Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumhalogeniden und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer quaternärer Ammoniumverbindungen und deren Verwendung als keimtötende Komponente in keimtötenden Mitteln.
Quaternäre Ammoniumverbindungen werden in grossem Umfang als keimtötende Mittel angewandt wegen ihrer anerkannten mikrobiellen Aktivität. Sie besitzen sowohl bakteriostatische wie auch bakterizide Eigenschaften und auch eine beträchtliche Oberflächenaktivität. Aufgrund dieser Eigenschaften haben quaternäre Ammoniumverbindungen eine weite Anwendung für die Sterilisation von chirurgischen und zahnärztlichen Instrumenten, Essbestecken, Nahrungsmittelverarbeitungsmaschinen und anderen Ausrüstungen für die Nahrungsmittelindustrie gefunden. Sie werden auch als antiseptische Zusätze in kosmetischen Produkten, beispielsweise Mundwässern, verwendet.
Die Mehrzahl dieser Verbindungen sind jedoch bitter und besitzen einen unangenehmen Geschmack, was nachteilig ist, wenn diese Verbindungen Mitteln zugesetzt werden sollen, die mit dem Mund in Berührung kommen.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, quaternäre Ammoniumverbindungen herzustellen, die diesen Nachteil nicht besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumhalogeniden der Formel II
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in welcher Rt eine C1-C. Alkylgruppe oder eine CLFCS Hydroxyalkylgruppe R2 eine C1-C3 Alkylgruppe oder eine CL C3 Hydroxy alkylgruppe R3 eine C,-Ca8 Alkylgruppe X Wasserstoff oder Halogen Y ein Halogenion bedeuten, das sich dadurch auszeichnet, dass man ein 1 ,2-Epoxy- alkan der Formel
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mit einem sekundären Amin der Formel RiRLNH zu einem tertiären Amin umsetzt und dieses dann mit einem gegebenenfalls halogensubstituierten Benzylhalogenid quaternisiert.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten quaternären Ammoniumhalogenide in keimtötenden Mitteln als Komponente mit keimtötender Wirkung.
Wenn in den Verbindungen der Formel I X ein Halogenatom ist, dann befindet es sich vorzugsweise in p-Stellung zur -CH Gruppe Rt und R5 können gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl oder dergleichen Gruppen, oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Äthanol, n-Propanol, Isopropanotgruppen, sein; R3 ist vorzugsweise ein Alkylrest mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen- wie z. B. Hexyl- Heptyl- Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl und Octadecyl. Wenn X ein Halogenatom bedeutet, so ist dies vorzugsweise Chlor, Jod oder Brom. Auch das Halogenidion Y ist vorzugsweise Chlorid, Jodid oder Bromid.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen unterscheiden sich von den bisher bekannten quaternären Ammoniumverbindungen dadurch, dass sie in der längsten Alkylkette, welche sich an dem Stickstoffatom befindet, einen 2-Hydroxy-Substituenten aufweisen.
Beispiele solcher quaternärer Ammoniumverbindungen sind N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxytetradecyl)-N-benzyl-ammoniumchlorid, N-Methyl-N-(2hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxydecyl)-N-benzyl-ammoniumchlorid, N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-(2-hydroxyhexa- decyl)-N-benzyl-ammoniumchlorid.
Bevorzugte quaternäre Ammoniumverbindungen sind N - Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxydodecyl)-N- benzyl-ammoniumchlorid und N-Methyl-N-(2-hydroxy äthyl -N(2 -hydroxydodecyl)-N-(p-brombenzyl)-ammo- niumbromid.
Die neuen 2-hydroxyalkylierten quaternären Ammoniumverbindungen können hergestellt werden durch Kondensation eines geeigneten 1 ,2-Epoxyalkans mit einer äquimolaren Menge eines geeigneten sekundären Amins unter Bildung eines tertiären Amins, welches durch die Anwesenheit einer 2-Hydroxygruppe an der längsten Alkylkette, die sich in dem Stickstoffatom befindet, gekennzeichnet ist. Die dazugehörige quaternäre Ammoniumverbindung wird dann hergestellt durch Kondensation des so hergestellten tertiären Amins mit einer äquimolaren Menge eines geeigneten Benzylhalogenids.
Geeignete 1 ,2-Epoxya4kane, die zur Herstellung der tertiären Amine verwendet werden können, die ihrerseits dann zu den neuen 2-hydroxyalkylierten quaternären Ammoniumverbindungen umgesetzt werden können, sind 1,2-Epoxyoctan, 1,2-Epoxynonan, 1 ,2-Epoxydecan, 1,2 Epoxyundecan, 1 ,2-Epoxydodecan, 1 ,2-Epoxytridecan, 1 .2-Epoxytetradecan, 1,2- Epoxypentadecan, 1 ,2-Epoxy- hexadecan und dergl., wie auch Mischungen dieser Verbindungen, z. B. Mischungen von Epoxyalkanen, die sowohl eine gerade wie auch eine ungerade Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Alkylkette aufweisen.
Geeignete sekundäre Amine sind Dimethylamin, Diäthylamin, Methyläthylamin, Diäthanolamin, Dipropanolamin, Methylmonoäthanotamin und dergl.
