DE2346337C3 - N-alkylamino derivatives of 2-aminoindans, their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
N-alkylamino derivatives of 2-aminoindans, their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing themInfo
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Description
C](CH2LCOClC] (CH 2 LCOCl
(IV) ίο in Form seines Natriumsalzes mit einem halogenierten Amin der Formel(IV) ίο in the form of its sodium salt with a halogenated one Amine of the formula
in der n' = η — 1 ist, erhalten worden ist.in which n ' = η - 1 has been obtained.
12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Forme; VIII durch Umsetzung einer Verbindung der Formel12. The method according to claim 7, characterized in that the connection of the form; VIII by reacting a compound of the formula
Hal— (CH2),,- NHal- (CH 2 ) ,, - N
(111)(111)
R1 R 1
IlIl
C — (CH2LCl umsetzt, oder eine Verbindung der FormelC - (CH 2 LCl converts, or a compound of the formula
(V)(V)
(XU)(XU)
in der n' = η — 1 ist, mit einem primären Aminin which n '= η - 1, with a primary amine
der Formel VII erhalten worden ist. . . . . ,of formula VII has been obtained. . . . . ,
13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch ge- 30 mit emem Pnmären Amln der Formel kennzeichnet, daß die Verbindung der Formel XII,13. The method according to claim 7, characterized denotes overall 30 nmären with EMEM P Amin of the formula that the compound of formula XII,
sobald sie erhalten worden ist, ohne Isolierung mit dem primären Amin der Formel VII umgesetzt wird.as soon as it has been obtained, reacted with the primary amine of the formula VII without isolation will.
14. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Desalkylierung der Verbindung der Formel XIlI mit Hilfe von Cyanbromid durchgerührt wird.14. The method according to claim 7, characterized in that the dealkylation of the compound of the formula XIlI is carried out with the aid of cyanogen bromide.
H-NH-N
R1 R 1
(VIl)(VIl)
umsetzt, oder eine Verbindung der Formelconverts, or a compound of the formula
4040
C-(CH2L-NC- (CH 2 LN
Die Erfindung betrifft Derivate des 2-Aminoindans der allgemeinen FormelThe invention relates to derivatives of 2-aminoindans of the general formula
R1 R 1
(VIII)(VIII)
mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert oder ein N-substituiertes Anilinnionohydrochlorid der Formelreduced with lithium aluminum hydride or an N-substituted aniline ionohydrochloride of the formula
R1 R 1
(D 55(D 55
N-(CH2),-NN- (CH 2 ), -N
(IX)(IX)
H η der η = 2, 3 oder 4 ist und die (CH2)„-GruppenH η which η = 2, 3 or 4 and the (CH 2 ) “groups
;inc gerade Kette bilden R' einen niederen Alkyl- 60 mil einem Indanolmesylat der Formel; inc straight chain, R 'form a lower alkyl 60 mil e indanol mesylate of the formula
ader Hydroxyalkylrcst mit 1 bis 4 C-Atomen oder J or the hydroxyalkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or J
:incn niederen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis C-Atomen und A einen unsubstituierten Phenylrest >edeutct, sowie ihi? Säureadditionssalze, ferner Vcrahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharnazeutische Zubereitungen.: incn lower alkenyl or alkynyl radical with 2 to C atoms and A is an unsubstituted phenyl radical > edeutct, as well as ihi? Acid addition salts, furthermore vaccines for their production and pharmaceutical preparations containing them.
Das Verfahren zur Herstellung der Derivate des !-Aminoindans ist dadurch gekennzeichnet, daß manThe process for the preparation of the derivatives of! -Aminoindans is characterized in that one
OSO2CH3 OSO 2 CH 3
umsetzt, oder ein N-Phenyl-2-[N-(y-dialkylaminoal-converts, or an N-phenyl-2- [N- (y-dialkylaminoal-
kyl])aminoindan der Formelkyl]) aminoindan of the formula
R1 R 1
(CH,)-N(CH,) - N
(XIII)(XIII)
in der R2 die Bedeutung von R1 hat, desalkyliert,
wobei A, R1 und η in den oben angegebenen Formeln
II bis XIII die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und ri = η — 1 ist,
und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.in which R 2 has the meaning of R 1 , dealkylates,
where A, R 1 and η in the formulas II to XIII given above have the meaning given in claim 1 and ri = η - 1,
and if desired, the compounds of the formula I obtained are converted into an acid addition salt.
Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel 1 sind:Examples of preferred compounds of formula 1 are:
N - Phenyl - N - (;· - äthylaminopropyl) - aminoindan
sowie sein Mono- und Dihydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R1 = C2H5, η = 3),
N - Phenyl - N -(;-methylaminopropyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid
(Formel I: A = Phenyl, R1 = CH.,, η = 3),N - phenyl - N - (; · - ethylaminopropyl) - aminoindan and its mono- and dihydrochloride (formula I: A = phenyl, R 1 = C 2 H 5 , η = 3),
N - phenyl - N - (; - methylaminopropyl) -2-aminoindane monohydrochloride (formula I: A = phenyl, R 1 = CH. ,, η = 3),
N - Phcnyl-N-(;'-propylaminopropyl)-2-aminoinilanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R1 = C3H7, η = 3),N - Phcnyl-N - (; '- propylaminopropyl) -2-aminoinilane monohydrochloride (formula I: A = phenyl, R 1 = C 3 H 7 , η = 3),
M - Phenyl - N - (/* - äthylaminoäthyl) · 2 - aminoindanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R' = C2H5, Ji = 2).M - phenyl - N - (/ * - ethylaminoethyl) · 2 - aminoindane monohydrochloride (formula I: A = phenyl, R '= C 2 H 5 , Ji = 2).
M - Phenyl - N - (Λ - äthylaminobutyl) - 2 - aminoiridanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R1 = C2H5, ;; = 4),M - phenyl - N - (Λ - ethylaminobutyl) - 2 - aminoiridane monohydrochloride (formula I: A = phenyl, R 1 = C 2 H 5 , ;; = 4),
N - Phenyl - N -(allylaminobutyl) - 2 - aminoindanhyd.-ochlorid(FormelI:A = Phenyl, R1 = Allyl, η = 4). N - phenyl - N - (allylaminobutyl) - 2 - aminoindanhyd.-ochloride (formula I: A = phenyl, R 1 = allyl, η = 4).
N - Phenyl - N - (;■ - hydroxyäthylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochIorid
(Formel I: A = Phenyl, R1 = C2H4OH, η = 3),
N-Phenyl-N-(;-propargylaminopropyl)-2-aminoindanoxalat (Formel I: A = Phenyl, R1 = Propargyl,
»ι = 3),N - phenyl - N - (; ■ - hydroxyethylaminopropyl) -2-aminoindanhydrochloride (formula I: A = phenyl, R 1 = C 2 H 4 OH, η = 3),
N-phenyl-N - (; - propargylaminopropyl) -2-aminoindanoxalate (formula I: A = phenyl, R 1 = propargyl, »ι = 3),
N - Phenyl - N - (;■ - allylaminopropyl) - 2 - aminoindanhydrochlorid (Formel 1: A = Phenyl, R' - Allyl, π = 3),N - phenyl - N - (; ■ - allylaminopropyl) - 2 - aminoindane hydrochloride (Formula 1: A = phenyl, R '- allyl, π = 3),
N-Phenyl-N-()'-tert.butylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formell: A = Phenyl, R1 = tert.Butyl, η = 3),N-phenyl-N - () '- tert-butylaminopropyl) -2-aminoindanhydrochloride (formula: A = phenyl, R 1 = tert-butyl, η = 3),
N - Phenyl - N - (y - butylaminopropyl) - 2 - aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl. R1 = n-C4H9, η = 3),N - phenyl - N - (y - butylaminopropyl) - 2 - aminoindane hydrochloride (formula I: A = phenyl. R 1 = nC 4 H 9 , η = 3),
N-Phenyl-N-(;-isopropylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formell: A = Phenyl, R1 = Isopropyl, η = 3).N-phenyl-N - (; - isopropylaminopropyl) -2-aminoindane hydrochloride (formula: A = phenyl, R 1 = isopropyl, η = 3).
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen insbesondere für die Behandlung von Herzarhythmie, die wenigstens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Bindemittel enthalten.The invention also relates to pharmaceutical preparations, in particular for the treatment of Cardiac arrhythmia, the at least one compound according to claims 1 to 5 together with a pharmaceutical contain an acceptable carrier or binder.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr wirksam bei der Behandlung von Harzarhythmie sind.It has surprisingly been found that the compounds of general formula I are very effective in the treatment of resin arrhythmia.
