Verfahren zur Herstellung von Propionamidinen Die pharmakologische Wirkung der Phenoxyacet amidine ist schon untersucht worden. So beschreibt die complete specification des britischen Patentes Nr. 476611 3-Methoxy- und 4-Methoxy-phenoxyacet amidine ,als brauchbare Arzneien , und die complete specfication des britischen Patentes Nr. 654521 be schreibt, dass Phenoxyacetamidin und 4-Chlorphenoxy- acetamidin die Kontraktionsamplitude des Herzens von Tieren vergrössern. Weitere Arbeiten auf diesem Gebiet wurden von Craver, B. N. et a1. (J. Pharm. & Exp.
Ther., 99, [1950], 353) ausgeführt, die die cardiale Wirkung von 4-Chlorphenoxyacetamidin und von dessen 3-Nitro- Derivat untersucht haben.
Versuche halben nun gezeigt, dass die Phenoxypro- pionamidine der Formel
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worin eines von Z3 und Z4 Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit 1 bis. 4 Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethyl- rest und das andere Wasserstoff bedeutet, und ihre Säureadditionssalze Aden zentralen und peripherischen Pegel oder Catecholamine reduzieren, z.
B. den Noradre- nalinpegel im Herzen und im Gehirn, ohne eine depres sive Wirkung auf den sympathetischen Druck auszu- üben. Sie sind daher brauchbar bei der Behandlung oder Prophylaxe von Bedingungen, unter denen die Cate- cholamine schädlich sind, z. B. bei cardaler Arrhyth mie. Sie können daher z. B. bei der Behandlung ventri- cularer Fibrillation Verwendung finden.
Besonders brauchbare Verbindungen der Formel I sind: 2-m-Methoxyphenoxypropionamidin, 2-m-Chlorphenoxypropionamidin, 2-p-Chlorphenoxypropionamidin, 2-m-Trifluormethylphenoxypropionamidin, 2-m-Fluorphenoxypropionamidin, 2-m-Bromphenoxypropionamidin und deren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungs gemäss hergestellt, indem man ein Imidocarbonyl-Deri- vat der Form
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,mit Ammoniak, dessen Salz mit einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure, einem Ammoniumthiocyanat, einem Alkalimetallamid oder mit Thioharnstoff.
Man kann hierzu ein Ammoniumsalz einer aroma tischen oder aliphatischen Sulfonsäure verwenden, z. B. Benzolsulfonsäure, p-Taluolsulfonsäure -oder p-Chlor- benzolsulfonsäure. Man kann unstatt d fieser Sulfonsäure- salze ein substituiertes Ammoniumthiocyanat oder Thioharnstoff verwenden und das Nitril durch eine die Cyanidgruppe liefernde funktionelle Gruppe ersetzt sein, z. B. durch ein Amid.
Vorzugsweise arbeitet man in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer 18,0 C über steigenden Temperatur. Diese Art der Reaktion ist an sich bekannt, siehe z. B. E. H. Rodd, Chemistry of Cambon Compound's , 1. Ausgabe JA, Seiten 609 ff. Man kann auch ein Nitril der Formel II mit einem Al- kalimetallamid, z. B. Kaliumamid, umsetzen.
Diese Reaktionsart kann auch ,mit einem Ammo niumsalz und dem entsprechenden Nitrit in flüssigem Ammoniak unter .eck durchgeführt werden. Man kann dazu z. B. Ammoniumsulfat, -chlorid oder thio- cyanat verwenden, aber das Bromid wund vorgezogen. Man kann ein Lösungsmittel für das Ammoniak oder das Ammoniumsalz, z. B. Methanol oder Äthanol, mit- verwenden,doch ist dies nichtunbedingt nötig.
Das Verfahrensprodukt ist eine Base oder deren Säureadditionssalz, und man kann diese durch doppelte Umsetzung mit einer Säure oder deren Sah oder mit einer Base oder deren Salz in Salze bzw. Basen über führen.
Dies kann: in Lösung oder in. einem Ionenaus- tauscher erfolgen, vor Isolierung oder nach: erfolgter Isolierung und Reinigung des Produktes. Man kann auf diese Weise z. B. Hydrojodide, Hydrochloride, Sulfate, Lactate, Chrate, Tartrate, Succinate, Oxalate, p-Toluol- sulfanate, p-Chlarbenzolsulfonate und Maleate der Ba sen herstellen.
Die Verbindungen der Farmel I und ihre Salze kön nen in bekannter Weise in pharmazeutische Präpara tionen eingearbeitet werden.
Die durchgeführten Versuche weisen darauf hin, dass die wirksaure und brauchbare Dosierung der genannten Verbindungen bei Erwachsenen zwischen 20 und 200 mg/kg Gewicht beträgt.
In dem nachfolgenden Beispiel sind die Temperatu- ren in C -angegeben.
<I>Beispiel</I> Ein Gemisch von 5,45 g 2-m-Chlarphenoxypro- pionitril und 5,2 g Ammoniumbenzolsulfonat wird ge rührt und in einer Stickstoffatmosphäre 11/z ;Stunden auf 270-280 C erhitzt. Das Gemisch lässt Tran abküh len und extrahiert -mit etwa 30 ml siedendem Wasser. Die wässrige Lösung wird gekühlt und filtriert. .Man er hält einen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 21,6 bis 221<B>0</B> C.