Organische Benzylhalogenide, die zur Kondensation mit den oben genannten tertiären Aminen geeignet sind, sind z. B. Benzylchlorid Benzylbromid, Benzyljodid, p-Bromobenzylbromid, p-Chlorobenzylchlorid.
Die erfindungsgemäss hergestellten quaternären Ammoniumverbindungen können vorteilhaft in bakteriologisch wirksamen Mengen in vielerlei hygienischen Mitteln, wie z.B. Reinigungslösungen zur Sterilisation von chirurgischen und zahnärztlichen Instrumenten oder Gegenständen und Behältern der Nahrungsmittelverarbei tun verwendet werden. Sie können auch kosmetischen Mitteln, beispielsweise Mundwässern, in so geringen Mengen zugesetzt werden, dass diese als Nebenwirkung leicht desinfizierende Eigenschaften aufweisen. Unter < bakteriologisch wirksamer Menge wird die Menge verstanden, die von einer bestimmten Verbindung gebraucht wird, um die Mikroorganismen abzutöten oder deren Wachstum zu inhibieren.
Verschiedene Faktoren, wie die mögliche Kontaktzeit. die Art der Mikroorganismen und die Bedingungen, unter denen das antiseptische Mittel verwendet wird, bestimmen die Menge, die als bakteriologisch wirksame Menge bezeichnet werden kann.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Die Herstellung von bestimmten N-Methyl-N-(2hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxyalkyl)-aminen und N,N-bis (2- Hydroxyäthyl) - N - (2 - hydroxyalkyl) aminen wird zuerst beschrieben.
Kondensaton von 1,2-Epo+ryalkanen mit Metfilyl-monoätl7anotamizz
N - Methyl N- (2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxyalkyl)- amine wurden hergestellt durch Erhitzen einer Reaktionsmischung, bestehend aus 0,5 Mol eines 1,2-Epoxyalkans und 0,5 Mol Methyl-monoäthanolamin, gelöst in etwa 75 ml Athylalkohol, auf einem Dampfbad bis zur Erzielung einer homogenen Lösung. Die Temperatur wurde dann gesteigert, und der Äthylalkohol wurde abdestilliert. Restliche Spuren von Athylalkohol wurden unter vermindertem Druck entfernt.
Die Tabelle I gibt die Ausbeuten an verschiedenen N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxyalkyl)-aminen an, die so gewonnen wurden. Die Alkylgruppen, die in der ersten Spalte der Tabelle I genannt sind, sind die Gruppen R5 der oben genannten allgemeinen Formel I.
Tabelle I
Alkylgruppe (R3) %-Ausbeute ClnHo1 98,8
Co2H2s 95,8
C14H 9 99 Kondensation von 1 ,2-Epoxyalkanen mit Diäthanolarnin
Die nachstehende Tabelle II gibt Ergebnisse wieder, die mit einer Reihe von N,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-N (2-hydroxyalkyl)-aminen erhalten wurden, die durch Kondensation von 1,2-Epoxyalkanen mit 12-18 Kohlenstoffatomen mit Diäthanolamin hergestellt worden waren.
In jedem Fall wurden 0,3 Mol Diäthanolamin und 0,3 Mol eines 1,2-Epoxyalkans in 50-100 ml Äthylalkohol gelöst, und die sich ergebende Mischung wurde auf einem Dampfbad unter gelegentlicher Rührung erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten war. Das Erhitzen wurde dann fortgesetzt, bis der Äthylalkohol abdestilliert war, wobei die letzten Spuren bei 70 C unter einem Druck von 30 mm Hg entfernt wurden.
In jedem Fall wurde das Produkt auf Raumtemperatur abgekühlt und der Schmelzpunkt einer aus Athylacetat umkristallisierten Probe wurde bestimmt. Die in Spalte 1 der Tabelle II genannten Alkylgruppen entsprechen der Gruppe R3 der oben genannten allgemeinen Formel I.
Tabelle II
Alkylgruppe (R3) % -Ausbeute Schmelzpunkt (o C) CloHn 99 36-38 C12H 99 49,5-50 C14H29 96,5 51-52 Cí6H-)3 80* 59-60 * an umkristallisiertem Material
Beispiel I N - Methyl - N (2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxyalkyl)- N-benzyl-ammoniumchloride wurden hergestellt, indem äquimolare Mengen (0,05 Mol) eines tertiären Amins, welches wie oben beschrieben hergestellt worden war, und von Benzylchlorid in 40 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde während 24 Stunden bei 500 C unter Rückfluss gehalten und danach auf Raumtemperatur abgekühlt und bei Raumtemperatur während 10 Tagen gehalten.
Nach dieser Zeit wurde das Athanol entfernt, und das Reaktionsprodukt wurde über konzentrierter Schwefelsäure bei einem Druck von 200 mm Hg gelagert, bis das Produkt kristallisierte.
In der Tabelle III sind Angaben über die so hergestellten Stoffe enthalten. Die in Spalte 1 der Tabelle genannten Alkylgruppen entsprechen der Gruppe R3 der oben genannten allgemeinen Formel I.