Die Verbindungen können für die Behandlung von verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie vorzeitige Herzzusammenziehungen (Extrasystolcn), ventrikulare und supraventrikulare Tachykardie, entweder selbständig entstanden (idiopatisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der Koronargefaße, Arhythmien des Herzens wegen Digitalisintoxikation, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe, insbesondere im Frühstadium. The compounds can be used for the treatment of various heart diseases, such as premature heart contractions (extrasystoles), ventricular and supraventricular tachycardia, either developed independently (idiopathic) or in the wake of a heart disease or illness of the coronary arteries, arrhythmias of the heart due to digitalis intoxication, as well as flutter and Atrial fibrillation, especially in the early stages.
Es ist bekannt (vgl. Koch -Weser, J. Arch, ίο Int. Med., 129, 763, 1972), daß keine der gegenwärtig verfügbaren antiarhythmischen Mittel für die Prophylaxe von Tachykardien und Herzflattern mit ventrikularem Ursprung befriedigend sind.It is known (see Koch-Weser, J. Arch, ίο Int. Med., 129, 763, 1972) that none of the currently available antiarhythmic agents for the prophylaxis of tachycardias and heart flutter with ventricular origin are satisfactory.
Die orale Wirksamkeit der bekannten antiarhythmischen Mittel, *vie z. B. Procainamid oder Lidocain, ist entweder zu kurz, was zu vielen Tag- und Nachtverabreichungen (z. B. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z. B. mit Lidocain, oder ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Ncbeneffekten, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulocytosis oder Idiosyncrasie.The oral effectiveness of the known antiarhythmic agents, * vie z. B. Procainamide or Lidocaine, is either too short, which leads to many day and night administrations (e.g. with procainamide) or too low to be of practical use (e.g. with lidocaine, or its therapeutic effectiveness is associated with frequent and dangerous side effects, such as sudden hypotension (with procainamide) Death, agranulocytosis, or idiosyncrasy.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung sind sehr wirksam, wenn sie oral angcwendet Averden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die Myocardialfunktior.en nicht herab. The compounds of general formula I according to the invention are very effective when used orally Averden, although they can also be given parenterally. They also have a long duration of action and do not degrade the myocardial functions.
Dei Anmelderin ist kein oral wirksames antiarhylhmisches Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardialfunktion herabsetzt.The applicant is not an orally active anti-aromatic Known compound that does not decrease myocardial function at the same time.
Die orale antiarhythmische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das vorzeitige Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.The oral antiarhythmic activity of the compounds of formula I was proven by tests on rats using aconitine, the causes premature heart contractions and death of animals.
Die durchgerührten Testmethoden werden nachstehend beschrieben.The test methods performed are described below.
Tiere:Animals:
männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380 450 g.body weight male or female rats from 380 450 g.
Aconilinlösung:Aconiline solution:
3,12 μ^ Aconitinnitrat 1 ml physiologische Kochsalzlösung. 3.12 μ ^ aconitine nitrate 1 ml physiological saline solution.
Lösung der zu testenden Verbindung:Solution of the connection to be tested:
0.75% in destilliertem Wasser.
Methode:0.75% in distilled water.
Method:
6 wahllose ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen von 75 mg/kg (1ml einer (),75%igen Lösung 100 g Körpergewicht) 75 Minuten vor der intravenösen Perfusion der Aconitinlösung verabreicht.6 random selected animals are required for each compound to be tested. The connection is given orally in doses of 75 mg / kg (1 ml of a (), 75% solution 100 g body weight) for 75 minutes administered prior to intravenous perfusion of the aconitine solution.
Kontrollgruppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser (1 ml/100 g) behandelt.
60 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung weiden die Tiere durch intraperitonealc
Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhisicrt. und die jugulare Vene wird freigelegt.Control groups of animals are treated with distilled water (1 ml / 100 g) only.
60 minutes after the administration of the compound to be tested, the animals are anesthetized by intraperitoneal injection of pentobarbital (50 mg / kg). and the jugular vein is exposed.
Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungssclinur befestigt. Das EKG (D-II-Ableitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.A catheter is inserted into the vein and secured with a ligation line. The EKG (D-II lead) is then recorded continuously.
Die Pcrfusion der Aconitinlösung wird 75 Minuten nach der Veiabreichunti der zu testenden VerbindunnThe aconitine solution is perfused 75 minutes after the compound to be tested has been administered
begonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolgte Volumen beträgt 0.287 ml Minute, die Dosis des Aconitinnitrats ist 0.895 ag Minute (0.20 0.24;;.g 100 g'Minute entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).began. The one administered through the injection syringe Volume is 0.287 ml minute, the dose of aconitine nitrate is 0.895 ag minute (0.20 0.24 ;;. G 100 g'minutes corresponding to the minimum and maximum Weight of animals).
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die eisten F.xtrasystole erscheinen, und die Zeit, die seit Beginn der Perfiüon verstrichen ist. wird notiert.The attempt is stopped as soon as the first extrasystole appear and the time that has passed since the beginning the perfection has passed. is noted.
Die r.rgebnissc sind als mittlere totale Dosis von Aconitin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.The results are given as the mean total dose of Expressed aconitine that has been injected into a group of animals.
Die relative Aktivität zwischen der gelesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain. Procainamid) wird auf folgende Weise berechnet:The relative activity between the compound being tested and the reference substance (lidocaine, procainamide) is calculated in the following way:
A(x) =A (x) =
^ ' 100<^ ' 100 <
darin sind Λ (χ) = Aktivität der getesteten VcrbindungX (in %). X = die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren, die mit der Verbindung X behandelt sind.where Λ (χ) = activity of the compound tested X (in%). X = the mean dose of aconitine in the animals treated with compound X. are.
C = die mittlere Dosis von Aconilin. das unbe-
_ handelten Kontrollieren injiziert wurde,
R = die mittlere Dosis von Aconitin. das Tieren.C = the mean dose of aconiline. the untreated control was injected,
R = the mean dose of aconitine. the animals.
die mit den Vcrglcichssubslanzen behandelt worden sind, injiziert worden ist.which have been treated with the comparative substances.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarhythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer großen Zahl von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I, verglichen mit der Aktivität von Procainamid und Lidocain. zweier uul bekannter antiarhvthmischer Mittel.The following table shows the results of the evaluation of the oral antiarhythmic activity Administration of a large number of acid addition salts of the compound of formula I compared to the activity of procainamide and lidocaine. two well-known anti-arrhythmic agents.
ν_.Γΐ2 V-ΓΊ *—**2ν_.Γΐ2 V-ΓΊ * - ** 2
*) Per rero.E.. Gi u dice. A. & Guzzon, V. - Attivita di un nuovo aneslclico locale: MY 33-7. Boll.Chim. Farm.. 1971. 110 6. 330. **) G Julian ο. H. — A comparison of lhe cardiac activity of a new antiarrhythmic druü-pipazctate-with quinidinc. procainamide. antazoline and diphenylhydantoin. Arch. int. Pharmacodyn.. 1970. S. 188 und 189.*) Per rero.E .. Gi u dice. A. & Guzzon, V. - Attivita di un nuovo aneslclico locale: MY 33-7. Boll.Chim. Farm .. 1971. 110 6. 330. **) G Julian ο. H. - A comparison of the cardiac activity of a new antiarrhythmic pressure-pipazctate-with quinidinc. procainamide. antazoline and diphenylhydantoin. Arch. Int. Pharmacodyn. 1970, pp. 188 and 189.
Die DT-OS 20 60 721 betrifft 2-Aminoindanderivate. die antiarhythmische Eigenschaften aufweisen. Diese Verbindungen enthaiten am gleichen Grundgerüst eines N-AJkyl-2-aminöindans wie die erfin- dungsgemäßen Stoffe der Formel I eine tertiäre Amin-Funktion: DT-OS 20 60 721 relates to 2-aminoindane derivatives. that have anti-arrhythmic properties. These compounds contain a tertiary amine function on the same basic structure of an N-alkyl-2-aminöindans as the substances of the formula I according to the invention:
Es hai sich unerwarteter Weise herausgestellt, daß die Verbindungen gemäß vorliegender Anmeldung, die eine sekundäre Aminfunklion aufweisen: It has unexpectedly been found that the compounds according to the present application which have a secondary amine function:
6o6o
—N—N
R2 R 2
in der R1 und R2 jeweils einen Alkylrest darstellen oder zusamme« mit dan benaehbaSen Stickstoffatom einen Hetero2yklus bilden könn«n.in which R 1 and R 2 each represent an alkyl radical or, together with the adjacent nitrogen atom, can form a heterocycle.
