Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel
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worin R (a) einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3fach durch nie dermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alken- oxy, Alkoxyalkoxy, Halogen oder durch eine Me- thylendioxygruppe oder eine Trifluormethylgrup- pe substituierten Phenylrest, (b) einen Thienylrest, der gegebenenfalls 1- bis 2fach durch Halogen, niedrigmolekulares Alkyl, Alk- oxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Phenylalkoxy od.
Aryl oder eine an beiden Enden mit dem Thio phenrest verknüpfte Polymethylenkette mit 3-4 C-Atomen substituiert ist, (c) einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe od. ein Halogenatom substituierten Furylrest, (d) einen über eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthal tende gegebenenfalls ungesättigte und/oder ver zweigte Alkylenkette, in der eine -CH2,-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann, gebundenen, gebenenfalls einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom enthaltenden Phenylrest, (e) einen Cyclohexyl- oder Cyclohexenylrest, (f) einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit 1 - 11 C-Atomen, Y eine -CH2,-CH2- oder eine
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R' (a) einen Alkyleniminorest mit 3 - 7 C-Atomen, wo bei die Alkylenkette gegebenenfalls durch 2 - 4 Methylgruppen oder durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 3 C-Atomen substituiert oder,
falls sie 5 C-Atome enthält, ungesättigt sein oder eine Endoalkylengruppe mit 1 - 3 C-Atomen, die gegebenenfalls durch niedermolekulares Al kyl- oder Alkoxy substituiert sein kann, enthalten kann, (b) den Rest
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in welchem R3 und R2 für niedermolekulares Alkyl, R.= auch für Benzyl steht, bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel dar stellen, die sich durch eine starke und insbesondere lang anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
Man erhält die Verfahrenserzeugnisse durch Umset zung von R-CO-NH-Y-substituierten Benzolsulfonami den, zweckmässig in Form ihrer Salze, mit entsprechen den RÚ substituierten Carbaminsäureestern, Thiolcarb- aminsäureestern oder Semicarbaziden, oder von Hydrazi- nen der Formel RÚ-NH2 oder deren Salzen mit R-CO- -NH-Y-substituierten Benzolsulfonylisocyanaten, -carb- aminsäureestern, -thiolcarbaminsäurestern, Carbamin- säurehalogeniden oder -harnstoffen.
Die erhaltenen Benzolsulfonylsemicarbazide können gewünschtenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mit teln oder mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren behandelt werden.
Als Semicarbazide (Iminoharnstoffe) für die genann ten Synthesen eignen sich solche der Formel Rl-NH-CO- -NH2 oder acylierte Verbindungen der Formel RÚ-NH- -CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrig molekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest bedeutet, oder Diphenylsemicarbazide der Formel Rl- -NH-CO-N (C6H5)2, wobei die Phenylreste substituiert sowie auch direkt oder über eine Brücke miteinander verbunden sein können, oder N.N'-disubstituierte Carbo- hydrazide der Formel RÚ-NH-CO-NH-RÚ.
Als Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride. Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der Sulfonylgruppe abgewand ten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zwei- fach substituierte Benzolsulfonylhamstoffe durch Um setzung mit Hydrazinen der Formel RÚ-NH2, gegebenen falls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Ver bindungen überführen. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch ent sprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe oder Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden.
Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Hydrazi- nen der Formel RÚ-NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf höhere Temperaturen, zweckmässig solche von mindestens 80 C, erhitzen.
Die genannten Imino-carbaminsäureester oder Ben zolsulfonyl-carbaminsäureester sowie die entsprechenden Thiolester enthalten zweckmässig in der Esterkompo nente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenvlrest. Je nach der Natur des Gliedes R-CO wird in ein zelnen Fällen das eine oder andere der genannten Ver fahren für die Herstellung der unter die allgemeine For mel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle können vom Fachmann un schwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierig keiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebe nen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmit teln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Rest R kommen beispielsweise folgende Grup pen in Betracht:
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EMI0003.0000
RÚ kann beispielsweise bedeuten:
EMI0003.0001
EMI0004.0000
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er hältlichen Sulfonylsemicarbazid-Derivate stellen wert volle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Dies gilt insbesondere für solche Verbindungen, in denen R einen Phenylrest bedeutet, der in 2-Stellung eine Alk- oxygruppe trägt.
Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrensprodukte konnte z.B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzucker wert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.
In der nachfol genden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksam- keiten einiger verfahrensgemäss erhaltener Verbindun gen zusammengestellt:
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Biutzuckersenkung <SEP> am <SEP> Kaninchen <SEP> Grenzwert <SEP> der
<tb> blutzucker nach <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> senkenden
<tb> Verbindung <SEP> p.o.
<SEP> nach <SEP> Wirksamkeit
<tb> 3h <SEP> 24h <SEP> 48h <SEP> am <SEP> Kaninchen
<tb> mg/kg
<tb> 4-[4-(ss-ss-phenylpropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]- <SEP> 26% <SEP> 22% <SEP> - <SEP> 0,15
<tb> -1,1-pentamethylen-semicarbazid
<tb> 4-[4-(ss- < 2-Propoxy-benzamido>-äthyl-benzolsulfonyl]-1,1- <SEP> 17% <SEP> 42% <SEP> - <SEP> 0,07
<tb> -(y-methyl-pentamethylen)-semicarbazid
<tb> 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsul- <SEP> 32% <SEP> 20-/, <SEP> - <SEP> 0.2
<tb> fonyl]-1.1-pentamethylen-semicarbazid
<tb> 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsul- <SEP> 28% <SEP> 220/" <SEP> 31% <SEP> 0,06
<tb> fony1]-1.1-hexamethylen-semicarbazid
<tb> 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-4-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsul- <SEP> 26% <SEP> 29% <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 0,15
<tb> fonyl]-1.1-(y <SEP> -methyl-pentamethylen)
-semicarbamid
<tb> 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzol- <SEP> 30% <SEP> 35% <SEP> - <SEP> 0,05
<tb> -sulfonyl]-1,1-(y-methyl-pentamethylen)-semicarbazid
<tb> 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-äthoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(y-methyl-pentamethylen)-semi- <SEP> 25% <SEP> 310/" <SEP> - <SEP> 0,2
<tb> carbazid
<tb> 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzosulfonyl]- <SEP> 200/, <SEP> 7 <SEP> % <SEP> - <SEP> 0,3
<tb> -1.1-pentamethylen-semicarbazid Demgegenüber zeigt beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und als Arzneimittel verwendete N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn- stoff bei einer Dosierung von 25 mg/kg keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salz bildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate oder physiologisch verträg liche Säuren. Als medizinische Präparate kommen vor zugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfah renserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesium- stearat usw. enthalten.
<I>Beispiel 1</I> a) 4-[4-(ss- < -Chlor-benzcrmido>-äthyl)-berazolsulfonyl]- -1,1-pentamethylen-semicarbazid 10 g N-[4-(ss- < 3-Chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-methyl-urethan (Schmelzpunkt 173 - 175 ) werden in 100m1 Dioxan suspendiert und unter Rühren mit 2,8g 1,1-Pentamethylen-hydrazin versetzt. Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf 120-1300, wobei das bei der Umsetzung entstehende Methanol zusammen mit etwas Dioxan abdestilliert.
Beim Abkühlen fällt das ge bildete 4 - [4 - (ss- < 3-Chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid in kristalliner Form aus und wird durch Lösen in verdünntem Ammoniak und anschliessendes Ausfällen mit verdünnter Essig säure gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/ Dimethylformamid schmilzt das Semicarbazid bei 229 bis 231 (Zersetzung).
