Verfahren zur Herstellung von Propionamidinen
Die pharmakologische Wirkung der Phenoxyacetamidine ist schon untersucht worden. So beschreibt die Complete Specification des britischen Patentes Num mer 476 611 3-Methoxy- und 4-Methoxyphenoxy- acetamidine als brauchbare Arzneien , und die Coin- plete Specification des britischen Patentes Nr. 654 521 beschreibt, dass Phenoxyacetamidin und 4-Ghiorphen- oxyacetaniidin die Kontraktionslamplitude des Herzens von Tieren vergrössern. Weitere Arbeiten auf diesem Gebiet wurden von Craver, B. N. et al (J. Pharm.
& Exp. Ther., 99, 1950, 353) ausgeführt, die die cardiale Wirkung von 4-Chlorphenoxyacetamidin und von dessen 3-Nitroderivat untersucht haben.
Versuche haben nun gezeigt, dass die Phenoxypro- pionamidine der Formel
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worin eines von Z3 und Z4 Wasserstoff, Halogen, Alk- oxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Trifluor- methylrest und das andere Wasserstoff bedeutet, und ihre Säureadditionssalze den zentralen und peripherischen Pegel der Catecholamine reduzieren, z. B. den Noradrenalinpegel im Herzen und im Gehirn, ohne eine depressive Wirkung auf den sympathetischen Druck auszuüben. Sie sind daher brauchbar bei der Behandlung oder Prophylaxe von Bedingungen, unter denen die Catecholamine schädlich sind, z. B. bei cardiaier Arrhythmie. Sie können daher z.
B. bei der Behandlung ventricularer Fibrillation Verwendung finden.
Besonders brauchbare Verbindungen der Formel I sind:
2-m-Methoxyphenoxypropionamidin
2-m-Chtorphenoxypropionamidin
2-p-Chlorphenoxypropionamidin
2-m-Trifluormethylphenoxypropionamidin
2-m-Fluorphenoxypropionamidin
2-m-Bromphenoxypropionamidin und deren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt durch Umsetzung eines Imidicarbonylderivats der Formel
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mit Ammoniak. In dieser Formel ist das tautomere Thioamid in der einen Form dargestellt.
Das Verfahrensprodukt ist in allen genannten Fäl len eine Base oder deren Säureadditionssalz, und man kann diese durch doppelte Umsetzung mit einer Säure oder deren Salz oder mit einer Base oder deren Salz in Salze bzw. Basen überführen. Dies kann in Lösung oder in einem Ionenaustauscher erfolgen, vor Isolierung oder nach erfolgter Isolierung und Reinigung des Pro- duktes. Man kann auf diese Weise z. B. Hydrojodide, Hydrochloride, Sulfate, Lactate, Citrate, Tartrate, Suc einate, Oxalate, p-Toiiiolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfo- nate und Maleate der Basen herstellen.
Die durchgeführten Versuche weisen darauf hin, dass die wirksame und brauchbare Dosierung der genannten Verbindungen bei Erwachsenen zwischen 20 und 200 rng/kg Gewicht beträgt.
Beispiel
5,4 g Quecksilberchlorid werden zu einer Lösung von 2,2 g 2-m-Chlorphenoxy(thiopropionamid) in 20 mi trockenem Methanol zugegeben und durch die Mischung 7 Stunden lang Ammoniak hindurchgeleitet.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 25-30 C eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure gerade sauer gemacht und mit wässrigem 2n-Natrium-p-toluolsulfonat behandelt. Der ausgefallene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er hat einen Schmelzpunkt von 197-206 C. Eine Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser ergibt 2-m-Chlorphenoxypropionlamidin-p-toluollsulfonat, Schmelzpunkt 224-225 C, das mit einem nach einem anderen Verfahren hergestellten Material identisch ist.
Process for the preparation of propionamidines
The pharmacological effects of phenoxyacetamidines have already been investigated. For example, the Complete Specification of British Patent No. 476 611 describes 3-methoxy- and 4-methoxyphenoxyacetamidine as useful drugs, and the Coinplete Specification of British Patent No. 654 521 describes that phenoxyacetamidine and 4-ghiorphenoxyacetaniidine are the Increase the contraction amplitude of the heart of animals. Further work in this area has been done by Craver, B. N. et al (J. Pharm.
& Exp. Ther., 99, 1950, 353), who examined the cardiac effects of 4-chlorophenoxyacetamidine and its 3-nitro derivative.
Tests have now shown that the phenoxypropionamidines of the formula
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wherein one of Z3 and Z4 is hydrogen, halogen, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or the trifluoromethyl radical and the other is hydrogen, and their acid addition salts reduce the central and peripheral level of the catecholamines, e.g. B. the norepinephrine level in the heart and brain without exerting a depressive effect on the sympathetic pressure. They are therefore useful in the treatment or prophylaxis of conditions in which the catecholamines are harmful, e.g. B. in cardiac arrhythmia. You can therefore z.
B. found in the treatment of ventricular fibrillation use.
Particularly useful compounds of the formula I are:
2-m-methoxyphenoxypropionamidine
2-m-chtorphenoxypropionamidine
2-p-chlorophenoxypropionamidine
2-m-trifluoromethylphenoxypropionamidine
2-m-fluorophenoxypropionamidine
2-m-bromophenoxypropionamidine and its acid addition salts.
The compounds of the formula I are prepared according to the invention by reacting an imidicarbonyl derivative of the formula
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with ammonia. In this formula, the tautomeric thioamide is shown in one form.
In all cases mentioned, the process product is a base or its acid addition salt, and this can be converted into salts or bases by double reaction with an acid or its salt or with a base or its salt. This can be done in solution or in an ion exchanger, before isolation or after isolation and purification of the product. You can z. B. Hydroiodides, hydrochlorides, sulfates, lactates, citrates, tartrates, suc inate, oxalates, p-Toiiiolsulfonate, p-chlorobenzenesulfonates and maleates of the bases.
The tests carried out indicate that the effective and usable dosage of the compounds mentioned is between 20 and 200 mg / kg weight in adults.
example
5.4 g of mercury chloride are added to a solution of 2.2 g of 2-m-chlorophenoxy (thiopropionamide) in 20 ml of dry methanol and ammonia is passed through the mixture for 7 hours.
The mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure at 25-30 ° C. The residue is dissolved in water, made just acidic with a drop of concentrated hydrochloric acid and treated with aqueous 2N sodium p-toluenesulfonate. The precipitated solid is filtered, washed with water and dried in vacuo. It has a melting point of 197-206 C. Recrystallization from a mixture of ethanol and water gives 2-m-chlorophenoxypropionlamidine-p-toluene sulfonate, melting point 224-225 ° C., which is identical to a material prepared by a different process.