—N—N
worin R1 die oben angegefeene Bedetrtniig Wat. HHU-bar aktiver für die Behäfi'däiing von ΗοτώτΙί^ΚΜ«!' sied. Dies wird durch die nachsttäfölde Tu$eW<&kgeJegL -wherein R 1 is the above-mentioned condition. HHU-bar more active for the Behäfi'däiing of ΗοτώτΙί ^ ΚΜ «! ' simmer. This is made possible by the subsequent Tu $ eW <& k geJegL -
709614/310709614/310
hH
Allgemeine: FormelGeneral: Formula
PhenylPhenyl
X Aktivität in % μμX activity in% μμ
Lidocuin ProcuinamidLidocuin procuinamide
/
-(CH2I2-N 335/
- (CH 2 I 2 -N 335
C2H5 C2H5 C 2 H 5 C 2 H 5
— (CH2)2 — N 261- (CH 2 ) 2 - N 261
C2H5 C 2 H 5
/
-(CH2I3-N 1114 ,422/
- (CH 2 I 3 -N 1114, 422
C2H5 ^C2H5 C 2 H 5 ^ C 2 H 5
-(CH2J3-N 683- (CH 2 J 3 -N 683
C2H5 C 2 H 5
/
-(CH2J3-N 942 1202/
- (CH 2 J 3 -N 942 1202
CH3 CH 3
-(CH2J3-N 400- (CH 2 J 3 -N 400
CH3 CH 3
H -(CH2Ji-N 868 um H - (CH 2 Ji-N to 868
nC3H7 nC 3 H 7
nC3H7 -(CH2J3-N 299nC 3 H 7 - (CH 2 J 3 -N 299
nC3H7 nC 3 H 7
areate^veiäbreiiEhi^erdeiL· r- Verbindung dear Formell als- Wirkstoff zusamme*areate ^ veiäbreiiEhi ^ erdeiL · r - compound dear formally as - active ingredient together *
g in Form von Kapsein, mit pharmazeutisch akzeptablen Wrager- und Bind&g rager- W in the form of Kapsein, with pharmaceutically acceptable and Bind &
f^leü f ^ leü VLÜgL VLÜgL verabreiclit werden. Jede mitteln enthalten.be administered. Each means included.
44th
(H)(H)
Hai—(CH2)„ —NHai— (CH 2 ) "—N
(HI)(HI)
Die parenteralen Zusammensetzungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können 0,2 bis 2%0 an Verbindung der Formel I enthalten.The parenteral compositions can consist of a solution for perfusion or for intravenous or intramuscular injection. Such solutions may contain 0.2 to 2% 0 to compound of formula I.
Die parenteral Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die Perfusion verwendet werden kann, und eine Menge des aktiven Bestandteils in den obengenannten Grcn7.en enthält, oder eine konzentrierte 1 bis 10% des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung an den Patienten verdünnt wird.The parenteral preparation can either be a solution that is used directly for perfusion and contains an amount of the active ingredient in the above-mentioned sizes, or a concentrated solution containing 1 to 10% of the active ingredient, which upon administration is diluted to the patient.
Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen 200 bis 800 mg Tag während 2 oder 3 Tagen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 300 mg/Tag liegen.The initial dosage of the active ingredient can be between 200 to 800 mg during 2 or a day 3 days, the maintenance dose should be around 25 to 300 mg / day.
Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 50 und 300 mg.If a single dose is sufficient to achieve the therapeutic effect, it is Dose generally between 50 and 300 mg.
Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (ζ. B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.The active ingredient can be administered parenterally (e.g. by perfusion) and orally at the same time.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Allgemeinen Formel I nach den folgenden Verfahren tiergestellt werden.According to the invention, the compounds of the general formula I can be prepared by the following processes be kept animal.
1. Verfahren1. Procedure
Dieses Verfahren umfaßt die Reaktion eines N-Phenyl- oder [N-(2'-Pyridyl)]-2-aminoindans der Formel der allgemeinen FormelThis process involves the reaction of an N-phenyl or [N- (2'-pyridyl)] - 2-aminoindans of the formula of the general formula
(CH2),,,+ 1 Cl(CH 2 ) ,,, + 1 Cl
CCr»CCr »
(VI)(VI)
führt, in der n' die obige Bedeutung hat, und die erhaltene Verbindung der Formel Vl schließlich mit Hilfe eines primären Amins der Formelleads, in which n 'has the above meaning, and the resulting compound of the formula VI finally with the aid of a primary amine of the formula
Η —ΝΗ —Ν
R1 R 1
(VII)(VII)
alkyliert wird.is alkylated.
3. Verfahren3. Procedure
Dieses Verfahren umfaßt die Acylierung einer Verbindung der Formel II mit einem Säurechlorid der Formel IV:This process involves the acylation of a compound of Formula II with an acid chloride of Formula IV:
C1(CH2)„,COC1C1 (CH 2 ) ", COC1
(IV)(IV)
in der n' = 1, 2 oder 3 ist, um eine acylierte Verbindung der Formelin which n ' = 1, 2 or 3, to an acylated compound of the formula
C — (CH2L,- ClC - (CH 2 L, - Cl
in der A die obengenannte Bedeutung hat. mit Natriumamid (NaNH2) und mit einem halogenierten Amin der Formelin which A has the meaning given above. with sodium amide (NaNH 2 ) and with a halogenated amine of the formula
R1 R 1
zu erhalten, deren nachfolgende N-Alkylierung mil einem primären Amin der Formelto obtain whose subsequent N-alkylation mil a primary amine of the formula
40 Η —Ν 40 Η —Ν
(VIl)(VIl)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, während η und R1 die obengenannten Bedeutungen haben.in which Hai denotes a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, while η and R 1 have the abovementioned meanings.
2. Verfahren2. Procedure
Dieses Verfahren umfaßt die Acylierung von Verbindungen der Formel II mit einem Säurechlorid der FormelThis process involves the acylation of compounds of Formula II with an acid chloride of formula
Cl(CH2LCOCl (IV)Cl (CH 2 LCOCl (IV)
in der n' = 1, 2 oder 3 ist, um eine acylierte Verbindung der Formelin which n '= 1, 2 or 3, an acylated compound the formula
45 eine Verbindung der Formel 45 a compound of the formula
O HO H
Il /Il /
^-(CH2L-N^ - (CH 2 LN
M (VIII) M (VIII)
(V)(V)
zu erhaiteHV deren nachfolgende Reduktion mit Hilfe von Litftixanalummtamhydtid ZU einer Verbindung ergibt, die schließlich zu einer Verbindung der Formel I mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.to getHV their subsequent reduction with the help of Litftixanalummtamhydtide TO a compound which ultimately results in a compound of the formula I is reduced with the help of lithium aluminum hydride.
4. Verfahren4. Procedure
Dieses Verfahren umfaßt die N-Alkylierung von N-substituierten Anilinmonohydrochloriden der Formel This process involves the N-alkylation of N-substituted aniline monohydrochlorides of the formula
H R1 HR 1
rA-N-<ayn-NrA-N- <ay n -N
in der η und R1 die obengenannten Bedeatungerin the η and R 1 the abovementioned conditions
haben, mit Hilfe eines Indanolmesylais der Formel { γ Nj- OSO2CH,have, with the help of an indanol mesylais of the formula { γ N j- OSO 2 CH,
(X)(X)
I. MethodeI. method
Diese Methode umfaßt die folgenden Stufen: I. Umsetzung eines 2-K.elo-3-cyanoindans der For melThis method comprises the following stages: I. Implementation of a 2-K.elo-3-cyanoindane from For mel
5. Verfahren
Dieses Verfahren umfai3t die Reaktion eines N-Phe- io5. Procedure
This process involves the reaction of an N-Pheio
1W • 1 W •
CNCN
nyI-2-aminoindans der Formel IInyI-2-aminoindans of the formula II
mit Anilin (wie in J.CS. 1961, S. 178 beschrieben) um ein 2-PhenyI-amino-3-cyanoindcn der Formelwith aniline (as described in J.CS. 1961, p. 178) to a 2-phenyl-amino-3-cyanoindcn of the formula
-N-N
(Π)(Π)
ν-1 \ν- 1 \
in der A die obengenannte Bedeutung hat, mit einem 20 Bromchloralkan der Formelin which A has the abovementioned meaning with a 20 bromochloroalkane of the formula
Br(CH2 )„C1Br (CH 2 ) "C1
(XV)(XV)
CNCN
zu erhalten.to obtain.