Tabelle III
Alkylgruppe (RÜ) %-Ausbeute % kationisch CloH > l 97 91,4 C1H25 94,7 94,7 C14H. 99,5 92,4
Beispiel 2
Zur Herstellung von N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)- N-(2-hydroxydodecyl)-N - (p - bromobenzyl) - ammoniumbromid wurden N-(Hydroxydodecyl) -N-methyläthanol- amin (0,05 Mol) und p-Bromobenzylbromid (0,05 Mol) in 40 ml Äthanol gelöst und zusammen bei 500 C während 24 Stunden am Rückfluss gehalten. Die so entstandene Reaktionsmischung wurde gekühlt und bei Raumtemperatur 10 Tage lang gehalten, worauf das Äthanol entfernt und das Produkt über konzentrierter SchwefeB- säure bei einem Druck von 200 mm Hg zur Kristallisation gebracht wurde.
Beispiel 3
N,N - bis - (2 - Hydroxyäthyl) - N - (2-hydoxyalkyl)-N- benzyl-ammoniumchloride wurde hergesteillt, indem äqui molare Mengen (0,1 Mol) von N-(2-Hydroxyalkyl) diäthanolamin, welches wie oben beschrieben hergestellt worden war, und Benzylchlorid in 75 ml n-Propyl- alkohol während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurden. Der n-Propylalkohol wurde dann verdampft.
Die letzten Spuren des n-Propylalkohols wurden durch Erhitzung des Reaktionsproduktes auf 540 C bei einem Druck von 30 mm Hg entfernt. Das so erhaltene Produkt wurde dann über konzentrierter Schwefelsäure bei einem Druck von 0,5 mm Hg getrocknet.
Tabelle IV gibt die Werte der so hergestellten Stoffe an.
Tabelle IV
Alkylgruppe (R8) % -Ausbeute %-kationisch
C10H21 81 54,5 C12H2j 69,7 97
Die quaternären Ammoniumverbindungen der er findungsgemässen Art wurden auf ihre keimtötende Aktivität getestet, und es wurde festgestellt, dass sie eine wesentliche Wirksamkeit besitzen.
Die wirkungsvolle Mindestkonzentration der jeweii ligen quaternären Ammoniumverbindungen, die in Tabelle V zusammengestellt sind, wurde bestimmt mittels geneigter Platten, wobei Agarplatten, die entlang der Neigungsachse einen allmählichen proportionalen Anstieg der Konzentration der antiseptischen Verbindung aufwiesen, angewandt wurden. Solche Platten wurden mit 2 Schichten eines Nährmediums übergossen, wobei die untere Schicht aus reinem Nährmedium bestand, welches erhärten gelassen wurde, während die Platte geneigt wurde, so dass eine keilförmige Schicht gebildet wurde.
Eine zweite Nährschicht, die das antiseptische Mittel enthielt, wurde dann auf die Platte gegossen, während die Platte flach lag. Die abwärts gerichtete Diffusion des antiseptischen Mittels bildet einen gleichmässigen linearen Konzentrationsgradienten während der Inkubation.
Die Platten wurden geimpft, indem über die Oberfläche des Nährmediums eine Suspension einer Bakterienkultur gestrichen wurde. Die Platten wurden bei 370 C über Nacht inkubiert und das Ausmass des Bakterienwachstums wurde gemessen. Die wirksame Mindestkonzentration gegen den jeweiligen Mikroorganismus wurde dann berechnet.
Tabelle V
Wirkungsvolle Mindestkonzentration
Verbindung in ppm gegen
S. aureus E. coli N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxydodecyl) N-benzyl-ammoniumchlorid 44 84 N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxydodecyl) N-(p-bromobenzyl)-ammoniumbromid < 1 66 N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl) -N-(2-hydroxydodecyl) - N-benzyl-ammoniumchlorid 0,12 50
Eine Gruppe quaternärer Ammoniumverbindungen, die einen 2-Hydroxy-Substituenten in der längsten Alkylkette enthiellten, wurde auf ihre keimtötende Aktivität in einem simulierten Mundwasser getestet, welches aus einer 23 %-Alkohol-in-Wasser-Lösung bestand. Die Ergebnisse der Versuche sind in der nachstehenden Tabelle VI zusammengefasst. Parallelversuche mit einem bekannten antiseptischen Wirkstoff wurden als Vergleichsbasis herangezogen.
Die bakteriostatische Aktivität wurde bestimmt durch einen Agar-Dilution Cup Test (ADC), wozu eine Standard-Petri-Schale mit 40 ml Thioglykollat-Agar gefüllt wurde, welches zu 1 % mit einer Kultur von S.
aureus geimpft war. Nach Erhärtung wurde ein zylindrischer Pfropfen aus dem Agar ausgeschnitten, so dass das Agar einen Napf bildete, in welchen eine 10%ige Agarverdünnung des Mundwassers einpipettiert wurde, welches die auszuwertende quaternäre Ammoniumverbindung enthielt, so dass so der entfernte Pfropfen durch eine Agar-Mundwasser-Mischung ersetzt wurde. Nachdem die Agar-Mundwasser-Mischung erhärtet war, wurde die Platte über Nacht bei 370 C inkubiert. Inhibie rungszonen, welche sich während der Inkubierung entwickelten, wurden gemessen und nach Abzug des Durchmessers des Pfropfens aufgetragen.
