Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer
9,10-Dihydro-9, 10-äthano-anthrazene mit dem Kern der Formel
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die in 9-Stellung einen tert.-Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze.
Im Aminoalkylrest der neuen Verbindungen ist der die Aminogruppe mit dem Athanoanthrazen-Kern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solcher, der die Aminogruppe vom Kern durch 1 bis 3, insbesondere 1 oder 3, Kohlenstoffatome trennt, wie der Propylen-(1,3)-, Propylen-(1,2)-, ithylen-(1,2)- oder Methylenrest.
Als Substituenten der tertiären Aminogruppe des Aminoalkylrests sind vor allem niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Hetereoatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, unterbrochen und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert sein können, oder niedere araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Als solche Reste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkylenreste, niedere Oxaalkylen-, niedere Azaalkylen- oder niedere Thiaalkylenreste oder Phenylniederalkylreste in Betracht.
Niedere Alkylreste sind dabei beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyloder Heptylreste. Niedere Alkylenreste, Oxaalkylenreste, Azaalkylenreste und Thiaalkylenreste sind vor allem solche, die mit dem Amino-Stickstoffatom zusammen einen 5-7gliedrigen Ring ergeben, wie z. B.
Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen (2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4 - Dimethyl - 3 -thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen (1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(i,5)-, wie 3-Methyl - 3 - aza - pentylen - (1,5)-, 3-Hydroxyniederalkyl-3 aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pen tylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen (1,6)-reste. Phenylniederalkylreste sind vor allem Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthylreste, die auch durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niederen Alkoxyreste, z. B. Methoxy oder Athoxy, Halogenatome, z. B.
Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können.
Die Aminogruppe ist demnach beispielsweise eine N-Niederalkyl-benzylaminogruppe, wie N-Methyl- oder N-Athyl-benzylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe, oder vor allem eine Diniederalkylaminogruppe, wie eine Dimethylamino-, Diäthylamino- oder N-Methyl-äthylaminogruppe.
Acylierte Hydroxylgruppen sind vor allem solche, in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure, wie z. B. ein niederer Alkanoylrest, wie ein Acetyl, Propionyl, Pivalyl-, Butyryl- oder Valerylrest, oder ein Benzoylrest, der auch durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten', niederen Alkoxyreste, z. B. Methoxy oder Athoxy, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein kann, ist.
Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten. So können sie an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) weitere Substituenten enthalten, wie z. B. niedere Alkylreste, z. B. die genannten, vor allem Methylreste, Halogenatome, z. B. die genannten, vor allem Chlor, und/oder Trifluoromethylgruppen. Ferner können die neuen Verbindungen in 10-Stellung substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten, insbesondere Methyl, oder Halogenatome, z. B. die genannten, vor allem Chlor.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B.
Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung.
Die neuen Verbindungen können daher als beruhigende und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw.
tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index und eine längere Wirkungsdauer als die bekannten Athanoanthra- zene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin n für 1 oder 3 steht, R1 einen niederen Alkylrest, insbesondere den Äthylrest oder vor allem den Methylrest. bedeutet, R. einen niederen Alkylrest, insbesondere den Äthyl rest oder vor allem den Methylrest, darstellt und R" eine Niederalkanoyloxygruppe, insbesondere die Acetoxygruppe, oder vor allem eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, vorzugsweise diejenigen Verbindungen der obigen Formel, worin der Rest R" in 2-Stellung steht, und vor allem das 2-Hydroxy-9-(dimethylamino methyl)-9,1 0-dihydro-9,10-äthanoanthrazen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9.10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in 9-Stellung einen tert.-Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie Aminogruppe aufweist, oder in einem Salz davon die freie(n) Aminogruppe(n) durch Diazotieren und -Ver- kochen mit Wasser in freie Hydroxylgruppe(n) überführt und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen an der (den) Hydroxylgruppe(n) acyliert und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.