In analoger Weise erhält man das b) 4-[4-(ss- < 3-Chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-hexametylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 207 - 209 (Zersetzung) aus (Methanol/ Dimethylform- amid) und das c) 4-[4-(ss- < 3-Chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1-methyl-l-benzyl-semicarbazid vom Schmelzpunkt 11^ - 114 (unter Zersetzung) (aus Methanol/Wasser);
aus dem N-[4-(ss- < 4-Chlor-benzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-methyl-urethan (Schmelzpunkt 213 - 215 ) das d) 4-[4-(ss- < 4-Chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-pentamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 220 - 223 (unter Zersetzung) (aus Dimethylformamid/ Wasser) und das e) 4-[4-(ss- < -Chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]- -1,1-hexamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 195 - 198 (unter Zersetzung) (aus Dimethylformamid/ Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 4-Fluor-benzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-methyl-urethan (Schmelzpunkt 194 - 196 ) das f) 4-[4-(ss- < 4-Fluor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 238 - 240 (unter Zersetzung) (aus Methanol/Dimethyl- formamid) und das g) 4-[4-(ss-(4-Fluor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 208 - 210 (unter Zersetzung) (aus Methanol/Dimethyl- formamid);
aus dem N-[4-(ss- < 3-Methyl-benzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 200-202 ) das h) 4-[4-(ss- < 3-Methyl-benzamidö>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 241 - 243 (unter Zersetzung) (aus Methanol/Dimethyl- formamid) und das i) 4-[4-(ss- < 3-Methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 209 - 2l1 (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(ss- < 2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174-176 ) das k) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelz punkt 157 - 159 (aus Methanol); 1) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelz punkt 155 - 157 (aus Methanol), und das m) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-1,1-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelz punkt 172 - 174 (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(ss- < 3-Methoxy-benzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 173 bis 175 ) das n) 4-[4-(ss- < 3-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelz punkt 230 - 232 (unter Zersetzung) aus Methanol/Di- methylformamid) und das o) 4-[4-(ss- < 3-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelz punkt 207 - 209 (unter Zersetzung) (aus Methanol/Di- methylformamid);
aus dem N-[4-(ss- < 2-Allyloxy-benzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 145-148 ) das p) 4-[4-(ss- < 2-Allyloxy-benzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelz punkt 157 - 159 (aus Methanol); aus dem N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 175 bis 177<B>0</B>) das q) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 176 - 178 (unter Zersetzung) (aus Me thanol);
aus dem N-[4-(ss- < ss-Phenyl-propionamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 137 bis 139 ) das r) 4-[4-(ss- < ss-Phenyl-propionamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelz punkt 173 - 175 (unter Zersetzung) (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 3-Trifluormethyl-benzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 178 - 18011) das s) 4-[4-(ss- < 3-Trifluormethyl-benzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 209 - 2110 (unter Zersetzung) (aus Metha- nol/Dimethylformamid) und das t) 4-[4-(ss- < 3-Trifluormethyl-benzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 201 - 202 (aus Methanol/Dimethylform- amid);
aus dem N-[4-(ss- < 3-Methoxy-thiophen-2-carbonami- do>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 226 - 228 ) (unter Zersetzung) das u) 4-[4-(ss- < 3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 202 - 204 (aus Methanol/Dimethyl- formamid) und das v) 4-[4-(ss- < 3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-hexamethylen-semica.rbazid vom Schmelzpunkt 181 -182 (aus Methanol/Dimethyl- formamid;
aus dem N-[4-(ss- < Phenoxyacetamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 136 - 138 ) das w) 4-[4-(ss- < Phenoxyacetamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt <B><I>150</I></B> -151 (aus Methanol) das x) 4-[4-(ss- < Phenoxyacetamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 111 - l13 (aus Methanol) und das y) 4-[4-(ss- < Phenoxyacetamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 153 - 155 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < ss-Phenylpropionamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 142-144 ) das z) 4-[4-(3- < 3-Phenylpropionamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-1,1-hexamethylensemicarbazid vom Schmelz punkt 148 - 150 (aus Methanol), das aa) 4-[4-(3- < ss-Phenylpropionamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-1,1-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelz punkt 167 - 168 (aus Methanol), das ab) 4-[4-(ss- < ss-Phenylpropionamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-1-methyl-l-benzyl-semicarbazid vom Schmelz punkt 158 -160 (aus Methanol) und das ac)
4-[4-(3- < 3-Phenylpropionamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 180 - 182 (aus Methanol); aus dem N-[4-(N- < Cinnamoylamido>-benzolsulfonyl]- -methylurethan (Schmelzpunkt 198 - 200 ) das ad) 4-[4-(3- < Cinnamoylamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]- -1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarbazid vom Schmp.
198 - 200 (aus Methanol/Dimethylformamid): aus dem N-[4-(ss- < A3-Tetrahydrobenzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 151 - 153) das ae) 4-[4-(ss- < 3-Tetrahydrobenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-1,1-hexamethylensemicarbazid vom Schmelz punkt 170 - 171 (Zers.) aus Methanol) und das af) 4-[4-(ss- < A3-Tetrahydrobenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 184 - 186 (Zers.) (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 3-Trifluormethylbenzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 178 - 180 ) das ag) 4-[4-(3- < 3-Trifluormethylbenzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 222 - 224 (aus Methanol/Dimethyl- formamid);
aus dem N-[4-(ss- < 3-Fluorbenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-methylurethan, Schmp. 184 - 186 ) das ah) 4-[4-(3- < 3-Fluorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmp. 210 bis 212 (Zers.) (aus Methanol/Dimethylformamid), das ai) 4-[4-(ss- < 3-Fluorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 198 - 200 (aus Methanol) und das ak) 4-[4-(ss- < 3-Fluorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 200 - 202 (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(3 < -3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-methylurethan (Schmp. 173 - 175 ) das a1) 4-[4,-(@- < 3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-(1-methylpentarnethylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 210 - 211 (aus Methanol/Dimethylform- amid) und das am) 4-[4-(3- < 3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1-methyl-1-isopropyl-semicarbazid vom Schmp. 176 bis 177 (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(ss- < 4-Fluorbenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-methylurethan (Schmp. 194 - 196 ) das an) N-[4-(ss- < 4-Fluorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 215 - 217 (Zers.) (aus Methanol/Dime- thylformamid); aus dem N-[4-(ss-Capronamido-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-methylurethan (Schmp.113 -115 ) das ao) 4-[4-(ss-Capronamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-1,1- -(3-methylpentamethylen)-semicarbazid vom Schmelz punkt 163 - 165 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 3-Äthoxythiophen-2-carbonamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 163 - 165) das ap) 4-[4-(ss- < 3-Äthoxythiophen-2-carbonamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmp. 159 - 161 (aus Methanol) und das aq) 4-[4-(ss- < 3-Äthoxythiophen-2-carbonamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmp. 152 - 153 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 3-Methoxybenzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 173 - 175 ) das ar) 4-[4-(ss- < 3-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 237 - 239 (Zers.) (aus Methanol/Dime- thylformamid);
aus dem N-[4-(ss- < 2-Äthoxybenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-methylurethan (Schmp. 172 - 174 ) das as) 4-[4-(ss- < 2-Äthoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-pentamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 153 - 154 (aus Methanol), das at) 4-[4-(ss- < -Äthoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 135 - 137 (aus Methanol) und das au) 4-[4-(ss- < 2-Äthoxybenzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-(1-methylpentamethylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 137 - 139 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 2-Propoxybenzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 159 - 161 ) das av) 4-[4-(ss- < -Propoxybenzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarbazid vom Schmp. 171 - 173 (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(ss- < -Methoxy-5-chlorbenzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 189 - 192<B>0</B>) das aw) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmp. 164 - 166 (aus Methanol) und das ax) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 161 - 163 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 2-Methoxy-4-chlorbenzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan( Schmelzpunkt <B>1</B>78 - 18011), das ay) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-4-chlorbenzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarb- azid vorn Schmelpunkt 177 - 179 (aus Methanol); aus dem az) N-[4-(ss- < 2-Methoxy-3-chlorbenzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 151 - 153 ), das 4-[4-@- < 2-Methoxy-3-chlorbenzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt<B>173</B> - l75 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 3-Äthoxybenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-methylurethan (Schmp. 165 - 167 ), das ba) 4-[4-(3- < 3-Äthoxybenzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelz- punkt 207 - 208 (Zers.) (aus Methanol/Dimethylform- amid), das bb) 4-[4-(ss- < 3-Äthoxybenzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelz punkt 177 - 179 (aus Methanol/Dimethylformamid) und das be) 4-[4-(ss- < 3-Äthoxybenzamido>-äthyl)-benzolsul- fonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)