Zwei weitere Extraktionen mit siedendem Was ser ergeben zwei weitere Fraktionen des Materials, beide vom Schmelzpunkt 222-223'C. Die drei Frak tionen werden vereinigt und aus Äthähol/Wasser um kristallisiert. Man erhält reines 2-m-Chlorphenoxypro- pionamidin-benzolsulfonat, Schmelzpunkt 223-224 C. Dieses Salz ist bezüglich Schmelzpunkt und gemischtem Schmelzpunkt, Infrarotspektrum, Dünnschichtchroma tographie identisch mit Odem Material, das nach einem anderen Verfahren erhalten wurde.
Process for the preparation of propionamidines The pharmacological effect of the phenoxyacet amidines has already been investigated. For example, the complete specification of British patent no. 476611 describes 3-methoxy- and 4-methoxy-phenoxyacetamidines as useful drugs, and the complete specfication of British patent No. 654521 describes that phenoxyacetamidine and 4-chlorophenoxyacetamidine determine the amplitude of contraction enlarge the heart of animals. Further work in this area has been done by Craver, B. N. et al. (J. Pharm. & Exp.
Ther., 99, [1950], 353), who examined the cardiac effect of 4-chlorophenoxyacetamidine and its 3-nitro derivative.
Trials have now shown that the phenoxypropionamidines of the formula
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wherein one of Z3 and Z4 is hydrogen, halogen, alkoxy with 1 to. 4 carbon atoms or the trifluoromethyl radical and the other is hydrogen, and their acid addition salts A reduce the central and peripheral level or catecholamines, z.
B. the noradrenaline level in the heart and brain, without exerting a depressive effect on the sympathetic pressure. They are therefore useful in the treatment or prophylaxis of conditions in which the catecholamines are harmful, e.g. B. in cardiac arrhythmia. You can therefore z. B. used in the treatment of ventricular fibrillation.
Particularly useful compounds of the formula I are: 2-m-methoxyphenoxypropionamidine, 2-m-chlorophenoxypropionamidine, 2-p-chlorophenoxypropionamidine, 2-m-trifluoromethylphenoxypropionamidine, 2-m-fluorophenoxypropionamidine, 2-m-bromophenoxypropionamidine and their acid addition salt.
According to the invention, the compounds of the formula I are prepared by adding an imidocarbonyl derivative of the form
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, with ammonia, its salt with an aliphatic or aromatic sulfonic acid, an ammonium thiocyanate, an alkali metal amide or with thiourea.
You can use an ammonium salt of an aromatic tables or aliphatic sulfonic acid, for. B. benzenesulfonic acid, p-taluenesulfonic acid or p-chloro benzenesulfonic acid. A substituted ammonium thiocyanate or thiourea can be used in place of the sulphonic acid salts and the nitrile can be replaced by a functional group providing the cyanide group, e.g. B. by an amide.
It is preferable to work in the absence of a solvent at a temperature which increases by 18.0 ° C. This type of reaction is known per se, see e.g. B. E. H. Rodd, Chemistry of Cambon Compounds, 1st edition JA, pages 609 ff. You can also use a nitrile of the formula II with an alkali metal amide, eg. B. potassium amide, implement.
This type of reaction can also be carried out with an ammonium salt and the corresponding nitrite in liquid ammonia under .eck. You can z. B. use ammonium sulfate, chloride or thiocyanate, but prefer the bromide. One can use a solvent for the ammonia or the ammonium salt, e.g. B. methanol or ethanol, also use, but this is not absolutely necessary.
The process product is a base or its acid addition salt, and this can be converted into salts or bases by double reaction with an acid or its acid or with a base or its salt.
This can be done: in solution or in an ion exchanger, before isolation or after: isolation and cleaning of the product. You can z. B. Hydroiodides, hydrochlorides, sulfates, lactates, chrates, tartrates, succinates, oxalates, p-toluenesulfanates, p-chlorbenzenesulfonates and maleates of the bases produce.
The compounds of Formula I and their salts can be incorporated into pharmaceutical preparations in a known manner.
The tests carried out indicate that the effective and useful dosage of the compounds mentioned in adults is between 20 and 200 mg / kg weight.
In the following example the temperatures are given in C -.
<I> Example </I> A mixture of 5.45 g of 2-m-chlorophenoxypropionitrile and 5.2 g of ammonium benzene sulfonate is stirred and heated to 270-280 ° C. in a nitrogen atmosphere for 11/2 hours. The mixture is allowed to cool down and extracted -with about 30 ml of boiling water. The aqueous solution is cooled and filtered. A crystalline solid is obtained, melting point 21.6 to 221 C.
Two further extractions with boiling water yield two further fractions of the material, both with a melting point of 222-223'C. The three fractions are combined and recrystallized from Äthähol / water. Pure 2-m-chlorophenoxypropionamidine benzenesulfonate is obtained, melting point 223-224 C. This salt is identical in terms of melting point and mixed melting point, infrared spectrum, thin-layer chromatography to Odem material which was obtained by a different process.