2. Reduktion des N-Phenyl-2-amino-3-cyanoindens (XV) zu einer Verbindung der Formel II durch die Bouveaull-Blanc-Mcthodc.2. Reduction of the N-phenyl-2-amino-3-cyanoindene (XV) to a compound of the formula II by the Bouveaull-Blanc-Mcthodc.
in der η = 2. 3 oder 4 ist. um eine Zvvischen\erbindung der Formelwhere η = 2. 3 or 4. about an intercourse the formula
(CH2InCl(CH 2 I n Cl
-N-N
(XII)(XII)
zu erhalten, die dann, möglicherweise ohne isolierung, mit einem primären Amin der Formelto obtain which then, possibly without isolation, with a primary amine of the formula
2 s2 s
2. Methode2nd method
Diese Methode umfaßt die Reaktion des Esters von Methansulfonsäure und 2-lndanol der FormelThis method involves the reaction of the ester of methanesulfonic acid and 2-indanol of the formula
!^YyOSO2CH3 ! ^ YyOSO 2 CH 3
mit Anilin.
3. Methodewith aniline.
3rd method
Diese Methode umfaßt die folgenden 2 Stufen: 1. Reaktion von 2-lndanon der FormelThis method comprises the following 2 steps: 1. Reaction of 2-indanone of the formula
H-NH-N
R1 R 1
4040
(VII)(VII)
(XVII)(XVII)
umgesetzt wird.is implemented.
mit Anilin um ein N-Phenyl-2-iminoindan der Formel with aniline to form an N-phenyl-2-iminoindane of the formula
(XVIII)(XVIII)
^d ym ^ d ym
6. Verfahren6. Procedure
γλ- ,, r . zu erhalten.γλ- ,, r. to get.
Dieses Verfahren umfaßt die Desalkylierung von 5o Di 1 -1 r«, , Jialkylaminoalkyl)]-aminoindan vonThis process comprises the dealkylation of 5 o Di 1 -1 r « ,, J ialkylaminoalkyl)] - aminoindan of
In den verschiedenen Formeln II—XVIII haben R1 die Substituenten die obengenannten Bedeutuncen.In the various formulas II-XVIII , the substituents R 1 have the meanings given above.
/ Die E rfindung wird weiter durch die folgenden Bei- / The invention is further illustrated by the following
(CH2L-N 55 spiele veranschaulicht. ε (CH 2 LN 55 games illustrated. Ε
y/X/V-jsj R2 Beispiel 1y / X / V-jsj R 2 example 1
\A ^1"' H^iung von N-Phenyl-N-(r-äthylarmnoproPyfl-\ A ^ 1 "'H ^ iung von N-Phenyl-N- ( r -äthylarmnopro P yfl-
ChloridsChloride
in der A, η und R1 die obengenannte Bedeutung haben (Formell: A = Phenyl, R1 = C2H η = 3)in which A, η and R 1 have the meaning given above (formula: A = phenyl, R 1 = C 2 H η = 3)
und R2 die Bedeutung von R1 hat mit Hilfe von I Mit Hilfp H« ni,m i_ u · , Cyanbronrid. "Ute des oben beschriebenen dritten Verfahrensand R 2 has the meaning of R 1 with the help of I With the help of H « n i, m i_ u ·, Cyanbronrid. "Ute the third method described above
lnatenalien in den oben beschriebenen Verfahren ver- 2-aminoindanInatenalien in the processes described above ver 2-aminoindan
Wendet werdea/-fc3nnen nach den nachstehenden 004 MnI N Pkm 1 τ - - , The following 004 MnI N Pk m 1 τ - -,
llethodmhetgesteUt werden: von η nA ^ί'ΓΑ^:31^001?^ we^n ^ ffilfellethodmhetgesteUt be: from η nA ^ ί'ΓΑ ^: 31 ^ 001 ? ^ we ^ n ^ ffilfe
zol acyliert. Nach 5 Stunden am Rückfluß ist die Umsetzung beendet. Das Reaktionsuiedium wird zur Trockene eingedampft und de- Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 85 C.zene acylated. The reaction is complete after 5 hours at reflux completed. The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is removed from petroleum ether recrystallized. Melting point 85 C.
Analyse:Analysis:
Berechnet
gefunden .Calculated
found .
C 72,11, H 6,05, Cl 11,8%;
C 72,39, H 6,01, Cl 11,82%.C 72.11, H 6.05, Cl 11.8%;
C 72.39, H 6.01, Cl 11.82%.
B. Herstellung von N - (si - Äthylaminopropionyll-N-phenyl-2-aminoindan B. Preparation of N - ( s i - Ethylaminopropionyll-N-phenyl-2-aminoindan
1515th
17,8 g N-(/»-Chlorpropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan und iOOml einer Äthanollösung, die 12 Gewichtsprozent Äthylamin enthält, werden bei 78° C während 21 Stunden in einem Autoklav erhitzt. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Hilfe von on-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Durch Kühlen im Kühlschrank wird die Ausfällung des Hydrochloride erreicht. Durch Umkristallisation aus Aceton werden 19,34 g (Ausbeute 88%) des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 180 C erhalten.17.8 g of N - (/ »- chloropropionyl) -N-phenyl-2-aminoindan and 100 ml of an ethanol solution that is 12 percent by weight Containing ethylamine are heated at 78 ° C for 21 hours in an autoclave. To After evaporation of the solvent, the residue is extracted with the aid of on-hydrochloric acid. The hydrochloride is precipitated by cooling in the refrigerator. By recrystallization from acetone 19.34 g (yield 88%) of the hydrochloride with a melting point of 180 C.
Analyse:
BerechnetAnalysis:
Calculated
C 69,65, H 7,3. Cl 10,28, N 8,12%;C 69.65, H 7.3. Cl 10.28, N 8.12%;
gefunden .... C 69,67, H 7,1, Cl 10,4,found .... C 69.67, H 7.1, Cl 10.4,
Die freie Base wird durch Alkalischmachen und Extraktion mit Hilfe von Äther erhalten. Der Rückstand der Ätherphase wird direkt in der folgenden Stufe verwendet.The free base is obtained by alkalinization and extraction with the aid of ether. The residue the ether phase is used directly in the following stage.
C. Herstellung von N - Phenyl - N - (;· - älhylaminopropyl)-2-aminoindan u.id seinem DihydrochloridC. Preparation of N - phenyl - N - (; · - ethylaminopropyl) -2-aminoindan u.id its dihydrochloride
Analyse des Dihydrochlorids:Analysis of the dihydrochloride:
Berechnet:Calculated:
C 65.39, H 7,68. N 7.61, Cl 19.3%;
iicfundcn:C 65.39, H 7.68. N 7.61, Cl 19.3%;
iicfundcn:
C 65.21. H 7.71, N 7.63. Cl 19.18%.C 65.21. H 7.71, N 7.63. Cl 19.18%.
4040
18,9 g N- (/(- Äthylaminopropionyl) - N - phenyl-2-aminoindan (0,063 Mol) werden in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann tropfenweise auf 0,126 Mol (4,8 g) Lithiumaluminiumhydrid gegossen, das in 100 ml wasserfreiem Äther suspendiert ist. Das erhaltene Reaktionsmedium wird während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 00C werden tropfenweise 50 ml Wasser zugefügt. Die Ätherphasen werden vereinigt und getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers werden 15 g (Ausbeute 77%) eines farblosen Öls erhalten, dies ist die freie Base. Die freie Base wird in ihr Dihydrochlorid nach üblichen Methoden unter Verwendung eines wäßrigen Säuremediums überführt. Die wäßrige Phase wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Hilfe von 1 n-Chlorwasserstoffsäurc extrahiert. Die wäßrige Säurelösung wird dann eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt ho 239--240° C.18.9 g of N- (/ (- ethylaminopropionyl) - N - phenyl-2-aminoindan (0.063 mol) are dissolved in 200 ml of anhydrous ether. The resulting solution is then poured dropwise onto 0.126 mol (4.8 g) of lithium aluminum hydride, the ml anhydrous in 100 of ether is suspended. the reaction medium is heated for 2 hours under reflux. After cooling to 0 0 C was added dropwise 50 ml of water are added. the ether phases are combined and dried. After evaporation of the ether 15 g (yield 77 are %) of a colorless oil, this is the free base. The free base is converted into its dihydrochloride by customary methods using an aqueous acid medium. The aqueous phase is evaporated to dryness and the residue is extracted with the aid of 1N hydrochloric acid Aqueous acid solution is then evaporated and the residue is recrystallized from a mixture of methanol and acetone, melting point ho 239-240 ° C.
ftsfts
D. Herstellung des Monohydrochlorids des N-Phenyl N-(;-äthylaminopropyl)-2-aminoindansD. Preparation of the monohydrochloride of N-phenyl N - (; - ethylaminopropyl) -2-aminoindans
Diese Verbindung wird nach derselben Methodi erhalten, wie sie für die Herstellung des Dihydro Chlorids verwendet wird, mit der Ausnahme, daß de pH-Wert der sauren wäßrigen Lösung auf 6 einge stellt wird. Das nach Umkristallisierung aus Methyl äthylketon erhaltene Produkt schmilzt bei !38 bi: 139 C.This connection is made using the same method obtained as it is used for the preparation of the dihydro chloride, with the exception that de The pH of the acidic aqueous solution is set to 6. That after recrystallization from methyl The product obtained from ethyl ketone melts at 38 to 139 C.
