CH500183A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosides - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen GlucosidesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosides
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Epipodophyllotoxin-benzyliden-ss-D-glucosid (Formel I).
Erfindungsgemäss gelangt man zu Epipodophyllotoxin-benzyliden-le'-D-glucosid, indem man Epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid (Formel II) mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
Erfindungsgemäss kann das Verfahren so ausgeführt werden, indem man Epipodophyllotoxin-p-D-glucosid mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Katalysators, z. B.
eines katalytisch wirkenden, wasserbindenden Mittels umsetzt. Hierbei können Lewis-Säuren, wie wasserfreies Zinkchlorid, Säuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder aber saure Ionenaustauscher verwendet werden. Besonders verteilhaft ist es, Epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid direkt in reinem Benzaldehyd aufzulösen und den Ka- talysator zuzugeben.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Zimmertemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur und ist nach 1 bis 10 Stunden, bei 200 meist nach 3 bis 6 Stunden, weitgehend beendet. Zur Isolierung des Kondensationsproduktes nimmt man das Reaktionsgemisch in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Chloroform auf, schüttelt mehrmals zur Entfernung wasserlöslicher Salze und Nebenprodukte mit Wasser aus, trocknet die organische Phase und dampft im Vakuum ein, wobei die Hauptmenge des überschüssigen Benzaldehyds entfernt wird. Man erhält einen öligen Rückstand, aus dem die letzten Reste von Benzaldehyd leicht durch Macerieren bzw. Digerieren des Kondensationsproduktes mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Petroläther, Pentan, Hexan oder durch Chro matographie an einem neutral reagierenden Adsofptions- mittel, wie z.B.
Kieselgel, entfernt werden. Das Kondensationsprodukt wird hierauf auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, z.B. durch Chromatographie oder Umfällen.
Das als Ausgangsstoff verwendete, bisher unbekannte Epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid (Formel II) kann wie folgt erhalten werden: Epipodophyliotoxin (Formel III) wird durch Kondensation mit a-Acetobromglucose in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinkoxyd oder Quecksilberoxyd zu Tetra-O-acetyl-epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid (Formel IV) umgesetzt (siehe Beispiel 1) und dieses durch Alkoholyse in Gegenwart von wasserfreien Zinksalzen zu Epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid (siehe Beispiel 2) umgesetzt.
Epipodophyliotoxin-benzyliden-p-D-glucosid besitzt in vitro eine hohe cytostatische Wirkung an Mastocy tomzeilen und Fibroblastenkulturen. Ferner zeichnet sich die genannte Verbindung durch eine starke Wirksamkeit gegenüber experimentellen Tumoren, insbesondere der Mäuseleukämie L-1210, aus.
Die neue Verbindung kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.
für Tabletten und Dragees: Michzucker, Stärke,
Talk, Stearin säure usw.
für Sirupe: Rohrzucker-, In vertzucker-, Giu- coselösungen und anderes für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole,
Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen für Suppositorien: natürliche oder ge härtete Öle,
Wachse und anderes mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Kon servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsver mittler, Süss- und Farbstoffe, Aromaten usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Er finden aber in keiner Weise einschränken sollen, ef- folgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- bzw. Zersetzungspunkte sind auf dem Kofler
Block bestimmt.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel 1 Tetra-O-acetyl-epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid
4,14 g Epipodophyllotoxin und 12,50 g a-Acetobromglucose werden in 25 ml abs. Acetonitril in Gegenwart von 2,45 g Zinkoxyd bei 600 unter Feuchtigkeitsausschluss verrührt. Nach je 10 Minuten wird eine Probe entnommen und im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel-Chlorofofm + 10% Aceton) untersucht. Nach vollständigem Umsatz der Acetobromglucose (etwa 40 bis 60 Minuten nach Beginn der Reaktion) kühlt man auf Zimmertemperatur ab, verdünnt mit 50 mi Chloroform, filtriert nicht umgesetztes Zinkoxyd ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 400 auf ein Volumen von etwa 20 ml ein.
Das Konzentrat wird in 150 ml Chloroform aufgenommen, 5mal mit je 150 ml Wasser-Methanol (9:1) extrahiert und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an der 50fachen Menge Kiesel gel, wobei rohes Tetra-O-acetyl-epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid mit Chloroform + 1 % Methanol eluiert wurde. Das rohe Giucosid chromatographiert man nochmals an der 60fachen Menge Kieselgel, wobei Chloroform + 5 % Aceton als Elutionsmittel dient.
Die Glucosidfraktionen kristallisieren und liefern nach zweimaliger Kristallisation aus Methanol und Trocknung im Hochvakuum reines
Tetra-O-acetyl-epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid vom Smp. 203-207 aus Methanol, [a] D= -790 (c = 0,652) in CHOl3.
Beispiel 2 Epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid 1,5 g Tetra-O-acetyl-epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid, 500 mg wasserfreies Zinkchlorid und 0,2 ml abs. Pyridin werden in 15 mi abs. Methanol 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Danach konzentriert man die Lösung im Vakuum auf etwa 3 ml, verdünnt mit 50 ml Chloroform, wäscht zweimal mit je 10 ml Wasser und dampft die organische Phase nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum ein. Zweimalige Kristallisation des Rückstandes aus MethanollÄther ergibt Epipodophyllotoxin-ss-D-glueosid vom Smp. 165-1670, [a] D=-87 (c=0,636) in Methanol.