-semicarbazid vom Schmelzpunkt 224 - 226 (Zers.) (aus Methanol/Di- methylformamid); aus dem N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methylbenzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 175 -177 ), das bd) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methylbenzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-hexamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt<B>155</B> - 157 (aus Methanol) und das be) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methylbenzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarb- azid vom Schmelzpunkt 176 - l78 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 2-ss-Methoxyäthoxy-benzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 123 - 129), das bf) 4-[4-(ss- < 2-ss-Methoxyäthoxybenzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmp. 143 - 145 (aus Methanol) und das bg) 4-[4-(ss- < 2-ss-Methoxyäthoxybenzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semi- carbazid vom Schmp. 157 - 159 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 2-Äthoxy-5-chlorbenzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 203 - 205<B>0</B>), das bh) 4-[4-(ss- < 2-Äthoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmp. 163 - 165 (aus Methanol) und das bi) 4-[4-(ss- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmp. 164 - 166 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 2-Methoxy-3-methylbenzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 153 bis 155 ), das bk) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-3-methylbenzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarb- azid vom Schmp. 170 - 172 (aus Methanol); aus dem N-[4-(ss- < 2-ss-Methoxyäthoxy-5-methylbenz- amido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelz punkt 160 -162 ), das bl) 4-[4-(ss- < -Methoxyäthoxy-5-methylbenzamido> -äthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)- -semicarbazid vom Schmp. 151 - 153 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < 3-Chlorphenoxyacetamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 121 - 123 ), das bm) 4-[4-(ss- < 3-Chlorphenoxyacetamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarbazid vom Schmp. 106 - 108 (Zers.) (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < ss-4-Chlorphenylpropionamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 1655 - 16711), das bn) 4-[4-(ss- < ss-4-Chlorphenylpropionamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmp. 179 - 181 (Zers.) (aus Methanol) und das bo) 4-[4-(ss- < ss-4-ChlorphenyIpropionamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarb- azid vom Schmp. 163 - 165 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss- < ss-3-Chlorphenylpropionamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 128 - 130 ), das bp) 4-[4-(ss- < ss-3-Chlorphenylpropionamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmp.161- l63 (aus Methanol) und das bq) 4-[4-(p- < (-3-Chlorphenylpropionamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen)-semicarb- azid vom Schmp. 137 - 139 (aus Methanol); aus dem N-[4-(ss- < 3,4-Tetramethylenthiophen-2-car- bonamido>-äthyl-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp.
194 - 196<B>1</B>), das br) 4-[4-(ss- < 3,4-Tetramethylenthiophen-2-carbon amido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semi- carbazid vom Schmelzpunkt 149 - 151 (aus Methanol/ Dimethylformamid) und das bs) 4-[4-(ss- < 3,4-Tetramethylenthiophen-2-carbon amido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethy- len-semicarbazid vom Schmelzpunkt 168 - 169 (aus Methanol);
aus dem N-[4-(3- < 2-Methoxy-3,5-dichlorbenzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylmethan (Schmelzpunkt 187- 188 ), das bt) 4-[4-(3- < 2-Methoxy-3,5-dichlorbenzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(3-methylpentamethylen-semicarb- azid vom Schmelzpunkt 161 - 163 (aus Methanol/Dime- thylformamid);
aus dem N-[4-(ss- < 2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-äthylurethan (Schmp. 168 ), das bu) 4-[4-(ss- < 2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-((-dimethylpentamethylen)-semicarbazid, Fp.
155-1570, bv) 4-[4-(ss- < 2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-(1-isonorgranatanyl)-harnstoff, Fp. 170 - 171 ; bw) 4-[4-(ss- < 2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-1,1-(2,6-dimethylpentamethylen)-semicarbazid, Fp. 203 - 2040; bx) 4-[4-(ss- < 2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-l,l-(#-pentamethylen)-semicarbazid, Fp. 175 bis 176 ; by) N1-4-[4-(ss- < 2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N2-[norgranatyl-(9)]-harnstoff, Fp. 190- 191 ;
bz) N,-4-[4-(ss- < 2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N2-[nortropanyl-(8)]-harnstoff, Fp. 213 - 214 ; ca) N1-4-[4-(ss- < 2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N2-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl-1)-harnstoff, Fp. <B>156-</B> 157 .
In analoger Weise erhält man aus dem entsprechen den Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-methylurethan cb) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(α-methyl-pentamethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 185 - 186 ; cc) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(c,:-dimethyl-trimethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 135 ; cd) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(ss,ss-dimethyl-trimethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 196 - 197 ;
ce) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-brom-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(ss,ss-dimethyl-trimethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 205 - 206 ; cf) 4-[4-(ss- < 2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-1,1-(ss,ss-dimethyltrimethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 198 - 199 ; cg) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(ss,ss-dimethyl-trimethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 185 ; ch) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(ss;ss-dimethyl-pentamethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 115 ;
ei) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(ss,ss(3-dimethyl-pentamethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 186 ; ck) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-brom-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(ss,ss-dimethyl-pentamethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 188 ; cl) 4-[4-(ss- < 2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-ben zolsulfonyl]-1,1-(ss,ss-dimethyl-pentamethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 154 -155 ; cm) 4-[4-(ss- < 4-Chlor-benzamido>-äthyl)-benzol-sul- fonyl]-1,1-(-γ-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 198 - 200 ;
en) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol- sulfonyl]-1,1-(ss-methyl-tetramethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 161 - 162 ; Co) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol sulfonyl]-1,1-(α,α,α'α'-tetramethyl-penta-methylen)- -semicarbazid; cp) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(ss-methyl-pentamethylen)-semicarb- azid, Schmelzpunkt 167 -168 ; eq 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(-γ-äthyl-pentamethylen)-semicarb- azid, Schmelzpunkt 157 -159;
er-) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(γ,γ-dimethyl-pentamethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 191 - 193 ; es) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- -benzol sulfonyl]-1,1-(ss-äthyl-pentamethylen)-semicarb- azid, Schmelzpunkt 180 - 181 ; et) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-brom-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(γ-äthyl-pentamethylen)-semicarb- azid, Schmelzpunkt 145 - 146 ;
cu 4-[4-(ss- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-ss,ss-dimethyl-pentamethylen-semi- carbazid; cv) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(γ,γ-dimethylpentamethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 160 - 162 ; cw) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-4-chlor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfony1]-1,1-(γ,γ-dimethyl-pentamethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 166 - 167 ; ex) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-brom-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(γ,γ-dimethyl-pentamethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 182 ;
cy) 4-[4-(ss- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzolsulfonyl>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(γ,γ-dimethyl-pentamethylen)-semi- sarbazid, Schmelzpunkt 162 -165 ; cz) 4-[4-(ss- < 2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-ben zolsulfonyl]-1,1-(γ,γ-dimethyl-pentamethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 170- 171 ; da) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-brom-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(γ-äthyl-pentamethylen)-semicarb- azid. Schmelzpunkt 145 -146 ;
db) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(γ-äthyl-pentamethylen)-semicarb- azid. Schmelzpunkt 167 ; de) 4-[4-(ss- < 2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-1,1-(γ-äthyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 122 -123 ; dd) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) -benzolsulfony1]-1,1-(γ,γ-(-Dimethyl-trimethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 196 -197 ; de) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-brom-benzamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-1,1-(γ,γ-Dimethyl-trimethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 205 - 206 ;
df) 4-[4-(ss- < 2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-l, l-(γ,γ-Dimethyl-trimethylen)-semicarb- azid, Schmelzpunkt 198 -199 ; dg) 4-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl) -benzolsuNonyl]-1,1-(γ,γ-Dimethyl-trimethylen)-semi- carbazid, Schmelzpunkt 185 .