Die Diazotierung wird in üblicher Weise vorgenommen. vor allem durch Behandeln mit salpetriger Säure oder ihren Salzen, wie Alkalisalzen, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart von Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder vor allem Schwefelsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Säurederivate. Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate sind z. B. Säurehalogenide, wie Chloride, oder reine oder gemischte Anhydride, z. B.
gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- undloder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2 g 2-Amino-9-(dimethyl aminomethyl) -9, 10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in 10 ml 2n Schwefelsäure werden unter Rühren bei 100 0,5 g Natriumnitrit in 1,5 ml Wasser getropft. Nach 2 Stunden gibt man 3 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erwärmt 2 Stunden auf 800. Hierauf wird die Lösung abgekühlt und durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Methylenchlorid und trennt die wässerige Lösung ab. Diese wird durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und anschlie ssend mit Natriumbicarbonat leicht alkalisch gestellt.
Man extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 10- dihydro-9,1 O-äthano-anthrazen der Formel
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zurück, das durch Umsetzen mit Diazomethan in die entsprechende 2-Methoxy-Verbindung vom F. 98-1000 übergeführt werden kann.
Das als Ausgangsmaterial verwendete
2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro 9,1 0-äthano-anthracen kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 23 g 9,10-Dihydro-9,10 äthano-9-anthracenaldehyd in 100 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren ein Gemisch von 9,7 g konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Essigsäureanhydrid. Nach 6 Stunden gibt man 200 ml Wasser zu und rührt nochmals 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das ausgeschiedene zähe öl trennt man ab und versetzt mit Äther. Es scheidet sich der 2-Nitro-9,10-dihydro-9,10 äthano-9-anthracenaldehyd kristallin ab. F.170-1750.
Zu 10 g 2-Nitro-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano-9-an- thracenaldehyd gibt man 50 ml einer 25prozentigen Lösung von Methylamin in Athanol und erwärmt 4 Stunden im Autoklav auf 900. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Nitro-9-(methyliminomethyl)-9,10dihydro-9,10-äthano-anthracen aus. Die Verbindung schmilzt bei 154-1550.
Zu einer Suspension von 2 g 2-Nitro-9-(methylimi nomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen in 50 ml Methanol gibt man bei Zimmertemperatur 2 g Natriumborhydrid und rührt 4 Stunden. Anschliessend werden 200 ml Wasser zugetropft. Es fällt das 2-Nitro-9-(methyl-aminomethyl)-9, 10-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen aus, das nach Sublimation bei 131-133 schmilzt.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 281-2830 und das Methansulfonat bei 250-2520.
16 g 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen werden mit 5 ml 40prozentigem Formalin in 32 ml Ameisensäure während 2 Stunden auf 900 erwärmt.
Anschliessend kühlt man mit Eis ab und stellt durch Zugabe von 5n Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 2-Nitro-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 149-i510 schmilzt.
14 g 2-Nitro-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihy- dro-9,10-äthano-anthrazen in 150 ml Dimethylformamid werden nach Zugabe von 3 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ein. Es verbleibt das
2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 10-dihydro 9,10-äthano-anthrazen der Formel
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dessen Maleat bei 1.92-1930 schmilzt.
Beispiel 2
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, kann man aus der entsprechenden 2-Aminoverbindung das 2-Hydroxy-9-(,--dimethylaminopropyl)-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen und seine Salze, z. B. Hydrochloride, erhalten.
Process for the production of new amines
The invention relates to a method for producing new
9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene with the core of the formula
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which have a tert-aminoalkyl radical in the 9-position and a free or acylated hydroxyl group in at least one of the positions 1 to 8, and their salts.
In the aminoalkyl radical of the new compounds, the alkylene radical connecting the amino group to the atanoanthrazene nucleus is primarily a lower straight or branched alkylene radical with at most 5 carbon atoms, in particular one which separates the amino group from the nucleus by 1 to 3, in particular 1 or 3, carbon atoms , such as propylene (1,3), propylene (1,2), ithylen- (1,2) or methylene radical.
Substituents of the tertiary amino group of the aminoalkyl radicals are, in particular, lower aliphatic hydrocarbon radicals, which can also be interrupted by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or substituted by hydroxyl groups, or lower araliphatic hydrocarbon radicals. Particularly suitable radicals of this type are lower alkyl radicals, lower alkylene radicals, lower oxaalkylene, lower azaalkylene or lower thiaalkylene radicals or phenyl-lower alkyl radicals.
Lower alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected in any position. Lower alkylene radicals, oxaalkylene radicals, azaalkylene radicals and thiaalkylene radicals are primarily those which together with the amino nitrogen atom form a 5-7-membered ring, such as, for. B.
Butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.5), hexylene (1.6), hexylene (2.5), heptylene (2, 7) -, heptylene (2,6) -, 3-oxapentylene- (1,5) -, 3-thiapentylene- (1,5) -, 2,4 - dimethyl - 3 -thiapentylene- (1,5) - , 3-aza-pentylene (1,5) -, 3-lower alkyl-3-aza-pentylene- (i, 5) -, such as 3-methyl - 3 - aza - pentylene - (1,5) -, 3- Hydroxynoweralkyl-3 aza-pentylene- (1,5) -, such as 3- (ss-hydroxyethyl) -3-aza-pen tylene- (1,5) -, 3-oxahexylene- (1,6) - or 3- Azahexylene (1,6) residues. Phenyl lower alkyl radicals are mainly benzyl or 1- or 2-phenylethyl radicals, which are also replaced by lower alkyl radicals, e.g. B. the lower alkoxy mentioned, z. B. methoxy or ethoxy, halogen atoms, e.g. B.
Fluorine, chlorine or bromine atoms, or trifluoromethyl groups can be substituted.
The amino group is accordingly, for example, an N-lower alkylbenzylamino group, such as N-methyl or N-ethylbenzylamino group or an optionally C-lower alkylated and / or in the ring ss-monounsaturated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino group , N'-lower alkyl or N '- (hydroxy lower alkyl) piperazino, thiomorpholino or morpholino group, or especially a di-lower alkylamino group, such as a dimethylamino, diethylamino or N-methylethylamino group.
Acylated hydroxyl groups are primarily those in which the acyl radical is the radical of a carboxylic acid, such as. B. a lower alkanoyl radical, such as acetyl, propionyl, pivalyl, butyryl or valeryl radical, or a benzoyl radical, which is also replaced by lower alkyl radicals, e.g. B. said ', lower alkoxy radicals, e.g. B. methoxy or ethoxy, halogen atoms, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine atoms, or trifluoromethyl groups may be substituted.
The new compounds can contain further substituents. So they can contain other substituents on the aromatic rings (positions 1-8), such as. B. lower alkyl groups, e.g. B. the mentioned, especially methyl radicals, halogen atoms, z. B. those mentioned, especially chlorine, and / or trifluoromethyl groups. Furthermore, the new compounds can be substituted in the 10-position, e.g. B. by lower alkyl radicals, e.g. B. those mentioned, especially methyl, or halogen atoms, e.g. B. those mentioned, especially chlorine.
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a central inhibiting effect. In addition to having a cocaine-antagonistic effect, they especially have an antagonism to psychomotor substances, such as. B.
Mescaline, as shown in animal experiments, e.g. B. on mice when administered orally in doses of 10 to 100 mg / kg, and have an inhibitory effect on the spinal reflex transmission and a histaminolytic effect.
The new compounds can therefore be used as calming and, in particular, psychotropic, such as antidepressant or
find tranquillizing agents use. They have a higher therapeutic index and a longer duration of action than the known atanoanthrazene. They can also be used as additives to animal feed as they cause better food utilization and weight gain in these animals. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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where n is 1 or 3, R1 is a lower alkyl radical, in particular the ethyl radical or, above all, the methyl radical. R represents a lower alkyl radical, especially the ethyl radical or especially the methyl radical, and R "represents a lower alkanoyloxy group, especially the acetoxy group, or above all a free hydroxyl group, preferably those compounds of the above formula in which the radical R" in 2-position, and especially 2-hydroxy-9- (dimethylamino methyl) -9,1 0-dihydro-9,10-ethanoanthracene.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that in a 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, the 9-position is a tert-aminoalkyl radical and at least one of the positions 1 to 8 is a free amino group or in a salt thereof the free amino group (s) converted into free hydroxyl group (s) by diazotization and boiling with water and, if desired, compounds obtained on the hydroxyl group (s) acylated and / or optionally resolving racemates obtained into the optical antipodes and / or converting salts obtained into the free bases or free bases obtained into their salts.