II. Unter Anwendung des oben beschriebenen erster Verfahrens, d. h. durch direkte Alkylierung des Na-Iriumsalzes von 2- Phenylaminoindan mit einem AmirII. Using the first process described above, ie by direct alkylation of the sodium irium salt of 2-phenylaminoindane with an amir
des Typsof the type
HaI-(CH2I11-NHaI- (CH 2 I 11 -N
Die folgenden Reaktionsleilnehmer weiden verwendet: The following respondents are used:
3,14 g 2-Phenylaminoindan.3.14 g of 2-phenylaminoindane.
4,20 g l-Brom-3-äthylaminopropanhydio-4.20 g of l-bromo-3-ethylaminopropanhydride
bromid.
1,33 g NaNH,.bromide.
1.33 g NaNH ,.
Das Natriumsalz von 2-Phenylaminoindan wird zuerst durch Erhitzen des 2-Phenylaminoindans mit NaNH, während 15 Minuten auf 100 C gebildet. Die Mischung wird dann der Kühlung überlassen, und das Hydrobromid wird bei 40 C zugefügt. Der in der Toluollösung vorhandene Niederschlag löst sich. Durch weiteres Erhitzen auf 70 C wird NHx entwickelt und eine zweite Fällung gebildet. Die Mischung wird 22 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann der folgenden Extraktion unterworfen: Es wird dekantiert, die Toluolphasc wird mit Wasser gewaschen, mit 2n-HCl extrahiert, die Säurephase wird auf pH 6 eingestellt, mit CH2CI, extrahiert, getrocknet und eingedampft.The sodium salt of 2-phenylaminoindan is first formed by heating the 2-phenylaminoindan with NaNH for 15 minutes at 100 ° C. The mixture is then left to cool and the hydrobromide is added at 40.degree. The precipitate present in the toluene solution dissolves. By further heating to 70 C, NH x is developed and a second precipitate is formed. The mixture is refluxed for 22 hours and then subjected to the following extraction: it is decanted, the toluene phase is washed with water, extracted with 2N HCl, the acid phase is adjusted to pH 6 , extracted with CH 2 Cl, dried and evaporated .
Der Rückstand ist das Monoliydrochlorid des gewünschten Produkts und wird aus Äthylacetat oder Mcthyläthylketon umkristallisiert. Schmelzpunkt 138 bis 139 C. Ausbeute 63%.The residue is the monolydrochloride of the desired one Product and is recrystallized from ethyl acetate or Mcthyläthylketon. Melting point 138 to 139 C. Yield 63%.
III. Durch Desäthylierung von 2-[N-(;-diäthylaminopropyl)-N-phcnyl]-aminoindan mit Hilfe von Cyanbromid (oben beschriebenes 6. Verfahren)III. By desethylation of 2- [N - (; - diethylaminopropyl) -N-phcnyl] -aminoindan with the help of cyanogen bromide (6th method described above)
0.155 Mol 2-[N-(;--diäthylaminopropyl)-N-phcnyl]-aminoindan werden in 100 ml wasserfreiem Äther gelöst. Eine Suspension von 17 g BrCN (0.162 Mol) in 100 ml Äther wird tropfenweise zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden abgedampft. Der Rückstand wird wählend 20 Stunden mit einer Mischung von KX)OmI Essigsäure. 650 ml Wasser und 130 ml l2n-HCl hydrolysiert. Die Mischung wird dann zur Trockene eingedampft und mit 500 ml Wasser aufgenommen, auf pH 2 gebracht und mit CH,Cl, extrahiert, wobei einerseits 21 ü eines Öls.0.155 mol of 2- [N - (; - diethylaminopropyl) -N-phenyl] -aminoindane are dissolved in 100 ml of anhydrous ether. A suspension of 17 g BrCN (0.162 mol) in 100 ml of ether is added dropwise. The mixture is at room temperature for 20 hours touched. The solvents are evaporated. The residue is choosing 20 hours with one Mixture of KX) OmI acetic acid. 650 ml of water and 130 ml of 12n HCl hydrolyzed. The mixture is then evaporated to dryness and added to 500 ml Water taken up, brought to pH 2 and extracted with CH, Cl, on the one hand 21 u of an oil.
709 614/310709 614/310
23462346
337337
IOIO
das hauptsächlich 2-PhenyIaminoindan enthält, und andererseits eine wäßrige Phase entsteht. Die wäßrige Phase wird von pH 2 auf pH 5,5 gebracht und dann mit CH2Cl2 extrahiert, was etwa 30 g öl ergibt. Dieses öl wird aus eine· Mischung von Äthylacetat und Methan°l umkristallisiert, wobei ein Produkt vom Schmelzpunkt 134 bis 136 C erhalten wird, das identisch mit den nach den anderen Methoden erhaltenen Monohydrochloriden ist.which mainly contains 2-Phenylaminoindan, and on the other hand an aqueous phase is formed. The aqueous phase is brought from pH 2 to pH 5.5 and then extracted with CH 2 Cl 2 , which gives about 30 g of oil. This oil is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and M e th an ° l, a product having a melting point of 134 to 136 ° C. which is identical to the monohydrochlorides obtained by the other methods.
Herstellung des Monohydroehlorids von N-phenyi-N-(;-methylaminopropyl)-2-aminoindan Production of the monohydrochloride of N-phenyi-N - (; - methylaminopropyl) -2-aminoindan
(Formel I: A = Phenyl, R1 = CH.,, /ι = 3) ,5 (Formula I: A = phenyl, R 1 = CH. ,, / ι = 3), 5
I.—A. Herstellung von N-^.'-Methylaminopropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan I.—A. Preparation of N - ^ .'-Methylaminopropionyl) -N-phenyl-2-aminoindan
Diese Verbindung wird in der im Beispiel 1 (Abschnitt f A und B) beschriebenen Weise hergestellt. mit der Ausnahme, daß Methylamin anstelle von Äthylamin verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus Methyläthylketon schmilzt das erhaltene Hydrochlond bei 202 bis 204 C.This compound is prepared in the manner described in Example 1 (Section f A and B). except that methylamine is used in place of ethylamine. After recrystallization the hydrochloride obtained melts from methyl ethyl ketone at 202 to 204 C.
2525th
B. Monohydrochlorid von N-Phenyl-N-(;-methylaminopropyl)-2-aminoindan B. monohydrochloride of N-phenyl-N - (; - methylaminopropyl) -2-aminoindan
Die Verbindung wird in der im Beispiel 1 (Abschnitt C) beschriebenen Weise hergestellt und schmilzt bei 181 bis 183 C nach Umkristallisierung aus Isopropanol.The compound is prepared in the manner described in Example 1 (Section C) and melts at 181 to 183 C after recrystallization from isopropanol.
Analyse:Analysis:
Berechnet ... C 72,01, H 7,95, N 8.84%;
gefunden .... C 71,09, H 7.75, N 8.85%.Calculated ... C 72.01, H 7.95, N 8.84%;
found .... C 71.09, H 7.75, N 8.85%.
II. Das gleiche Produkt wird in besserer Ausbeute erhalten, wenn es nach Beispiel 1, Abschnitt III hergestellt wird.II. The same product is obtained in better yield if it is prepared according to Example 1, Section III will.