<I>Beispiel 2</I> 4-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsul f onyn-1,1- -pentamethylen-semicarbazid a) 14,7 g 4,4-Diphenyl-1,1-pentamethylen-semicarb- azid werden mit 16,3 g des Natriumsalzes von 4-(ss-Benz- amido-äthyl)-benzolsulfonamid in 100m1 Dimethylform- amid suspendiert und 3 Stunden auf 100 erhitzt. Man verdünnt nach Abkühlen mit Wasser, macht das Reak tionsgemisch mit Ammoniak alkalisch und entfernt das gebildete Diphenylamin durch 3maliges Ausschütteln mit Äther. Die wässrige Phase wird filtriert und mit Eis essig angesäuert.
Das in kristalliner Form ausfallende 4 - [4 - (ss- Benzamido-äthyl) - benzolsulfonyl]-1,1-pentame- thylen-semicarbazid schmilzt nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser bei 217 - 218 - In analoger Weise erhält man das b) 4-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-1,1- -hexamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 233 bis 236 (aus Dimethylformamid/Wasser).
<I>Beispiel 3</I> 4-[4-(ss-4-Chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]- -1,1-pentatnethylen-semicarbazid 9,5 g N-[4-(ss-4-Chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 194 - 196 ) werden in 100 ml Dioxan mit 5 g N-Aminopiperidin unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Entstehen einer klaren Lösung dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, behandelt den Rückstand mit etwa 1%igem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünn ter Essigsäure an.
Das ausgefällt 4-[4-(ss-4-Chlor-benz- amido-äthyl) - benzolsulfonyl ] - l,1- pentamethylen - semi- carbazid wird aus Wasser-Dimethylformamid umkristal lisiert und schmilzt bei 220 - 223 (Zersetzung).
<I>Beispiel 4</I> 4-[4-(ss- < 3-Methyl-4-chlor-benzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid a) 16,8 g 4-(ss- < 3-Methyl-4-chlor-benzamido>-äthyl)- -benzolsulfonamid-Natrium werden mit 11,1 g 1,1,5,5- -Bis-pentamethylen-carbohydrazid (Fp. 178 ) in einem vorgeheizten Ölbad 10 bis 15 Minuten auf 180 erhitzt. Das Gemisch wird breiig und erstarrt dann wieder. Man behandelt nach dem Erkalten mit Wasser, filtriert, säuert das Filtrat mit Essigsäure an und kristallisiert das Reak tionsprodukt aus Methanol um.
Das 4-[4-(ss- < 3-Methyl- -4-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] -1,1- pentame- thylen-semicarbazid schmilzt bei 204 - 206 .
In analoger Weise erhält man das b) 4-[4-(ss- < 3-Methyl-4-chlor-benzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-1,1-tetra-methylen-semicarbazid vom Schmp. 174 -176 (aus Methanol/Wasser), und aus dem 4-(ss- < α-Methoxy-phenylacetamido>-äthyl)-benzolsul- fonamid, Schmelzpunkt <B>167</B> -169 ) und 1,1,5,5-Bis- -pentamethylen-carbohydrazid, das c) 4-[4-(ss- < α-Methoxy-phenylacetamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl]1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmp. 146-1480.
<I>Beispiel 5</I> a) 4-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzalsulfonyl]-],1-(γ-me- thyl-pentamethylen-semicarbazid) 0,01 Mol N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]- -methylurethan werden in 135m1 Toluol mit 0,01 Mol γ-(-Methyl-pentamethylen-hydrazin unter Rühren auf 110 bis 120 erhitzt. Der entstehende Methylalkohol wird abdestilliert. Nach 2-3stündigem Erhitzen lässt man ab kühlen und saugt ab; der Rückstand wird aus Na2C03/ HCl umgefällt. Das entstandene 4-[4-(ss-Benzamidoäthyl)- -benzolsulfonyl]-1,1-(γ - methyl-pentamethylen)-semicarb azid schmilzt bei 212 .
In analoger Weise erhält man: b) 4-[p-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-1-methyl- -1-isopropyl-semicarbazid, Fp. 204 ; c) 4-[p-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-(γ- -methoxy-pentamethylen)-semicarbazid, Fp. 212 ; d) 4-[p-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-(γ- -isopropoxy-pentamethylen)-semicarbazid, Fp. 210 ; e) N,-[p-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N2- -[norgranatanyl-(9)]-harnstoff, Fp. 229 - 230 ; f) 4-[4-(ss-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-penta- methylen-semicarbazid, Fp. 203 ;
g) 4-[4-(ss-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1-(γ- -methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Fp. 187 - 189 .
Process for the preparation of benzenesulfonylureas It has been found that compounds of the formula
EMI0001.0000
in which R (a) is a phenyl radical which is optionally 1-, 2- or 3-fold substituted by low-molecular alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkoxy, halogen or by a methylenedioxy group or a trifluoromethyl group, (b) a thienyl radical, which is optionally 1- to 2-fold by halogen, low molecular weight alkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkoxyalkoxy, phenylalkoxy or od.
Aryl or a polymethylene chain linked at both ends to the thiophen radical is substituted with 3-4 carbon atoms, (c) a furyl radical optionally substituted by a methyl group or a halogen atom, (d) a furyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, if appropriate unsaturated and / or branched alkylene chain in which a -CH2, group can be replaced by oxygen, bonded, optionally a low molecular weight alkyl or alkoxy radical or a halogen atom containing phenyl radical, (e) a cyclohexyl or cyclohexenyl radical, (f) a optionally unsaturated alkyl radical with 1-11 carbon atoms, Y a -CH2, -CH2- or a
EMI0001.0009
R '(a) is an alkyleneimino radical with 3 - 7 carbon atoms, where the alkylene chain is optionally substituted by 2-4 methyl groups or by an alkyl or alkoxy radical with up to 3 carbon atoms or,
if it contains 5 carbon atoms, it can be unsaturated or an endoalkylene group with 1-3 carbon atoms, which may optionally be substituted by low molecular weight alkyl or alkoxy, (b) the remainder
EMI0001.0010
in which R3 and R2 stands for low molecular weight alkyl, R. = also stands for benzyl, and the salts thereof are valuable drugs that are characterized by a strong and, in particular, long-lasting lowering of the blood sugar level.