Die Substantivität dieser ausgewählten Verbindungen in einem Mundwasser wurde bestimmt durch einen Skin Disc Substantivity Test (SDS), in welchem eine 10 ml Keimschicht von S. aureus auf eine Basis von 40 ml sterilem Thioglykollat-Agar in einer Petri-Schalle aufgegossen wunde. Kalbshautscheiben wurden dann in destilliertem Wasser hydratisiert, in der Mundwasserlösung bewegt und gründlich in Wasser während 15 Minuten gespült. Überschüssiges Wasser wurde von den Scheiben entfernt, die dann auf die Oberfläche der vorbereiteten Keimagarplatten gelegt wurden. Die Platten wurden über Nacht bei einer Temperatur von 370 C inkubiert. Die Inhibitionszonen, die sich während der Inkubierung bildeten, wurden gemessen und nach Abzug des Durchmessers der Scheibe registriert.
Wenn keine Inhibierungszonen erkenntlich waren, wurden die Scheiben entfernt, und die Inhibierung auf der Kontaktfläche wurde ausgewertet.
Die bakterizide Aktivität wurde bestimmt durch einen Bactericidal Contact Time Test (BCT), in welchem der ganze Speichel von einer Gruppe von Spendern gesammelt wurde und 1 ml des gesammelten Speichels mit 1 ml des Mundwassers in einem Glasfläschchen bei Raumtemperatur gemischt wurde. Gleiche Mengen (0,001 ml) der Mischung wurden in bestimmten Zeitabständen abgenommen und mit 5 ml eines sterilen, flüssigen Microinoculum-Agars bei 450 C gemischt. Nach Aushärtung wurde die entstandene Mischung bei 370 C inkubiert zur Entwicklung von Kolonien. Zählungen wurden in gleicher Weise wie die Standard-Platten- Zählungen vorgenommen.
Die ursprüngliche Inokula- tionsdichte wurde berechnet von 4-fachen Ringproben, die von einem Kontroliröhrehen abgenommen wurden, welches wie oben inkubiert und durch Mischen von 1 ml 0,1 , Pepton-Wasser und 1 ml einer 10 - 1 Verdünnung des gesammelten Speichels erhalten worden war.
Die durchschnittliche Koloniezählung in dem Kontrollmuster, multipliziert mit dem Verdünnungsfaktor, stellt die anfängliche Inokulationsdichte der Testmischung dar.
Da die Testmischungen, welche Mundwasser enthalten, unverdünnten Speichel benutzen, bezeichnet jede Zählung, die die gleiche Anzahl von Kolonien wie das Kontrollmuster ergab, eine 99,9 S ige Abtötung der ursprünglichen Inokulation. Die Zeit, die zur Bewirkung dieser 99,9eigen Abtötung benötigt wurde, wurde registriert.
Tabelle VI
ADC SDS BCT
Verbindung % 5. aureus 5. aureus Speichel mm mm min N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxydodecyl)- 0,02 p* 4 3 N-benzyi-ammoniumchlorid 0,05 3,5 2,7 · N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy- 0,01 4 1 2 tetradecyl)-N-benzyl-ammoniumchlorid 0,05 4,5 1,3 ¸ N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy- 0,02 1 C** 5 hexadecyl)-N-benzyl-ammoniumchlorid 0,05 1 C 3 Cetylpyridiniumchlorid und Decamethylen (4-amino-chinaldinium)acetat 0,02 1,5 3 3 * p bezeichnet partielle Inhibierung der Saat} ohne klare Inhibierungszone ** C bezeichnet vollständige Inhibierung unterhalb der Scheibe ohne
Inhibierungszone N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxydodecyl)- N-benzyl-ammoniumchlorid in einem Mundwasser wurde verglichen mit im Handel erhältlichen quaternären Ammoniumverbindungen bei verschiedenen Konzentrationsstufen durch die oben genannten Testverfahren. Die Ergebnisse, die in der nachstehenden Tabelle VII zusammengefasst sind, zeigen, dass bei allen Konzentrationsstufen die erfindungsgemässe Verbindung (Verbindung 5) grössere Zonen von Wachstumsinhibierung ergaben als die anderen getesteten Verbindungen. Ausserdem zeigt bei einer Konzentrationsstufe von 0,(r4 die Verbindung 5 eine erhöhte Aktivität dahingehend, dass eine wesentlich kürzere Zeit benötigt wurde, um eine 99,9 % ige Abtötung der Speichelbakterien zu erzielen.
Die Verbindung besitzt den weiteren Vorteil, dass das Mundwasser, in dem sie enthalten ist, keinen unangenehmen Geschmack besitzt.