Herstellung des Monohydroehlorids von N-Phenyl-N-(y-propylaminopropyl)-2-aminoindan Preparation of the monohydrochloride of N-phenyl-N- (γ-propylaminopropyl) -2-aminoindan
(Formel I: A = Phenyl, R1 = C3H7, η = 3)(Formula I: A = phenyl, R 1 = C 3 H 7 , η = 3)
A. Herstellung des Hydrochlorids von N-(/i-Propylaminopropionyl)-N-phenyl-2-aminoindans A. Preparation of the hydrochloride of N - (/ i-propylaminopropionyl) -N-phenyl-2-aminoindans
Diese Verbindung wird in der im Beispiel 1 (Abschnitte A und B) beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß Propylamin anstelle von Äthylamin verwendet wird. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 107,60C nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon.This compound is prepared in the manner described in Example 1 (Sections A and B), with the exception that propylamine is used in place of ethylamine. The hydrochloride obtained melts at 107.6 0 C after recrystallization from methyl ethyl ketone.
Analyse:Analysis:
Berechnet ... C 70,27, H 7,58, N 7,81%;
gefunden .... C 70, H 7,5, N 7,88%.Calculated ... C 70.27, H 7.58, N 7.81%;
found .... C 70, H 7.5, N 7.88%.
B. Herstellung des Hydrochlorids von N-Phenyl-N-(}'-propylaminopropyl)-N-phenyI-2-aminoindans B. Preparation of the hydrochloride of N-phenyl-N - (} '- propylaminopropyl) -N-phenyI-2-aminoindans
Diese Verbindung wird in der im Beispiel 1 (Abschnitt C) beschriebenen Weise hergestellt und schmilzt bei 154° C nach Umkristallisierung aus Isopropa/iol. This compound is prepared in the manner described in Example 1 (Section C) and melts at 154 ° C. after recrystallization from isopropanol.
Analyse:Analysis:
Berechnet ... C 73,12, H 8,48, N 8,12%;
gefunden .... C 73,20, H 8,20, N 8,10%.Calculated ... C 73.12, H 8.48, N 8.12%;
found .... C 73.20, H 8.20, N 8.10%.
Herstellung des Monohydroehlorids von N-Phenyl-N-(/i-äthylaminoäthyl)-2-aminoindans Production of the monohydrochloride of N-phenyl-N - (/ i-ethylaminoethyl) -2-aminoindans
(Formel F: A = Phenyl, R1 = C2H5, η = 2) (Formula F: A = phenyl, R 1 = C 2 H 5 , η = 2)
A. Herstellung von N-Phenyl-N-chloraeetyl-2-aminoindan A. Preparation of N-phenyl-N-chloraeetyl-2-aminoindan
Diese Verbindung wird hergestellt wie im Beispiel 1 (Abschnitt A) beschrieben, wobei Chloracetylchlorid als Acylierungsmittel verwendet wird. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 63 bis 64° C nach Umkristallisierung aus Cyclohexan.This compound is prepared as described in Example 1 (Section A), using chloroacetyl chloride is used as an acylating agent. The compound obtained melts at 63 to 64 ° C. after recrystallization from cyclohexane.
Analyse:Analysis:
Berechnet:Calculated:
C 71,45, H 5,64, N 4.9, Cl 12,41%;
gefunden:C 71.45, H 5.64, N 4.9, Cl 12.41%;
found:
C 71,62, H 5.61, N 5,17, Cl 12,45%.C 71.62, H 5.61, N 5.17, Cl 12.45%.
B. Herstellung von N-Phenyl-N-(äthylaminoacetyl)-B. Production of N-Phenyl-N- (ethylaminoacetyl) -
2-aminoindan2-aminoindane
Diese Verbindung wird in der im Beispiel 1 Abschnitt D beschriebenen Weise hergestellt. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton—Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 223 bis 225°C.This compound is made in the manner described in Example 1 Section D. The received Product is recrystallized from acetone-methanol and melts at 223 to 225 ° C.
Analyse:Analysis:
Berechnet:Calculated:
C 68,97, H 7,0, N 8,46. Cl 10,71%;
gefunden:C 68.97, H 7.0, N 8.46. Cl 10.71%;
found:
C 68,89, H 6,85, N 8,57, C! 10,69%.C 68.89, H 6.85, N 8.57, C! 10.69%.
C. Herstellung von N - Phenyl - N - (β - äthylamino-C. Production of N - phenyl - N - (β - ethylamino-
äthyl)-2-aminoindanethyl) -2-aminoindan
Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 1 Abschnitt C beschriebene Methode hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Wasser oder Äthylalkohol schmilzt das erhaltene Produkt bei 178 bis 180 C.This compound is made by the method described in Example 1, Section C. To Recrystallization from water or ethyl alcohol melts the product obtained at 178 to 180 C.
Analyse:Analysis:
Berechnet:Calculated:
C 72,01, H 7,95, N 8,83, CI 11,19%;
gefunden:C 72.01, H 7.95, N 8.83, CI 11.19%;
found:
C 71,8, H 7,8, N 8,63, CI 11,0%.C 71.8, H 7.8, N 8.63, CI 11.0%.
Herstellung von N- Phenyl-N-(Λ-äthylaminobutyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid Production of N-phenyl-N- (Λ-ethylaminobutyl) -2-aminoindane monohydrochloride
(Formel I: A = Phenyl, R1 = C2H5, η = 4)(Formula I: A = phenyl, R 1 = C 2 H 5 , η = 4)
A. Herstellung von N - Phenyl - N - (Λ - chlorbutyl)-2-aminoindanhydrochIorid A. Preparation of N - phenyl - N - (Λ - chlorobutyl) -2-aminoindanhydrochloride
Zu einer gekühlten Lösung von 13,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Äther wird tropfenweise eine Lösung von 53,37 g N-Phenyl-N-(y-chlorbutyroylj-jminoindan in 800 ml Äther zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen werden 150 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Die Ätherphase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.To a cooled solution of 13.6 g of lithium aluminum hydride in 300 ml of ether is added dropwise a solution of 53.37 g of N-phenyl-N- (y-chlorobutyroylj-jminoindan added in 800 ml of ether. The resulting mixture is refluxed for 2 hours. After cooling, 150 ml of water are added dropwise. The ether phase is separated, washed, dried and evaporated to dryness.
3535
4040
6060
1«»1""
Das erhaltene öl wird mit 300 ml Isopropanol und 100 ml on-Chlorwasserstoffsäure behandelt Es wird eine Fällung erhalten, die aus Methanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 198 bis 199"C.The oil obtained is treated with 300 ml of isopropanol and 100 ml of hydrochloric acid. It is obtained a precipitate which is recrystallized from methanol. Melting point 198 to 199 "C.
Analyse:Analysis:
Berechnet:Calculated:
C 67,84, H 6,89, N 4,27, Cl 21,09%; gefunden:C 67.84, H 6.89, N 4.27, Cl 21.09%; found:
C 67,93, H 6,80, N 4,50, Cl 20,80%.C 67.93, H 6.80, N 4.50, Cl 20.80%.
B. Herstellung von N - Phenyl - N - {,) - äthylaminobutyl)-2-aminoindanhydrochlorid B. Preparation of N - phenyl - N - {,) - äthylaminobutyl) -2-aminoindanhydrochloride
6,72 g N-Phenyl-N-(a-chlorbutyl)-2-aininoindan, 47 ml einer Lösung von Äthylamin in Alkohoi (15,3 g/ 100 ml) und 50 ml Äthanol werden In einem Autoklav während 24 Stunden bei 100" C erhitzt. Nach Abkühlen werden die flüchtigen Materialien entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt und alkalisch gemacht (pH 11). Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, gewaschen und getrocknet. Wenn das Benzol entfernt wird, wird ein öliger Rückstand erhalten, zu dem 1 n-Chlorwasserstoffsäure zugeeeben und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die wäßrige Phase wird auf einen pH von 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. 3,3 g des gewünschten Hydrochiorids werden erhalten. Dieses Produkt schmilzt bei 158 bis 1600C nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methyläthylketon und Methanol.6.72 g of N-phenyl-N- (a-chlorobutyl) -2-aininoindan, 47 ml of a solution of ethylamine in alcohol (15.3 g / 100 ml) and 50 ml of ethanol are in an autoclave for 24 hours at 100 After cooling, the volatile materials are removed and the residue is treated with water and made alkaline (pH 11). The product is extracted with benzene, washed and dried. When the benzene is removed an oily residue is obtained, to which 1N hydrochloric acid is added and extracted with dichloromethane. The aqueous phase is brought to pH 6 and extracted with dichloromethane. 3.3 g of the desired hydrochloride are obtained. This product melts at 158 to 160 ° C. after recrystallization from a mixture of methyl ethyl ketone and methanol.
Analyse:Analysis:
Berechnet:Calculated:
C 73,18, H 8,47, N 8,12, Cl 10,28%;C 73.18, H 8.47, N 8.12, Cl 10.28%;
gefunden:found:
C 72,70, H 8,56, N 8,30, Cl 10,20%.C 72.70, H 8.56, N 8.30, Cl 10.20%.