The process products are obtained by reacting R-CO-NH-Y-substituted benzenesulfonamides, conveniently in the form of their salts, with the corresponding RÚ-substituted carbamic acid esters, thiolcarbamic acid esters or semicarbazides, or hydrazines of the formula RÚ-NH2 or their salts with R-CO- -NH-Y-substituted benzenesulfonyl isocyanates, carbamic acid esters, thiolcarbamic acid esters, carbamic acid halides or carbamic acid ureas.
The benzenesulfonylsemicarbazides obtained can, if desired, be treated with alkaline means or with physiologically compatible inorganic or organic acids to form salts.
Suitable semicarbazides (imino ureas) for the syntheses mentioned are those of the formula Rl-NH-CO- -NH2 or acylated compounds of the formula RÚ-NH- -CO-NH-acyl, in which acyl is a preferably low molecular weight aliphatic or aromatic acid radical , or diphenylsemicarbazides of the formula Rl- -NH-CO-N (C6H5) 2, where the phenyl radicals can be substituted and also connected to one another directly or via a bridge, or N.N'-disubstituted carbohydrazides of the formula RÚ-NH- CO-NH-RÚ.
The chlorides are primarily suitable as benzenesulfonyl carbamic acid halides. Furthermore, benzenesulfonylureas which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by other alkyl radicals or aryl radicals can also be converted into benzenesulfonylureas by reaction with hydrazines of the formula RÚ-NH2, optionally in the form of their salts, on the side of the urea molecule remote from the sulfonyl group transfer the desired connections. Instead of benzenesulfonylureas substituted in this way, corresponding N-benzenesulfonyl-N'-acylureas or bis (benzenesulfonyl) ureas are to be used.
For example, such bis (benzenesulfonyl) ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acylureas can be treated with hydrazines of the formula RÚ-NH2 and the salts obtained can be heated to higher temperatures, expediently those of at least 80.degree.
The mentioned imino-carbamic acid esters or benzene sulfonyl-carbamic acid esters and the corresponding thiol esters expediently contain a low molecular weight alkyl radical or a phenyl radical in the ester component. Depending on the nature of the R-CO member, in individual cases one or the other of the processes mentioned will be unsuitable for the preparation of the individual compounds falling under the general formula, or at least make precautions necessary to protect active groups. Cases of this type, which occur relatively rarely, are un difficult to recognize for the person skilled in the art, and there are no difficulties in successfully using another of the synthetic routes described in such cases.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular circumstances. For example, the reactions can be carried out using solvents, at room temperature or at elevated temperature.
The following groups can be considered as the remainder R:
EMI0002.0005
EMI0003.0000
RÚ can mean, for example:
EMI0003.0001
EMI0004.0000
The sulfonyl semicarbazide derivatives obtainable by the method according to the invention are valuable drugs that are characterized by a strong and sustained blood sugar-lowering effect. This applies in particular to those compounds in which R denotes a phenyl radical which has an alkoxy group in the 2-position.
The blood sugar lowering effect of the process products could e.g. can be determined in rabbits by feeding the process products in doses of 10 mg / kg and determining the blood sugar value over a longer period of time using the known Hagedorn-Jensen method.
The following table summarizes the blood sugar lowering effects of some compounds obtained according to the method:
EMI0004.0007
Blood sugar reduction <SEP> in the <SEP> rabbit <SEP> limit value <SEP> der
<tb> Lower blood sugar after <SEP> administration <SEP> of <SEP> 10 <SEP> mg / kg <SEP>
<tb> connection <SEP> p.o.
<SEP> after <SEP> effectiveness
<tb> 3h <SEP> 24h <SEP> 48h <SEP> on the <SEP> rabbit
<tb> mg / kg
<tb> 4- [4- (ss-ss-phenylpropionamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - <SEP> 26% <SEP> 22% <SEP> - <SEP> 0.15
<tb> -1,1-pentamethylene semicarbazide
<tb> 4- [4- (ss- <2-propoxy-benzamido> -ethyl-benzenesulfonyl] -1,1- <SEP> 17% <SEP> 42% <SEP> - <SEP> 0.07
<tb> - (y-methyl-pentamethylene) -semicarbazide
<tb> 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesul- <SEP> 32% <SEP> 20- /, <SEP> - <SEP> 0.2
<tb> fonyl] -1.1-pentamethylene semicarbazide
<tb> 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesul- <SEP> 28% <SEP> 220 / "<SEP> 31% <SEP> 0.06
<tb> fony1] -1.1-hexamethylene semicarbazide
<tb> 4- [4- (ss- <2-methoxy-4-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesul- <SEP> 26% <SEP> 29% <SEP> 7 <SEP>% <SEP> 0.15
<tb> fonyl] -1.1- (y <SEP> -methyl-pentamethylene)
-semicarbamide
<tb> 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzene- <SEP> 30% <SEP> 35% <SEP> - <SEP> 0.05
<tb> -sulfonyl] -1,1- (γ-methyl-pentamethylene) -semicarbazide
<tb> 4- [4- (ss- <2-methoxy-ethoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (y-methyl-pentamethylene) -semi- <SEP> 25% <SEP> 310 / "<SEP> - <SEP> 0.2
<tb> carbazid
<tb> 4- [4- (ss- <2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzosulfonyl] - <SEP> 200 /, <SEP> 7 <SEP>% <SEP> - <SEP> 0.3
<tb> -1.1-pentamethylene-semicarbazide In comparison, the N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea, which is known as an oral antidiabetic and used as a drug, shows no reduction at a dosage of 25 mg / kg blood sugar level more.
The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be applied as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: alkaline agents such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates or physiologically compatible acids. Tablets which, in addition to the process products, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, etc., preferably come into consideration as medical preparations.
<I> Example 1 </I> a) 4- [4- (ss- <-Chlor-benzocrmido> -ethyl) -berazolsulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide 10 g N- [4- (ss- <3-chloro-benzamido> -ethyl) -benzenesulphonyl] methyl urethane (melting point 173-175) are suspended in 100 ml of dioxane and 2.8 g of 1,1-pentamethylene hydrazine are added with stirring. The mixture is heated to 120-1300 for 1 hour, the methanol formed in the reaction being distilled off together with some dioxane.
On cooling, the 4 - [4 - (ss- <3-chloro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene semicarbazide formed precipitates in crystalline form and is dissolved in dilute ammonia and then dissolved Precipitation cleaned with dilute acetic acid. After recrystallization from methanol / dimethylformamide, the semicarbazide melts at 229 to 231 (decomposition).