Beispiel 3
Epipodophyllotoxin-benzyliden-ss-D-glucosid Durch Kondensation des Epipodophyllotoxin-fl- D-glucosids mit Benzaldehyd in Gegenwart von wasserfreiem ZnCl2aals Katalysator
7,5 g trockenes Epipodophyilotoxin-ss-D-glucosid werden in 143 ml Benzaldehyd gelöst und 3,68 g ZnClo zugegeben. Der Ansatz wird 1 Stunde unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit ist im Dünnschichtchromatogramm (Fliessmittel: Chloroform + 6A Methanol) kein Ausgangsmaterial mehr zu erkennen. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Chloroform verdünnt und anschliessend mit 400 ml Wasser ausgeschüttelt.
Der Wasserextrakt wird zweimal mit je 400 mi Chloroform nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen erneut zweimal mit je 150 mi Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit 500 g Kiesel- gel Merck bereitete Säule aufgezogen. Durch Elution mit Chloroform lässt sich zunächst überschüssiger Benzaldehyd abtrennen. Die Eluate mit Chloroform + 2% Methanol liefern 8,5 g Beuzylidenderivat, das im Dünn schichtchromatogram m völlig einheitlich ist. Zur Aua- lyse löst man die Substanz in 25 ml Chloroform und tropft diese Lösung unter Rühren zu 250 ml vorgelegtem n-Hexan.
Epipodophyllotoxin-benzyliden-ss-D-glucosid wird als hellgelbes amorphes Pulver vom Smp. 166 bis
1700 erhalten, [a] 2 1 = -101,20 (c = 0,6 in Chloroform).
Beispiel 4 Epipodophyllotoxin-benzyliden-ss-D-glucosid Durch Kondensation des Epipodophyllotoxin-ss D-glucosids mit Benzaldehyd in Gegenwart von Dowex-Ionenaustauschhafz als Katalysator
1,0 g feinpuiverisiertes Epipodophyllotoxin-ss-D-glu- cosid (im Hochvakuum 2 Stunden bei 900 getrocknet) wird in 20 ml reinem Benzaldehyd gelöst und 2 Dowex-Harz zugesetzt. Die Luft im Kolben wird mit Stickstoff verdrängt und das Reaktionsgemisch unter Feuchtigkeitsausschluss mittels Magnetrührer gerührt.
Der Verlauf der Kondensationsreaktion wird dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelpiatten verfolgt [Fliessmittel: a) Chloroform + 6 6% Methanol, b) Chlow- form-Methanol-Wasser (70 : 25 : 5)J. Nach 60 Minuten Reaktionsdauer wird die vorerst trübe Lösung klar, nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet.
Zur Aufarbeitung wird die gelbliche Lösung von Katalysator abfiltriert und anschliessend mit Chloroform gut nachgewaschen. Das Filtrat verdünnt man mit 400 ml Chloroform und schüttelt 3mal mit je 25 mi Wasser aus (das letzte Waschwasser hat einen pH von 5). Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 600 im Vakuum entfernt. Erhalten wird ein hellgelbes Ö1, das an 75 g Kieselgel Merzk (Korngrösse 0,05-0,20 mm) gereinigt wird. Nach Abtrennung des Benzaldehyds (Chloroform- Extrakt) eluiert man die Substanz mit Chloroform + 2 CO Methanol. Die Chromatographie liefert amorphes Benzylidenderivat, das im Dünnschichtchromatogramm völlig einheitlich ist.
Zur Analyse wird das Präparat in 5 ml Aceton gelöst und zu 75 ml Pentan unter Rühren zugetropft.
Epipodophyllotoxin-benzyliden-ss-D-gjlucosid wird als farbloses amorphes Pulver vom Smp. 165 bis 1700 erhalten. [a] 22=101,10 (c=0,792inChloro- form).
Beispiel 5 Epipodophyllotoxin-benzyliden-ss-D-glucosid Durch Kondensation des Epipodophyllotoxin-ss D-glucosids mit Benzaldehyd in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator
1,0 g trockenes Epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid wird in 20 mi Nitromethan suspendiert, dann 6 ml Benzaldehyd und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur unter Luftund Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Nach 25 Minuten Reaktionsdauer entsteht eine klare farblose Lösung. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt [Fliessmittel: a) Chloroform + 6 % Methanol, b) Chloroform-Methanol-Wasser (70: 25 : 5) und Entwicklung mit 0,2-proz. Cer-IV-sulfat in 50-proz. Schwefelsäurej.
Nach 1 1/2 Stunden bleibt die Reaktion stehen und im Dünnschichtchromatogramm ist neben dem Ausgangsmaterial nur ein Hauptfleck zu erkennen. Zur Aufarbeitung verdünnt man die Reaktionslösung mit 450 mi Chloroform und schüttelt hierauf 3mal mit je 50 ml Wasser aus. Die Waschwasser werden 2mal mit je 30 ml Chloroform nachgewaschen, dann die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit 75 g Kieselgel Merck bereitete Säule aufgezogen. Duch Elution mit Chloroform lässt sich nicht umgesetztes Benzaldehyd abtrennen. Die Eluate mit Chloroform + 2% Methanol liefert dünnschichtchromatographisch einheitliches Benzyliden-derivat.
Zur Analyse löst man die Substanz in 5 ml Aceton und tropft diese Lösung unter Rühren zu 75 ml vorgelegtem Pentan.
Epipodophyllotoxin-benzyiidenss-D-glucosid wird als farbloses amorphes Pulver vom Smp. 166 bis 1710 erhalten, [a] 2D2 = gg,go (c 0,918 in Chloroform).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Epipodophyllotoxin-benzyliden-ss-D-gl ucosid (Formel I), dadurch gekennzeichnet, dass man Epipodo phyllotoxin-ss-D-glucosid (Formel II) mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator ein wasserbindendes Mittel verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als katalytisch wirkendes, wasserbindendes Mittel wasserfreies Zinkchlorid verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator p-Toluolsulfonsäure verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator einen sauren Ionenaustauscher verwendet.
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