Die erfindungsgemässen neuen quaternären Ammoniumverbindungen können leicht flüssigen, pastösen oder pulvrigen Mitteln einverleibt werden, in denen ihre germiziden Eigenschaften vorteilhaft genutzt werden können. Typische Anwendungsarten für diese Mittel sind Mundwasser-Konzentrate, Zahnpasten, Zahnreinigungsmittel und wässrige Konzentrate zur Reinigung von Nahrungsmittelverarbeftungsmaschinen. Der durchschnittliche Gehalt an der quaternären Ammoniumverbindung in solchen Mitteln kann zwischen etwa 1 und 5000 p.p.m. schwanken. Ein besonders geeigneter Konzentrationsbereich liegt zwischen 200 und 2500 p.p.m.
Ein Beispiel eines geeigneten Mundwasser-Konzentrates wird nachstehend gegeben.
N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2 hydroxydodecyl) -N-ben zyl- ammoniumchlorid 0,100 %
Sorbit, 70 S ige Lösung 20,000
Zimtöl 0,050
Pfefferminzöl 0,100
Zitronensäure 0,100
F.D. und C. Rid No. 2 0,001 Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monostearat 0,300 Äthylalkohol 10,000
Wasser 69,349
Dieses Konzentrat soll vor Verwendung mit 3-4 Teilen Wasser verdünnt werden.
Aktiver Wirkstoff
Kontrolle (keine quaternäre Verbindung)
1. Cetylpyridiniumchlorid
2. Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid
3. Cetyläthyldimethylammoniumbromid
4. Alkyldimethylnaphthylmethylammoniumchlorid *
5. N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy dodecyl) -benzyl-ammoniumchlorid * C12 - 98%
C14 - 2%
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumhalogeniden der Formel I
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in welcher Rl eine C1-C3 Alkylgruppe oder eine C°Cs Hydroxy alkylgruppe R2 eine C1-C3 Alkylgruppe oder eine C°C3 Hydroxy alkylgruppe R eine C6-C18 Alkylgruppe X Wasserstoff oder Halogen Y ein Halogenion bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein 1 ,2-Epoxyalkan der Formel
EMI5.2
ADC BCT Zonengrösse (mm) 99, 9% Abtötung
S. aureus Str. faecalis Speichel (min)
0 0 30
0,02 4,2 3 2
0,03 3,9 3,2 1/2
0,04 4,7 3,4
0,02 3,3 1,9 2
0,03 3,9 2,6 3/4
0,04 3,8 2 1/2
0,02 5,9 4,3 3
0,03 5,6 4 1/4
0,04 6,2 4,7 3/4
0,02 6,1 3 1
0,03 7,7 3,1 1/4
0,04 7,6 3,4 1/4
0,02 11,8 4 1
0,03 14,3 5 l/4
0,04 15 6 1/X2 (5 Sek) mit einem sekundären Amin der Formel R1R2NH zu einem tertiären Amin umsetzt und dieses dann mit einem gegebenenfalls halogensubstituierten Benzylhalogenid quaternisiert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in dem verwendeten Benzylhalogenid X ein Halogenatom ist, das sich in Parastellung zur -CH2-Gruppe befindet.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in dem verwendeten Epoxyalkan R8 6 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten quaternären Ammoniumhalogenide in keimtötenden Mitteln als Komponente mit keimtötender Wirkung.
UNTERANSPRÜCHE
3. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der Formel I X ein Halogenatom ist, das sich in Parastellung zur -CHs-Gruppe befindet.
4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der Formel I R2 6 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the production of quaternary ammonium halides and their use
The present invention relates to the production of new quaternary ammonium compounds and their use as a germicidal component in germicidal agents.
Quaternary ammonium compounds are widely used as germicides because of their recognized microbial activity. They have both bacteriostatic and bactericidal properties and also considerable surface activity. Because of these properties, quaternary ammonium compounds have found wide use for the sterilization of surgical and dental instruments, cutlery, food processing machines, and other equipment for the food industry. They are also used as antiseptic additives in cosmetic products such as mouthwashes.
However, the majority of these compounds are bitter and have an unpleasant taste, which is disadvantageous when these compounds are to be added to agents which come into contact with the mouth.
The aim of the present invention was to produce quaternary ammonium compounds which do not have this disadvantage.
The present invention relates to a process for the preparation of quaternary ammonium halides of the formula II
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in which Rt a C1-C. Alkyl group or a CLFCS hydroxyalkyl group R2 a C1-C3 alkyl group or a CL C3 hydroxy alkyl group R3 a C, -Ca8 alkyl group X is hydrogen or halogen Y is a halogen ion which is characterized by the fact that a 1,2-epoxyalkane of the formula
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with a secondary amine of the formula RiRLNH to form a tertiary amine and this is then quaternized with an optionally halogen-substituted benzyl halide.
The invention also relates to the use of the quaternary ammonium halides produced by the process according to the invention in germicides as a component having a germicidal effect.
If in the compounds of the formula I X is a halogen atom, then it is preferably in the p-position to the -CH group Rt and R5 can be identical or different alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl or the like groups, or hydroxyalkyl groups with 2 or 3 carbon atoms, such as. B.
Ethanol, n-propanol, isopropanol groups; R3 is preferably an alkyl radical having 6 to 16 carbon atoms such as. B. hexyl-heptyl-octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl and octadecyl. If X is a halogen atom, this is preferably chlorine, iodine or bromine. The halide ion Y is also preferably chloride, iodide or bromide.