In an analogous manner, b) 4- [4- (ss- <3-chloro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide with a melting point of 207-209 (decomposition) is obtained from (methanol / dimethyl form - amide) and the c) 4- [4- (ss- <3-chloro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1-methyl-1-benzyl-semicarbazide with a melting point of 11 ^ - 114 (with decomposition) (from methanol / water);
from N- [4- (ss- <4-chloro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl-urethane (melting point 213-215) the d) 4- [4- (ss- <4-chlorine -benzamido> -ethyl) -benzenesulphonyl] -1,1-pentamethylene semicarbazide of melting point 220-223 (with decomposition) (from dimethylformamide / water) and the e) 4- [4- (ss- <-chlorobenzamido>) ethyl) benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide of melting point 195-198 (with decomposition) (from dimethylformamide / methanol);
from N- [4- (ss- <4-fluoro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl-urethane (melting point 194-196) the f) 4- [4- (ss- <4-fluoro -benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide with a melting point of 238-240 (with decomposition) (from methanol / dimethylformamide) and the g) 4- [4- (ss- (4 -Fluorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene-semicarbazide with a melting point of 208-210 (with decomposition) (from methanol / dimethylformamide);
from the N- [4- (ss- <3-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 200-202) the h) 4- [4- (ss- <3-methyl-benzamido] > -ethyl) -benzenesulphonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide with a melting point of 241-243 (with decomposition) (from methanol / dimethylformamide) and i) 4- [4- (ss- <3-methyl -benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide with a melting point of 209-211 (from methanol / dimethylformamide);
from the N- [4- (ss- <2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 174-176) the k) 4- [4- (ss- <2-methoxy-benzamido) > -äthyl) -benzenesulphonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide with a melting point of 157-159 (from methanol); 1) 4- [4- (ss- <2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulphonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide with a melting point of 155-157 (from methanol), and the m) 4- [4- (ss- <2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-tetramethylene semicarbazide of melting point 172-174 (from methanol / dimethylformamide);
from the N- [4- (ss- <3-methoxy-benzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 173 to 175) the n) 4- [4- (ss- <3-methoxy-benzamido>) -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide with a melting point of 230-232 (with decomposition) from methanol / dimethylformamide) and the o) 4- [4- (ss- <3-methoxy- benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene-semicarbazide of melting point 207-209 (with decomposition) (from methanol / dimethylformamide);
from the N- [4- (ss- <2-allyloxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 145-148) the p) 4- [4- (ss- <2-allyloxy-benzamido > -äthyl) -benzenesulphonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide with a melting point of 157-159 (from methanol); from the N- [4- (ss- <2-methoxy-5-methyl-benzamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 175 to 177 <B> 0 </B>) the q) 4- [ 4- (ss- <2-methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide of melting point 176-178 (with decomposition) (from methanol);
from the N- [4- (ss- <ss-phenyl-propionamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 137 to 139) the r) 4- [4- (ss- <ss-phenyl-propionamido>) -äthyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide of melting point 173-175 (with decomposition) (from methanol);
from the N- [4- (ss- <3-trifluoromethyl-benzamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 178-18011) the s) 4- [4- (ss- <3-trifluoromethyl-benzamido>) -äthyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene semicarbazide with a melting point of 209-2110 (with decomposition) (from methanol / dimethylformamide) and the t) 4- [4- (ss- <3-trifluoromethyl- benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide with a melting point of 201-202 (from methanol / dimethylformamide);
from the N- [4- (ss- <3-methoxy-thiophene-2-carbonamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 226-228) (with decomposition) the u) 4- [4- ( ss- <3-methoxy-thiophene-2-carbonamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide of melting point 202-204 (from methanol / dimethylformamide) and the v) 4- [4- (ss- <3-methoxy-thiophene-2-carbonamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene-semica.rbazid with a melting point of 181-182 (from methanol / dimethylformamide;
from N- [4- (ss- <Phenoxyacetamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 136-138) the w) 4- [4- (ss- <Phenoxyacetamido> -ethyl) -benzenesulfonyl ] -1,1-pentamethylene semicarbazide with a melting point of <B><I>150</I> </B> -151 (from methanol) the x) 4- [4- (ss- <Phenoxyacetamido> -ethyl) - benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene-semicarbazide of melting point 111-113 (from methanol) and the y) 4- [4- (ss- <Phenoxyacetamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- ( 3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 153-155 (from methanol);
from the N- [4- (ss- <ss-phenylpropionamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 142-144) the z) 4- [4- (3- <3-phenylpropionamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide of melting point 148-150 (from methanol), the aa) 4- [4- (3- <ss-phenylpropionamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 -tetramethylene semicarbazide with a melting point of 167-168 (from methanol), the ab) 4- [4- (ss- <ss-phenylpropionamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1-methyl-1-benzyl-semicarbazide from Melting point 158-160 (from methanol) and the ac)
4- [4- (3- <3-phenylpropionamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 180-182 (from methanol); from the N- [4- (N- <cinnamoylamido> -benzenesulfonyl] - -methylurethane (melting point 198-200) the ad) 4- [4- (3- <cinnamoylamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - -1.1 - (3-methylpentamethylene) semicarbazide of m.p.
198-200 (from methanol / dimethylformamide): from the N- [4- (ss- <A3-Tetrahydrobenzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 151-153) the ae) 4- [4- ( ss- <3-tetrahydrobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide of melting point 170-171 (decomp.) from methanol) and the af) 4- [4- (ss- <A3-tetrahydrobenzamido > -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 184-186 (decomp.) (from methanol);
from the N- [4- (ss- <3-trifluoromethylbenzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -methylurethane (mp. 178-180) the ag) 4- [4- (3- <3-trifluoromethylbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 222-224 (from methanol / dimethylformamide);
from the N- [4- (ss- <3-fluorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane, melting point 184-186) the ah) 4- [4- (3- <3-fluorobenzamido> -ethyl ) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide from melting point 210 to 212 (decomp.) (from methanol / dimethylformamide), the ai) 4- [4- (ss- <3-fluorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide with a melting point of 198 - 200 (from methanol) and the ak) 4- [4- (ss- <3-fluorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1, 1-tetramethylene semicarbazide with a melting point of 200-202 (from methanol / dimethylformamide);
from the N- [4- (3 <-3-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 173-175) the a1) 4- [4, - (@ - <3-chlorobenzamido> - ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (1-methylpentarnethylen) -semicarbazide with a melting point of 210-211 (from methanol / dimethylformamide) and the am) 4- [4- (3- <3-chlorobenzamido> - ethyl) -benzenesulfonyl] -1-methyl-1-isopropyl-semicarbazide of melting point 176 to 177 (from methanol / dimethylformamide);