Herstellung von N - Phenyl - N - (allylaminobutyl)-2-aminoindanhydrochlorid Preparation of N - phenyl - N - (allylaminobutyl) -2-aminoindane hydrochloride
(Formel I: A = Phenyl, R1 = Allyl, »1 = 4)(Formula I: A = phenyl, R 1 = allyl, »1 = 4)
6,72 g N-Phenyl-N-(»i-chlorbutyl)-2-aminoindan, 9,16 g Allylamin und 80 ml Äthanol werden in einem Autoklav während 24 Stunden bei 100°C erhitzt.6.72 g of N-phenyl-N - (»i-chlorobutyl) -2-aminoindan, 9.16 g of allylamine and 80 ml of ethanol are in one Autoclave heated at 100 ° C for 24 hours.
Unter Verwendung der im Beispiel 5 beschriebenen Methode wird ein Monohydrochlorid erhalten, das bei 113 bis 114° C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt.Using the method described in Example 5, a monohydrochloride is obtained which at 113 to 114 ° C after recrystallization from ethyl acetate melts.
Analyse:Analysis:
Berechnet:Calculated:
C 74,03, H 8,19, N 7,85, Cl 9,93%; gefunden: C 73,74, H 8,09, N 7,82, Cl 9,76%.C 74.03, H 8.19, N 7.85, Cl 9.93%; found: C 73.74, H 8.09, N 7.82, Cl 9.76%.
Herstellung von N - Phenyl - N - (>> - hydroxyäthylaminopropyI)-2-aminoindanhydrochlorid Production of N - phenyl - N - (>> - hydroxyäthylaminopropyI) -2-aminoindanhydrochlorid
(Formell: A = Phenyl, P1 - CH2CH2OH, η = 3)(Formal: A = phenyl, P 1 - CH 2 CH 2 OH, η = 3)
6,44 g N - Phenyl - N - (γ - chlorpropyl) - 2 - aminoindan, 9,77 g MonoLthanolamin und 50 ml Äthanol werden in einem Autoklav während 24 Stunden bei 1000C erhitzt. Nach Abkühlen und Abdampfen wird der Rückstand mit 100 ml 0,In-NaOH behandelt6.44 g of N - phenyl - N - (γ - chloropropyl) - 2 - aminoindan, 9.77 g MonoLthanolamin and 50 ml of ethanol are heated in an autoclave for 24 hours at 100 0 C. After cooling and evaporation, the residue is treated with 100 ml of O, In NaOH
und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen wird der ölige Rückstand mit 100 ml 2n-Chlonvasserstoffsäure behandelt Die erhaltene Mischung wird mit Benzol extrahiert und die saure Phase auf pH 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert Nach Abdampfen wird das Ul aus Äthylacetat umkristalüsierL Das erhaltene Monohydrochlorid schmilzt bei 123 bis 125°C nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon. and extracted with benzene. After evaporation is the oily residue with 100 ml of 2N hydrochloric acid The mixture obtained is extracted with benzene and the acidic phase is brought to pH 6 and extracted with dichloromethane. After evaporation, the UI is recrystallized from ethyl acetate The monohydrochloride obtained melts at 123 to 125 ° C. after recrystallization from methyl ethyl ketone.
Analyse:
Berechnet:Analysis:
Calculated:
C 69,24, H 7,84, N 8,07, Cl 10,22%;
gefunden:C 69.24, H 7.84, N 8.07, Cl 10.22%;
found:
C 69,03, H 7,70, N 7,98, CI 10,08%.C 69.03, H 7.70, N 7.98, CI 10.08%.
Herstellung von N-Phenyl-N-(y-propargylaminopropyl)-2-aminoindanoxalat Preparation of N-phenyl-N- (γ-propargylaminopropyl) -2-aminoindanoxalate
(Formel I: A = Phenyl, R1 = Propargyl, n = 3)(Formula I: A = phenyl, R 1 = propargyl, n = 3)
6,44 g N-Phenyl-N-(}>-chlorpropyl)-2-aininoindan. 8,8 g Propargylamin und 50 ml wasserfreies Äthanol werden im Autoklav während 24 Stunden bei 100 C erhitzt. Die Mischung wird dann wie im Beispiel 7 beschrieben behandelt. Das Oxalat schmilzt bei 194 bis 198° C nach Umkristallisieren aus Methanol.6.44 g of N-phenyl-N - (}> - chloropropyl) -2-aininoindane. 8.8 g of propargylamine and 50 ml of anhydrous ethanol are placed in an autoclave at 100 ° C. for 24 hours heated. The mixture is then treated as described in Example 7. The oxalate melts at 194 up to 198 ° C after recrystallization from methanol.
Analyse·Analysis·
Berechnet
gefunden .Calculated
found .
C 70,03, H 6,64, N 7,1%;
C 70,28, H 6,31, N 6,87%.C 70.03, H 6.64, N 7.1%;
C 70.28, H 6.31, N 6.87%.
Herstellung von N-Phenyl-N-(;'-allylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid Preparation of N-phenyl-N - (; '- allylaminopropyl) -2-aminoindane hydrochloride
(Formel 1: A = Phenyl, R1 = Allyl, π = 3)(Formula 1: A = phenyl, R 1 = allyl, π = 3)
6,44 g N - Phenyl - N - (;■ - chlorpropyl) - 2 - aminoindan, 9,12 g Allylamin und 50 ml wasserfreies Äthanol werden in einem Autoklav während 24 Stunden bei 100°C erhitzt.6.44 g of N - phenyl - N - (; ■ - chloropropyl) - 2 - aminoindan, 9.12 g of allylamine and 50 ml of anhydrous ethanol are in an autoclave for 24 hours heated at 100 ° C.
Nach Abkühlung werden das Lösungsmittel und der Überschuß von Allylamin abgedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml 1 n-NaOH aufgenommen und dann mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird eingedampft, mit 20 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, mit CH2Cl2 extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei 5 g eines kristallinen Rückstands vom Schmelzpunkt 141 bis 143°C (Hydrochlorid) erhalten werden, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 146 bis 148°C schmilzt.After cooling, the solvent and the excess of allylamine are evaporated. The residue is taken up with 50 ml of 1N NaOH and then extracted with benzene. The benzene phase is evaporated, taken up in 20 ml of 1N hydrochloric acid, extracted with CH 2 Cl 2 and dried. The solvent is evaporated to give 5 g of a crystalline residue with a melting point of 141 to 143 ° C (hydrochloride) which, after recrystallization from isopropanol, melts at 146 to 148 ° C.
Analyse:Analysis:
Berechnet:Calculated:
C 73,55, H 7,94, N 8,17, Cl 10,34%;
gefunden:C 73.55, H 7.94, N 8.17, Cl 10.34%;
found:
C 73.71. H 7,98. N 8,30, Cl 10,37%.C 73.71. H 7.98. N 8.30, Cl 10.37%.
Herstellung von N-Phenyl-N-(;'-tert.-butyIaminopropyl)-2-aminoindanhydrochIorid Preparation of N-phenyl-N - (; '- tert-butylaminopropyl) -2-aminoindanhydrochloride
(Formel I: A = Phenyl, R1 = tert.-Butyl, ;i = 3)(Formula I: A = phenyl, R 1 = tert-butyl,; i = 3)
6,44 g N - Phenyl - N - (;· - chlorpropyl) - 2 - aminoindan, 11,69 g tert.-Butylamin und 50 ml wasserfreies6.44 g of N - phenyl - N - (; · - chloropropyl) - 2 - aminoindan, 11.69 g of tert-butylamine and 50 ml of anhydrous
2323
(Formel I: R1 = C2H5, η = 4, A = Phenyl)(Formula I: R 1 = C 2 H 5 , η = 4, A = phenyl)
Äthanol werden während 24 Stunden bei 100" C in einem Autoklav erhitzt. Die Mischung wird dann wie im Beispiel 7 beschrieben behandelt. Umkristallisieren aus Methyläthylketon ergibt das erwünschte Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 180 bis 182° C. Ethanol is heated in an autoclave at 100 ° C. for 24 hours . The mixture is then treated as described in Example 7. Recrystallization from methyl ethyl ketone gives the desired monohydrochloride with a melting point of 180 to 182 ° C.
Analyse:
Berechnet:Analysis:
Calculated:
C 73,61, H 8,70, N 7,81, Cl 9,88%, gefunden:C 73.61, H 8.70, N 7.81, Cl 9.88%, found:
C 73,75, H 8,78, N 8,10, Cl 10,1%.C 73.75, H 8.78, N 8.10, Cl 10.1%.