The compounds produced by the process according to the invention differ from the previously known quaternary ammonium compounds in that they have a 2-hydroxy substituent in the longest alkyl chain, which is located on the nitrogen atom.
Examples of such quaternary ammonium compounds are N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxytetradecyl) -N-benzylammonium chloride, N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxydecyl) -N -benzyl-ammonium chloride, N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) - (2-hydroxyhexadecyl) -N-benzyl-ammonium chloride.
Preferred quaternary ammonium compounds are N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxydodecyl) -N-benzylammonium chloride and N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N (2-hydroxydodecyl) -N - (p-bromobenzyl) ammonium bromide.
The new 2-hydroxyalkylated quaternary ammonium compounds can be prepared by condensation of a suitable 1,2-epoxyalkane with an equimolar amount of a suitable secondary amine to form a tertiary amine which is characterized by the presence of a 2-hydroxy group on the longest alkyl chain that is in the Nitrogen atom is located. The associated quaternary ammonium compound is then prepared by condensation of the tertiary amine thus prepared with an equimolar amount of a suitable benzyl halide.
1,2-Epoxyoctane, 1,2-Epoxynonane, 1,2-Epoxydecane are suitable 1,2-Epoxy4kane which can be used to prepare the tertiary amines, which in turn can then be converted to the new 2-hydroxyalkylated quaternary ammonium compounds , 1,2 epoxyundecane, 1,2-epoxydodecane, 1,2-epoxytridecane, 1,2-epoxytetradecane, 1,2-epoxypentadecane, 1,2-epoxyhexadecane and the like., As well as mixtures of these compounds, e.g. B. Mixtures of epoxyalkanes having both an even and an odd number of carbon atoms in the alkyl chain.
Suitable secondary amines are dimethylamine, diethylamine, methylethylamine, diethanolamine, dipropanolamine, methylmonoethanotamine and the like.
Organic benzyl halides which are suitable for condensation with the tertiary amines mentioned above are, for. B. benzyl chloride, benzyl bromide, benzyl iodide, p-bromobenzyl bromide, p-chlorobenzyl chloride.
The quaternary ammonium compounds prepared according to the invention can advantageously be used in bacteriologically effective amounts in a wide variety of hygienic agents, e.g. Cleaning solutions can be used to sterilize surgical and dental instruments or objects and containers used in food processing. They can also be added to cosmetic agents, for example mouthwashes, in such small amounts that they have slightly disinfecting properties as a side effect. The term "bacteriologically effective amount" is understood to mean the amount which is needed by a specific compound to kill the microorganisms or to inhibit their growth.
Various factors, such as the possible contact time. the nature of the microorganisms and the conditions under which the antiseptic agent is used determine the amount that can be termed the bacteriologically effective amount.
The invention is illustrated by the following examples.
The preparation of certain N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxyalkyl) -amines and N, N-bis (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxyalkyl) amines is described first.
Condensation of 1,2-epoxyalkanes with Metfilyl-monoätl7anotamizz
N - methyl N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxyalkyl) - amines were prepared by heating a reaction mixture consisting of 0.5 mol of a 1,2-epoxyalkane and 0.5 mol of methyl monoethanolamine dissolved in about 75 ml of ethyl alcohol, on a steam bath until a homogeneous solution is obtained. The temperature was then increased and the ethyl alcohol was distilled off. Residual traces of ethyl alcohol were removed under reduced pressure.
Table I shows the yields of various N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxyalkyl) amines which were obtained in this way. The alkyl groups which are mentioned in the first column of Table I are the groups R5 of the above general formula I.
Table I.
Alkyl group (R3)% yield ClnHo1 98.8
Co2H2s 95.8
C14H 9 99 condensation of 1,2-epoxyalkanes with diethanolamine
Table II below gives results obtained with a series of N, N-bis (2-hydroxyethyl) -N (2-hydroxyalkyl) amines obtained by the condensation of 1,2-epoxyalkanes having 12-18 carbon atoms made with diethanolamine.
In each case, 0.3 mole of diethanolamine and 0.3 mole of a 1,2-epoxyalkane were dissolved in 50-100 ml of ethyl alcohol and the resulting mixture was heated on a steam bath with occasional stirring until a homogeneous solution was obtained. Heating was then continued until the ethyl alcohol had distilled off, the last traces being removed at 70 ° C. under a pressure of 30 mm Hg.
In each case the product was cooled to room temperature and the melting point of a sample recrystallized from ethyl acetate was determined. The alkyl groups mentioned in column 1 of table II correspond to group R3 of the above general formula I.
Table II
Alkyl group (R3)% yield melting point (o C) CloHn 99 36-38 C12H 99 49.5-50 C14H29 96.5 51-52 Cí6H-) 3 80 * 59-60 * of recrystallized material
Example IN - Methyl - N (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxyalkyl) - N-benzylammonium chlorides were prepared by adding equimolar amounts (0.05 mol) of a tertiary amine, which had been prepared as described above, and of benzyl chloride in 40 ml of ethanol were refluxed. The reaction mixture was refluxed at 500 ° C. for 24 hours and then cooled to room temperature and kept at room temperature for 10 days.
