82 g de cyano-2 chloro-4 chloromé- thyl-2' N-méthyldiphénylamine par action de 55,3 g de chlorure de thionyle sur 79,3 g de cyano-2 chloro- 4 hydroxyméthyl-2' N-méthyldiphénylamine dans le chloroforme.
Préparation de 36,5 g de cyano-2 chloro-4 cyano- méthyl-2' N-méthylamine (P.F. = 1140 C) par ac tion de 27,4 g de cyanure de potassium sur 82 g de cyano-2 chloro-4 chlorométhyl-2' N-méthyldiphényl- amine dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 24,8 g de chloro-2 méthyl-5 cyano-10 amino-11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 1540 C) par action de 47 cm3 d'une solution de propylate de so dium 1,86 N sur 24,8 g de cyano-2 chloro-4 cyano- méthyl-2' N-méthyldiphénylamine au reflux du pro panol.
Préparation de 19,0 g de chloro-2 méthyl-5 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépinone-11 (P.F. = 106 C) par action de l'acide orthophosphorique sur 36,4 g de chloro-2 méthyl-5 cyano-10 amino-11 dibenzo[b,f] azépine dans l'acide acétique au reflux.
Préparation de 13,3 g de chloro-2 méthyl-5 hydrox- imino-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 1630 C) par action de 7,6 g de chlorhydrate d'hydr- oxylamine et 14,8 g d'acétate de sodium trihydraté sur 14,0g de chloro-2 méthyl-5 dihydro-10,11 di- benzo[b,f]azépinone-11 dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 7,0g de chloro-2 méthyl-5 amino-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 105n C) par action de 232 g d'amalgame de sodium à 3 %, à 700 C pendant 6 heures, sur 10,3 g de chloro-2 méthyl-5 hydroximino -11 dihydro -10,11 dibenzo [b,f]azépine en solution dans un mélange d'éthanol et d'eau. On obtient 6,7 g de chloro-2 méthyl-5 formamido-11 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F.=188-190 C) par action de l'anhydride formylacétique à 201, C envi ron, sur 6,5g de chloro-2 méthyl-5 amino-11 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépine.
L'anhydride formylacétique est préparé en chauffant pendant 2 heures à 55-60n C un mélange de 25,7 g d'an hydride acétique et de 1,6 g d'acide formique à 98 %. <I>Exemple 7:</I> A une suspension de l,16 g de tétrahydruroaluminat de- lithium dans 25 cm3 d'éther anhydre, on ajoute len tement une solution de 3,5 g de chloro-4 méthyl-5 form- amido-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine dans 100 cm3 d'éther anhydre. On chauffe au reflux pendant 2 heures. La suspension refroidie est hydrolysée en 1 heure par addition successivement de 1,33 cm3 d'eau distillée, 1,00 cm3 de soude 5 N et- 4,55 cm3 d'eau distil lée. Le précipité formé est essoré, lavé trois fois par 300 cm3 au total d'éther.
Le filtrat est extrait deux fois par 120 cm3 au total d'une solution aqueuse glacée d'acide méthanesulfonique N. Les solutions aqueuses acides réunies sont alcalinisées par addition de 40 cm3 de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite deux fois par 160 cm3 au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées par 80 cm3 d'eau distillée, séchées sur du carbonate de potassium et concentrées. Le résidu (3,2 g) est dissous dans 15 cm3 d'éthanol anhydre et 15 cm3 d'éther anhydre. A la solution obtenue on ajoute 3,1 cm3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique (contenant 3,6 moles par litre).
Après une heure de re froidissement à 20 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par 10 cm3 d'un mélange en proportions égales d'éthanol et d'éther anhydres glacés, puis par 20 cm-, d'éther anhydre, et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 2,7 g de chlorhydrate de chloro- 4 méthyl-5 méthylamino-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f] azépine fondant à 240-242 C.
La chloro-4 méthyl-5 formamido-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine de départ peut être préparée de la façon suivante: Préparation de la méthyl-2 chloro-6 carboxy-2' di- phénylamine (P.F. = 2100 C) selon O. Hromatka et coll., Monatsh. Chem. 97, 1127 (1966).
Préparation de 10,3 g de méthyl-2 chloro-6 méthoxy- carbonyl-2' diphénylamine (P.F. = 93" C) par action de 6,9 g de chlorure de thionyle en présence de 10,4 g d'hexaméthylphosphorotriamide, puis d'un excès de méthanol anhydre en présence de 10,4 g d'hexaméthylphosphorotriamide sur 11,4 g de mé- thyl-2 chloro-6 carboxy-2' diphénylamine, dans le chloroforme respectivement à On C environ et 200 C environ.
Préparation de 8,15 g de méthyl-2 chloro-6 méthoxy- carbonyl-2' N-méthyldiphénylamine (P.F. = 660 C) par action de 2,4 g d'hydrure de sodium puis de 12,1 g d'iodure de méthyle sur 9,65 g de méthyl-2 chloro-6 méthoxycarbonyl-2' diphénylamine, dans le diméthoxy-1,2 éthane à 701) C environ.
Préparation de 4,4 g de chloro-4 méthyl-5 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépinone-10 (P.F. = 1400 C) par action de 7,6 g de diéthylamidure de lithium préparé dans un mélange de benzène et d'hexaméthylphos- phorotriamide à 201, C environ, sur 6,2 g de méthyl-2 chloro - 6 méthoxycarbonyl - 2' N - méthyldiphényl amine en solution éthérée à -<B>250</B> C environ.
Préparation de 5,4 g de chloro-4 méthyl-5 hydrox- imino-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 211n C) par action de 2,9 g de chlorhydrate d'hydr- oxylamine et 5,65 g d'acétate de sodium trihydraté sur 5,3 g de chloro-4 méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f]azépinone-10 dans l'éthanol aqueux au reflux.
Préparation de 4,8 g de chloro-4 méthyl-5 amino-10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (dont le. chlor- hydrate fond à 275-2780C) par action de<B>120,g</B> d'amalgame de sodium à 3 % à 70 C pendant 3 heures, sur 5,3 g de chloro-4 méthyl-5 hydroximino- 10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine en solution dans un mélange d'éthanol et d'eau. On obtient 3,7 g de chloro-4 méthyl-5 formamido-. 10 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine (P.F. = 124p C) par action de l'anhydride formylacétique à 20n C -envi ron, sur 4,0g de chloro-4 méthyl-5 amino-10 dihydro- 10,11 dibenzo[b,f]azépine.
L'anhydride formylacétique est préparé en-chauf- fant pendant 2 heures à 55-60 C un mélange de. 14,3 g d'anhydride acétique et de 6,6 g d'acide formique-, à 98 "/o.