Herstellung von 2-[N-(;-butylaminopropyl)-N-phe-Preparation of 2- [N - (; - butylaminopropyl) -N-phe-
nyl]-aminoindanhydrochloridnyl] aminoindane hydrochloride
(Formel I: A = Phenyl, R1 = C4H9, 11 = 3)(Formula I: A = phenyl, R 1 = C 4 H 9 , 11 = 3)
Diese Verbindung wird in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß n-Butylamin anstelle von Allylamin verwendet wird.This compound is prepared as described in Example 9. manner is used with the exception that n-butylamine instead of allylamine.
Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert, Schmelzpunkt 93 bis 95° C.The hydrochloride obtained is recrystallized from acetone, melting point 93 to 95 ° C.
Analyse:Analysis:
Berechnet:Calculated:
C 73.61, H 8,70, N 7,80, Cl 9,88%; iiefunden:
C 73, H 8,50, N 7,9, Cl 10,14%.C 73.61, H 8.70, N 7.80, Cl 9.88%; found:
C 73, H 8.50, N 7.9, Cl 10.14%.
30 Beispiel 12 30 Example 12
Herstellung von 2 - [N - (;■ - Isopropylaminopropyl)-N-phcnyl]-aminoindanhydrochlorid Preparation of 2 - [N - (; ■ - Isopropylaminopropyl) -N-phcnyl] -aminoindanhydrochloride
(Formel I: A = Phenyl, R1 = Isopropyl. 11 = 3) ^ (Formula I: A = phenyl, R 1 = isopropyl. 11 = 3) ^
Diese Verbindung wird in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, daß Isopropylamin anstelle von Allylamin verwendet wird. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, Schmelzpunkt 140 bis 141 C.This compound is described in that described in Example 9 Made wise except that isopropylamine is used in place of allylamine. The hydrochloride obtained is recrystallized from isopropyl alcohol, melting point 140 to 141 C.
Analyse:Analysis:
Berechnet:Calculated:
C 73,12, H 8,47, N 8,12, Cl 10,28%;C 73.12, H 8.47, N 8.12, Cl 10.28%;
gefunden:found:
C 72,91, H 8,30, N 8,17, Cl 10,40%.C 72.91, H 8.30, N 8.17, Cl 10.40%.
Herstellung des Hydrochlorids vor 2-LN-(<">-äthylaminobutyl)-N-phcnyl]-aminoindan Production of the hydrochloride before 2-LN - (<"> - ethylaminobutyl) -N-phcnyl] -aminoindane
1 3 · ΙΟ'2 Mol von 2-[N-^-chlorbutyl)-N-phenyl]-aminoindan und 9 ml einer 10%igen alkoholischen Lösung von Äthylamin werden während 20 Stunden bei 100 C in einem Autoklav erhitzt.1 3 · ΙΟ ' 2 mol of 2- [N - ^ - chlorobutyl) -N-phenyl] -aminoindan and 9 ml of a 10% alcoholic solution of ethylamine are heated in an autoclave at 100 ° C. for 20 hours.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mi; 30 ml In-NaOH behandelt und dann mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 1 n-Chlorwasserstoffääurc behandelt, bis der pH der wäßrigen Lösung 0 ist. Nach Extraktion mit Chloroform wird der pH der wäßrigen Lösung auf 6 gebracht. Die nach einer weiteren Extraktion mitAfter cooling, the reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is mi; Treated 30 ml of In-NaOH and then extracted with benzene. The benzene phase is dried and evaporated. The oily residue is treated with 1N hydrochloric acid until the pH is aqueous solution is 0. After extraction with chloroform, the pH of the aqueous solution is brought to 6. After another extraction with
Chloroform erhaltene Chloroformphase wird getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Chloroform phase obtained from chloroform is dried and the solvent is evaporated off.
Durch Verreiben mit Äthylacetat wird eine Ausfällung erhalten. Nach Umkristallisieren aus einer Mischune von Äthylacetat und Methanol wird das gewünschte Hydrochlorid vom Schmelzpunkt bis 161 C erhalten. Ausbeute 60%.A precipitate is obtained by trituration with ethyl acetate. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol, the desired hydrochloride with a melting point of up to 161 ° C. is obtained. Yield 60%.
Analyse:Analysis:
Berechnet:Calculated:
C 73,12, H 8,47, N 8,12, Cl 10,28%; gefunden:C 73.12, H 8.47, N 8.12, Cl 10.28%; found:
C 72,98, H 8,44, N 8,25, Cl 10,04%. C 72.98, H 8.44, N 8.25, Cl 10.04%.
Beispiel 14 KapselnExample 14 capsules
Aktiver Bestandteil 100 mgActive ingredient 100 mg
Laktose 120 mgLactose 120 mg
Reisstärke 30 mgRice starch 30 mg
Maisstärke 30 mgCorn starch 30 mg
Kolloidale Kieselsäure 1 mgColloidal silica 1 mg
für I Kapselfor I capsule
Beispiel 15 TabletteExample 15 tablet
Aktiver Bestandteil 200 mgActive ingredient 200 mg
Kartoffelstärke, 120 mgPotato starch, 120 mg
Laktose 80 mgLactose 80 mg
Stärkc-Natriumglykolat 30 mgStarch Sodium Glycolate 30 mg
Kolloidale Kieselsäure 15 mgColloidal silica 15 mg
Magnesiumstearat 5 mgMagnesium stearate 5 mg
Hydroxypropylcellulose 4 mgHydroxypropyl cellulose 4 mg
Stearinsäure 2 mgStearic acid 2 mg
Beispiel 16
Pille
KernExample 16 pill
core
Aktiver Bestandteil 50,0 mgActive ingredient 50.0 mg
Laktose 67,5 mgLactose 67.5 mg
Mikrokristalline Cellulose 32,0 mgMicrocrystalline cellulose 32.0 mg
Stärke-Natriumglykolat 8,2 mgStarch Sodium Glycolate 8.2 mg
Kolloidale Kieselsäure 0,4 mgColloidal silica 0.4 mg
Magnesiumstearat 0,9 mgMagnesium stearate 0.9 mg
DeckschichtTop layer
Schellack 1,0 mgShellac 1.0 mg
Sandarak 0,2 mgSandarak 0.2 mg
Rizinusöl 0,3 mgCastor oil 0.3 mg
Gummi arabicum 7,0 mgGum arabic 7.0 mg
Talkum 11,2 mgTalc 11.2 mg
Maisstärke 1,0 mgCorn starch 1.0 mg
Titandioxyd 1,3 mgTitanium dioxide 1.3 mg
Farbstoffe 4,0 mgColorants 4.0 mg
Saccharose 142,8 mgSucrose 142.8 mg
Weißes Wachs-Carnaubawachs... 0,2 mgWhite wax carnauba wax ... 0.2 mg
Tür 1 PilleDoor 1 pill
Beispiel 17 Lösung für PerfusionExample 17 Solution to perfusion
Aktiver Bestandteil 200 mgActive ingredient 200 mg
Wasserfreies Natriumsulfit 60 mgSodium sulfite anhydrous 60 mg
Wasserfreies Natriummctabisulfit 140 mgSodium octabisulfite anhydrous 140 mg
Natriumchlorid 1,7 mgSodium chloride 1.7 mg
Wasser für Iniektion ad 200 mlWater for injection ad 200 ml
23 ^ 2423 ^ 24
Beispiel 18 B e i s ρ i e 1 19Example 18 B e i s ρ i e 1 19
Lösung Tür Perfusion Konzentrierte Lösung für Verdünnung v<:Solution door perfusion Concentrated solution for dilution v <:
Injektioninjection
Aktiver Bestandteil 200 mg 5 Aktiver Bestandteil 200Active Ingredient 200 mg 5 Active Ingredient 200
Wasserfreies Natriumsulfit 60 mg Wasserfreies Natriummetabisulfit 141Sodium sulfite anhydrous 60 mg Sodium metabisulfite anhydrous 141
Wasserfreies Natriummetabisulfit 140 mg Wasserfreies Natriumsulfit 6 ιAnhydrous sodium metabisulphite 140 mg anhydrous sodium sulphite 6 ι
Sorbit 10 mg Natriumchlorid 130:Sorbitol 10 mg sodium chloride 130:
Wasser für Injektion ad 200 ml Wasser für Injektion ad 1Water for injection ad 200 ml water for injection ad 1
49914991
Claims (11)
Br(CH-OnClwith a bromochloroalkane of the formula
Br (CH-O n Cl
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