After this time the ethanol was removed and the reaction product was stored over concentrated sulfuric acid at a pressure of 200 mm Hg until the product crystallized.
Table III contains information on the substances produced in this way. The alkyl groups mentioned in column 1 of the table correspond to group R3 of the above general formula I.
Table III
Alkyl group (RÜ)% yield% cationic CloH> l 97 91.4 C1H25 94.7 94.7 C14H. 99.5 92.4
Example 2
For the preparation of N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) - N- (2-hydroxydodecyl) -N - (p - bromobenzyl) - ammonium bromide, N- (hydroxydodecyl) -N-methylethanolamine (0.05 mol) and p-bromobenzyl bromide (0.05 mol) dissolved in 40 ml of ethanol and refluxed together at 500 ° C. for 24 hours. The resulting reaction mixture was cooled and kept at room temperature for 10 days, after which the ethanol was removed and the product was crystallized from concentrated sulfuric acid at a pressure of 200 mm Hg.
Example 3
N, N - bis - (2 - hydroxyethyl) - N - (2-hydroxyalkyl) -N-benzyl-ammonium chloride was prepared by adding equimolar amounts (0.1 mol) of N- (2-hydroxyalkyl) diethanolamine, which as was prepared as described above, and benzyl chloride in 75 ml of n-propyl alcohol were heated under reflux for 6 hours. The n-propyl alcohol was then evaporated.
The last traces of n-propyl alcohol were removed by heating the reaction product to 540 ° C. at a pressure of 30 mm Hg. The product thus obtained was then dried over concentrated sulfuric acid at a pressure of 0.5 mm Hg.
Table IV gives the values of the fabrics so produced.
Table IV
Alkyl group (R8)% yield% cationic
C10H21 81 54.5 C12H2j 69.7 97
The quaternary ammonium compounds of the type according to the invention have been tested for their germicidal activity and have been found to have substantial effectiveness.
The minimum effective concentration of the respective quaternary ammonium compounds listed in Table V was determined using inclined plates using agar plates which exhibited a gradual proportional increase in the concentration of the antiseptic compound along the axis of inclination. Such plates were doused with 2 layers of nutrient medium, the lower layer consisting of pure nutrient medium which was allowed to harden while the plate was tilted so that a wedge-shaped layer was formed.
A second nutrient layer containing the antiseptic was then poured onto the plate while the plate lay flat. The downward diffusion of the antiseptic agent forms an even, linear concentration gradient during incubation.
The plates were inoculated by brushing a suspension of a bacterial culture over the surface of the nutrient medium. The plates were incubated at 370 ° C. overnight and the extent of bacterial growth was measured. The effective minimum concentration against the respective microorganism was then calculated.
Table V
Effective minimum concentration
Compound in ppm against
S. aureus E. coli N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxydodecyl) N-benzylammonium chloride 44 84 N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxydodecyl ) N- (p-bromobenzyl) -ammonium bromide <1 66 N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxydodecyl) - N-benzyl-ammonium chloride 0.12 50
A group of quaternary ammonium compounds containing a 2-hydroxy substituent in the longest alkyl chain were tested for germicidal activity in a simulated mouthwash consisting of a 23% alcohol-in-water solution. The results of the tests are summarized in Table VI below. Parallel tests with a known antiseptic active ingredient were used as a basis for comparison.
The bacteriostatic activity was determined by an agar dilution cup test (ADC), for which a standard Petri dish was filled with 40 ml of thioglycollate agar, which was 1% with a culture of S.
aureus was vaccinated. After hardening, a cylindrical plug was cut out of the agar, so that the agar formed a bowl into which a 10% agar dilution of the mouthwash containing the quaternary ammonium compound to be evaluated was pipetted, so that the removed plug was replaced by an agar mouthwash. Mixture was replaced. After the agar-mouthwash mixture had hardened, the plate was incubated at 370 ° C. overnight. Zones of inhibition which developed during the incubation were measured and plotted after subtracting the diameter of the plug.
The substantivity of these selected compounds in a mouthwash was determined by a Skin Disc Substantivity Test (SDS), in which a 10 ml germinal layer of S. aureus was poured onto a base of 40 ml sterile thioglycollate agar in a Petri dish. Calf skin slices were then hydrated in distilled water, agitated in the mouthwash solution, and rinsed thoroughly in water for 15 minutes. Excess water was removed from the slices, which were then placed on the surface of the prepared germination agar plates. The plates were incubated overnight at a temperature of 370 ° C. The zones of inhibition that formed during the incubation were measured and recorded after subtracting the diameter of the disc.
If no zones of inhibition were seen, the disks were removed and the inhibition on the contact area was evaluated.
The bactericidal activity was determined by a bactericidal contact time test (BCT) in which the whole saliva was collected from a group of donors and 1 ml of the collected saliva was mixed with 1 ml of the mouthwash in a glass vial at room temperature. Equal amounts (0.001 ml) of the mixture were withdrawn at certain time intervals and mixed with 5 ml of a sterile, liquid microinoculum agar at 450.degree. After hardening, the resulting mixture was incubated at 370 ° C. to develop colonies. Counts were made in the same manner as the standard plate counts.