from the N- [4- (ss- <4-fluorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (mp. 194-196) the an) N- [4- (ss- <4-fluorobenzamido> -ethyl ) -benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 215-217 (decomp.) (from methanol / dimethylformamide); from the N- [4- (ss-capronamido-ethyl) -benzenesulphonyl] -methyl urethane (mp 113-115) the ao) 4- [4- (ss-capronamido-ethyl) -benzenesulphonyl] -1.1 - - (3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 163-165 (from methanol);
from the N- [4- (ss- <3-ethoxythiophene-2-carbonamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 163-165) the ap) 4- [4- (ss- <3-ethoxythiophene- 2-carbonamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide of melting point 159-161 (from methanol) and the aq) 4- [4- (ss- <3-ethoxythiophene-2-carbonamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene-semicarbazide of melting point 152-153 (from methanol);
from the N- [4- (ss- <3-methoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 173-175) the ar) 4- [4- (ss- <3-methoxybenzamido> -ethyl ) -benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene semicarbazide, melting point 237-239 (decomp.) (from methanol / dimethylformamide);
from N- [4- (ss- <2-Äthoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 172-174) the as) 4- [4- (ss- <2-Äthoxybenzamido> -ethyl ) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene semicarbazide of melting point 153-154 (from methanol), the ate) 4- [4- (ss- <-äthoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- hexamethylene semicarbazide of melting point 135-137 (from methanol) and the au) 4- [4- (ss- <2-Äthoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulphonyl] -1,1- (1-methylpentamethylene) semicarbazide from Mp 137-139 (from methanol);
from the N- [4- (ss- <2-propoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 159-161) the av) 4- [4- (ss- <-propoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 171-173 (from methanol / dimethylformamide);
from the N- [4- (ss- <-Methoxy-5-chlorobenzamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 189 - 192 <B> 0 </B>) the aw) 4- [4- ( ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) - -benzenesulphonyl] -1,1-pentamethylene semicarbazide of melting point 164-166 (from methanol) and the ax) 4- [4- (ss- <2 Methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide with a melting point of 161-163 (from methanol);
from the N- [4- (ss- <2-methoxy-4-chlorobenzamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point <B> 1 </B> 78-18011), the ay) 4- [4 - (ss- <2-methoxy-4-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) -semicarb- azide with melting point 177-179 (from methanol); from az) N- [4- (ss- <2-methoxy-3-chlorobenzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 151-153), the 4- [4 - @ - <2-methoxy -3-chlorobenzamido (-ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene semicarbazide with a melting point of 173-175 (from methanol);
from the N- [4- (ss- <3-Äthoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 165-167), the ba) 4- [4- (3- <3-Äthoxybenzamido> - ethyl) benzene sulfonyl] -1,1-pentamethylene semicarbazide with a melting point of 207-208 (decomp.) (from methanol / dimethylformamide), the bb) 4- [4- (ss- <3-ethoxybenzamido > -äthyl) -benzenesulphonyl] -1,1-hexamethylene-semicarbazide of melting point 177-179 (from methanol / dimethylformamide) and the be) 4- [4- (ss- <3-ethoxybenzamido> -ethyl) - benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene)
semicarbazide with a melting point of 224-226 (decomp.) (from methanol / dimethylformamide); from N- [4- (ss- <2-methoxy-5-methylbenzamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 175-177), the bd) 4- [4- (ss- <2-methoxy -5-methylbenzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide with a melting point <B> 155 </B> - 157 (from methanol) and the be) 4- [4- (ss- <2-methoxy -5-methylbenzamido> -ethyl) -benzenesulphonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) -semicarb- azide of melting point 176-178 (from methanol);
from the N- [4- (ss- <2-ss-methoxyethoxy-benzamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 123-129), the bf) 4- [4- (ss- <2-ss -Methoxyäthoxybenzamido> -äthyl) - -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide of melting point 143-145 (from methanol) and the bg) 4- [4- (ss- <2-ss-Methoxyäthoxybenzamido> -äthyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 157-159 (from methanol);
from the N- [4- (ss- <2-ethoxy-5-chlorobenzamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 203-205 <B> 0 </B>), the bh) 4- [4 - (ss- <2-ethoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide of mp. 163-165 (from methanol) and the bi) 4- [4- (ss- <2-ethoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene semicarbazide of melting point 164-166 (from methanol);
from the N- [4- (ss- <2-methoxy-3-methylbenzamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (mp. 153 to 155), the bk) 4- [4- (ss- <2- Methoxy-3-methylbenzamido (ethyl) benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 170-172 (from methanol); from the N- [4- (ss- <2-ss-methoxyethoxy-5-methylbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 160-162), the bl) 4- [4- (ss- <-Methoxyethoxy-5-methylbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) - semicarbazide of melting point 151-153 (from methanol);
from N- [4- (ss- <3-chlorophenoxyacetamido> -ethyl) - -benzenesulphonyl] -methylurethane (melting point 121-123), the bm) 4- [4- (ss- <3-chlorophenoxyacetamido> -ethyl benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 106-108 (decomp.) (from methanol);
from N- [4- (ss- <ss-4-chlorophenylpropionamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 1655-16711), the bn) 4- [4- (ss- <ss-4-chlorophenylpropionamido > -äthyl) - -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide of melting point 179 - 181 (decomp.) (from methanol) and the bo) 4- [4- (ss- <ss-4-chlorophenyIpropionamido> - ethyl) benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene) semicarbazide of melting point 163-165 (from methanol);
from N- [4- (ss- <ss-3-chlorophenylpropionamido> - -ethyl) -benzenesulphonyl] -methylurethane (melting point 128-130), the bp) 4- [4- (ss- <ss-3-chlorophenylpropionamido > -äthyl) - -benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene-semicarbazide of mp 161-163 (from methanol) and the bq) 4- [4- (p- <(-3-chlorophenylpropionamido> -ethyl) -benzenesulfonyl) ] -1,1- (3-methylpentamethylene) -semicarb- azide of melting point 137-139 (from methanol); from the N- [4- (ss- <3,4-tetramethylenethiophene-2-carbonamido> - ethyl benzenesulfonyl] methyl urethane (m.p.
194 - 196 <B> 1 </B>), the br) 4- [4- (ss- <3,4-tetramethylenethiophene-2-carbon amido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semi - carbazide with a melting point of 149-151 (from methanol / dimethylformamide) and the bs) 4- [4- (ss- <3,4-tetramethylenethiophene-2-carbon amido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (3 methylpentamethylene semicarbazide of melting point 168-169 (from methanol);
from N- [4- (3- <2-methoxy-3,5-dichlorobenzamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylmethane (melting point 187-188), the bt) 4- [4- (3- <2 Methoxy-3,5-dichlorobenzamido (ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (3-methylpentamethylene semicarbazide with a melting point of 161-163 (from methanol / dimethylformamide);
from the N- [4- (ss- <2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -äthylurethan (melting point 168), the bu) 4- [4- (ss- <2-methoxybenzamido> - ethyl) benzene sulfonyl] - ((- dimethylpentamethylene) semicarbazide, m.p.
155-1570, bv) 4- [4- (ss- <2-methoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - (1-isonorgranatanyl) -urea, m.p. 170-171; bw) 4- [4- (ss- <2-methoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (2,6-dimethylpentamethylene) -semicarbazide, m.p. 203-2040; bx) 4- [4- (ss- <2-methoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1, l - (# -pentamethylene) semicarbazide, melting point 175 to 176; by) N1-4- [4- (ss- <2-methoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N2- [norgranatyl- (9)] -urea, m.p. 190-191;
bz) N, -4- [4- (ss- <2-methoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N2- [nortropanyl- (8)] -urea, m.p. 213-214; ca) N1-4- [4- (ss- <2-methoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N2- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl-1) -urea, m.p. 156 - </B> 157.