The diazotization is carried out in the usual way. especially by treatment with nitrous acid or its salts, such as alkali salts, e.g. B. sodium nitrite, in the presence of acids such as mineral acids, e.g. B. hydrochloric acid or especially sulfuric acid.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
For example, in compounds obtained with free hydroxyl groups in one or more of the positions 1-8, these can be acylated. The acylation is carried out in the customary manner, above all by reaction with a corresponding acid, preferably in the form of its functional acid derivatives. Reactive functional acid derivatives are e.g. B. acid halides, such as chlorides, or pure or mixed anhydrides, e.g. B.
mixed anhydrides with carbonic acid monoalkyl esters, such as carbonic acid monoethyl or carbon isobutyl ester.
The invention also relates to those embodiments of the process in which the process is terminated at any stage or in which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage and carries out the missing steps, or forms a starting material under the reaction conditions or optionally in the form of a Salt and / or Racemates or optical antipodes used.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple- , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphone, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds, provided they have at least one asymmetric carbon atom, can exist as racemates or as optical antipodes.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, eg. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se. New starting materials also form an object of the invention.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a solution of 2 g of 2-amino-9- (dimethyl aminomethyl) -9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene in 10 ml of 2N sulfuric acid, 0.5 g of sodium nitrite in 1.5 ml are added while stirring at 100 Dripped water. After 2 hours, 3 ml of concentrated sulfuric acid are added and the mixture is heated to 800 for 2 hours. The solution is then cooled and made alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution. It is extracted with methylene chloride and the aqueous solution is separated off. This is acidified by adding hydrochloric acid and then made slightly alkaline with sodium bicarbonate.
Extract with methylene chloride. After drying and evaporation of the solvent, the 2-hydroxy-9- (dimethylaminomethyl) -9,10-dihydro-9,1 O-ethano-anthracene of the formula remains
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back, which can be converted by reacting with diazomethane into the corresponding 2-methoxy compound of F. 98-1000.
That used as the starting material
2-Amino-9- (dimethylaminomethyl) -9,10-dihydro 9,1 0-ethano-anthracene can be prepared as follows:
A mixture of 9.7 g of concentrated nitric acid in 50 ml of acetic anhydride is added dropwise with stirring to a suspension of 23 g of 9,10-dihydro-9,10 ethano-9-anthracenaldehyde in 100 ml of acetic anhydride. After 6 hours, 200 ml of water are added and the mixture is stirred for a further 6 hours at room temperature. The viscous oil which has separated out is separated off and ether is added. The 2-nitro-9,10-dihydro-9,10 ethano-9-anthracenaldehyde separates in crystalline form. F.170-1750.
50 ml of a 25 percent solution of methylamine in ethanol are added to 10 g of 2-nitro-9, 10-dihydro-9, 10-ethano-9-anthracene aldehyde, and the mixture is heated to 900 for 4 hours in an autoclave -Nitro-9- (methyliminomethyl) -9,10dihydro-9,10-ethano-anthracene. The compound melts at 154-1550.
2 g of sodium borohydride are added at room temperature to a suspension of 2 g of 2-nitro-9- (methylimino-methyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene in 50 ml of methanol and the mixture is stirred for 4 hours. 200 ml of water are then added dropwise. The 2-nitro-9- (methyl-aminomethyl) -9, 10-dihydro-
9,10-ethano-anthracene, which melts at 131-133 after sublimation.
The compound's hydrochloride melts at 281-2830 and the methanesulfonate at 250-2520.
16 g of 2-nitro-9- (methylaminomethyl) -9,10 dihydro-9,10-ethano-anthracene are heated to 900 with 5 ml of 40 percent formalin in 32 ml of formic acid for 2 hours.
It is then cooled with ice and made alkaline by adding 5N sodium hydroxide solution. The precipitated base is extracted with methylene chloride. After drying and evaporation of the solvent, the 2-nitro-9- (dimethylaminomethyl) -9,10-dihydro-
9,10-ethano-anthracene, which melts at 149-1510 after recrystallization from alcohol.
14 g of 2-nitro-9- (dimethylaminomethyl) -9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene in 150 ml of dimethylformamide are hydrogenated at room temperature after adding 3 g of Raney nickel. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated. It remains that
2-Amino-9- (dimethylaminomethyl) -9, 10-dihydro 9,10-ethano-anthracene of the formula
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the maleate of which melts at 1.92-1930.
Example 2
In an analogous manner to that described in Example 1, the 2-hydroxy-9 - (, - dimethylaminopropyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene and its salts, eg . B. Hydrochloride obtained.