The original inoculation density was calculated from 4-fold ring samples taken from a control tube incubated as above and obtained by mixing 1 ml 0.1, peptone water and 1 ml of a 10-1 dilution of the collected saliva was.
The average colony count in the control multiplied by the dilution factor represents the initial inoculation density of the test mixture.
Since the test mixes containing mouthwash use undiluted saliva, any count that gave the same number of colonies as the control indicates a 99.9% kill of the original inoculation. The time it took to effect this 99.9% kill was recorded.
Table VI
ADC SDS BCT
Compound% 5. aureus 5. aureus saliva mm mm min N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxydodecyl) - 0.02 p * 4 3 N-benzyi-ammonium chloride 0.05 3.5 2.7 · N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxy-0.01 4 1 2 tetradecyl) -N-benzylammonium chloride 0.05 4.5 1.3 ¸ N-methyl -N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxy- 0.02 1 C ** 5 hexadecyl) -N-benzylammonium chloride 0.05 1 C 3 cetylpyridinium chloride and decamethylene (4-amino-quinaldinium) acetate 0 , 02 1.5 3 3 * p denotes partial inhibition of the seed} without a clear inhibition zone ** C denotes complete inhibition below the disc without
Zone of inhibition N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxydodecyl) -N-benzylammonium chloride in a mouthwash was compared to commercially available quaternary ammonium compounds at various concentration levels by the above test methods. The results, which are summarized in Table VII below, show that at all concentration levels the compound according to the invention (compound 5) gave larger zones of growth inhibition than the other compounds tested. In addition, at a concentration level of 0. (r4, compound 5 shows increased activity in that a significantly shorter time was required to achieve 99.9% kill of the salivary bacteria.
The compound has the further advantage that the mouthwash in which it is contained does not have an unpleasant taste.
The novel quaternary ammonium compounds according to the invention can easily be incorporated into liquid, pasty or powdery agents in which their germicidal properties can advantageously be used. Typical types of application for these agents are mouthwash concentrates, toothpastes, tooth cleaning agents and aqueous concentrates for cleaning food processing machines. The average content of the quaternary ammonium compound in such compositions can be between about 1 and 5000 p.p.m. vary. A particularly suitable concentration range is between 200 and 2500 p.p.m.
An example of a suitable mouthwash concentrate is given below.
N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2 hydroxydodecyl) -N-benzyl ammonium chloride 0.100%
Sorbitol, 70% solution 20,000
Cinnamon oil 0.050
Peppermint oil 0.100
Citric acid 0.100
F.D. and C. Rid No. 2 0.001 polyoxyethylene sorbitan monostearate 0.300 ethyl alcohol 10,000
Water 69.349
This concentrate should be diluted with 3-4 parts of water before use.
Active ingredient
Control (no quaternary connection)
1. Cetyl pyridinium chloride
2. Cetyldimethylbenzylammonium chloride
3. Cetylethyldimethylammonium bromide
4. Alkyldimethylnaphthylmethylammonium chloride *
5.N-Methyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxy dodecyl) -benzyl-ammonium chloride * C12 - 98%
C14 - 2%
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of quaternary ammonium halides of the formula I.
EMI5.1
in which Rl is a C1-C3 alkyl group or a C ° Cs hydroxy alkyl group R2 is a C1-C3 alkyl group or a C ° C3 hydroxy alkyl group R is a C6-C18 alkyl group X is hydrogen or halogen Y is a halogen ion, characterized in that
that one is a 1,2-epoxyalkane of the formula
EMI5.2
ADC BCT zone size (mm) 99.9% kill
S. aureus Str. Faecalis saliva (min)
0 0 30
0.02 4.2 3 2
0.03 3.9 3.2 1/2
0.04 4.7 3.4
0.02 3.3 1.9 2
0.03 3.9 2.6 3/4
0.04 3.8 2 1/2
0.02 5.9 4.3 3
0.03 5.6 4 1/4
0.04 6.2 4.7 3/4
0.02 6.1 3 1
0.03 7.7 3.1 1/4
0.04 7.6 3.4 1/4
0.02 11.8 4 1
0.03 14.3 5 l / 4
0.04 15 6 1 / X2 (5 sec) is reacted with a secondary amine of the formula R1R2NH to form a tertiary amine and this is then quaternized with an optionally halogen-substituted benzyl halide.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that in the benzyl halide used X is a halogen atom which is in the para position to the -CH2 group.
2. The method according to claim I, characterized in that in the epoxyalkane R8 used has 6 to 16 carbon atoms.
PATENT CLAIM II
Use of the quaternary ammonium halides produced by the process according to claim I in germicides as a component with a germicidal effect.
SUBCLAIMS
3. Use according to claim II, characterized in that in the compounds of the formula I X is a halogen atom which is in the para position to the -CHs group.
4. Use according to claim II, characterized in that in the compounds of the formula I R2 has 6 to 16 carbon atoms.
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