In an analogous manner, from the corresponding acylaminoethylbenzenesulfonylmethyl urethane cb) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1 - (α-methyl- pentamethylene) semicarbazide, melting point 185-186; cc) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (c,: - dimethyl-trimethylene) -semicarbazid, melting point 135; cd) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (ss, ss-dimethyl-trimethylene) -semicarbazid, melting point 196-197 ;
ce) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-bromo-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (ss, ss-dimethyl-trimethylene) -semicarbazid, melting point 205-206 ; cf) 4- [4- (ss- <2,5-dimethoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (ss, ss-dimethyltrimethylene) -semicarbazide, melting point 198-199; cg) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-fluoro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (ss, ss-dimethyl-trimethylene) -semicarbazid, melting point 185; ch) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-fluoro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (ss; s-dimethyl-pentamethylene) -semicarbazid, melting point 115;
ei) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (ss, ss (3-dimethyl-pentamethylene) -semicarbazide, melting point 186 ; ck) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-bromo-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (ss, ss-dimethyl-pentamethylene) -semicarbazid, melting point 188; cl) 4- [4- (ss- <2,5-dimethoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (ss, ss-dimethyl-pentamethylene) -semicarbazid, melting point 154-155; cm) 4- [4- (ss- <4-chloro-benzamido> -ethyl) -benzene-sulphonyl] -1,1 - (- γ-methylpentamethylene) -semicarbazide, melting point 198-200;
en) 4- [4- (ss- <2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (s-methyl-tetramethylene) -semicarbazide, melting point 161-162; Co) 4- [4- (ss- <2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzene sulfonyl] -1,1 - (α, α, α'α'-tetramethyl-penta-methylene) - -semicarbazid; cp) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (ss-methyl-pentamethylene) -semicarbazide, melting point 167-168; eq 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1 - (- γ-ethyl-pentamethylene) -semicarbazide, melting point 157-159;
er) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1 - (γ, γ-dimethyl-pentamethylene) -semicarbazide, melting point 191-193; es) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) - -benzene sulfonyl] -1,1- (ss-ethyl-pentamethylene) -semicarbazide, melting point 180-181 ; et) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-bromo-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (γ-ethyl-pentamethylene) -semicarbazide, melting point 145-146;
cu 4- [4- (ss- <2-ethoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-ss, ss-dimethyl-pentamethylene-semicarbazide; cv) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-fluoro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (γ, γ-dimethylpentamethylene) -semicarbazide, m.p. 160-162 ; cw) 4- [4- (ss- <2-methoxy-4-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfony1] -1,1 - (γ, γ-dimethyl-pentamethylene) -semicarbazide, m.p. - 167; ex) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-bromo-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1 - (γ, γ-dimethyl-pentamethylene) -semicarbazide, m.p. ;
cy) 4- [4- (ss- <2-ethoxy-5-chloro-benzenesulfonyl> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1 - (γ, γ-dimethylpentamethylene) -semisarbazid, m.p. -165; cz) 4- [4- (ss- <2,5-dimethoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1 - (γ, γ-dimethyl-pentamethylene) -semicarbazide, melting point 170- 171; da) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-bromo-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1 - (γ-ethyl-pentamethylene) -semicarbazide. Melting point 145-146;
db) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-fluoro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (γ-ethyl-pentamethylene) -semicarbazide. Melting point 167; de) 4- [4- (ss- <2,5-dimethoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (γ-ethyl-pentamethylene) -semicarbazide, melting point 122-123; dd) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfony1] -1,1 - (γ, γ - (- dimethyl-trimethylene) -semicarbazide, Mp 196-197; de) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-bromo-benzamido> -ethyl) -benzenesulphonyl] -1,1 - (γ, γ-dimethyl-trimethylene) -semi - carbazid, melting point 205-206;
df) 4- [4- (ss- <2,5-dimethoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1, l - (γ, γ-dimethyl-trimethylene) -semicarbazide, m.p. -199; dg) 4- [4- (ss- <2-methoxy-5-fluoro-benzamido> -ethyl) -benzenesu-nonyl] -1,1- (γ, γ-dimethyl-trimethylene) -semicarbazide, melting point 185 .
<I> Example 2 </I> 4- [4- (ss-Benzamido-ethyl) -benzenesulfonyn-1,1- -pentamethylene-semicarbazide a) 14.7 g 4,4-diphenyl-1,1- Pentamethylene semicarbazide is suspended in 100 ml of dimethylformamide with 16.3 g of the sodium salt of 4- (β-benzamido-ethyl) -benzenesulfonamide and heated to 100 for 3 hours. After cooling, it is diluted with water, the reaction mixture is made alkaline with ammonia and the diphenylamine formed is removed by shaking it out 3 times with ether. The aqueous phase is filtered and acidified with ice cream.
The 4 - [4 - (ss- benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide which precipitates in crystalline form melts after recrystallization from dimethylformamide / water at 217-218 - in an analogous manner one obtains the b) 4- [4- (ss-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- -hexamethylene semicarbazide with a melting point of 233 to 236 (from dimethylformamide / water).
<I> Example 3 </I> 4- [4- (ss-4-chloro-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] - -1,1-pentatethylene-semicarbazide 9.5 g of N- [4- (ss-4 -Chlorobenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] urea (melting point 194-196) are heated to boiling under reflux in 100 ml of dioxane with 5 g of N-aminopiperidine. After a clear solution has formed, the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is treated with about 1% strength ammonia, filtered and the filtrate is acidified with dilute acetic acid.
The precipitated 4- [4- (ss-4-chloro-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -1, 1- pentamethylene - semicarbazid is recrystallized from water-dimethylformamide and melts at 220-223 (decomposition).
<I> Example 4 </I> 4- [4- (ss- <3-methyl-4-chlorobenzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene-semicarbazide a) 16.8 g 4 - (ss- <3-methyl-4-chloro-benzamido> -ethyl) - -benzenesulfonamide-sodium are with 11.1 g 1,1,5,5-bis-pentamethylene-carbohydrazide (melting point 178) in one preheated oil bath heated to 180 for 10 to 15 minutes. The mixture becomes mushy and then solidifies again. After cooling, it is treated with water and filtered, the filtrate is acidified with acetic acid and the reaction product is recrystallized from methanol.
The 4- [4- (ss- <3-methyl- -4-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-pentamethylene semicarbazide melts at 204-206.
The b) 4- [4- (ss- <3-methyl-4-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-tetra-methylene-semicarbazide of melting point 174 is obtained in an analogous manner - 176 (from methanol / water), and from 4- (ss- <α-methoxy-phenylacetamido> -ethyl) -benzenesulfonamide, melting point <B> 167 </B> -169) and 1,1.5 , 5-bis-pentamethylene-carbohydrazide, the c) 4- [4- (ss- <α-methoxy-phenylacetamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] 1,1-pentamethylene-semicarbazide of m.p. 146-1480 .
<I> Example 5 </I> a) 4- [4- (ss-Benzamidoethyl) -benzalsulfonyl] -], 1 - (γ-methyl-pentamethylene-semicarbazide) 0.01 mol N- [4- (ß-Benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] - -methyl urethane are heated in 135 ml of toluene with 0.01 mol of γ - (- methylpentamethylene hydrazine with stirring to 110 to 120. The methyl alcohol formed is distilled off. After 2-3 hours of heating, it is left the mixture is cooled and filtered off with suction, the residue is reprecipitated from Na2CO3 / HCl, and the 4- [4- (β-benzamidoethyl) --benzenesulfonyl] -1,1 - (γ-methyl-pentamethylene) -semicarbazide melts 212.
In an analogous manner one obtains: b) 4- [p- (ss-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -1-methyl--1-isopropyl-semicarbazide, melting point 204; c) 4- [p- (s-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (γ-methoxy-pentamethylene) -semicarbazide, m.p. 212; d) 4- [p- (ss-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (γ-isopropoxy-pentamethylene) -semicarbazide, m.p. 210; e) N, - [p- (β-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N2- - [norgranatanyl- (9)] -urea, melting point 229-230; f) 4- [4- (β-acetamidoethyl) -benzenesulfonyl] -1,1-penta-methylene-semicarbazide, m.p. 203;
g) 4- [4- (ss-Acetamidoethyl) -benzenesulfonyl] -1,1- (γ-methyl-pentamethylene) -semicarbazide, m.p. 187-189.