Verfahren zur Herstellung eines Alkenderivats Ule P;rfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten mit günstigen therapeutischen Eigenschaften.
In der britischen Patentschrift Nr. 1 064 629 werden cis- und trans-Isomere der Alkenderivate der Formel
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und deren Säureadditionssalze, mit Ausnahme von ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-1,2 - diphenylbut - 1 - encitrat mit Schmelzpunkt 140 bis 1420 C und 1-(p-ss-Di methylaminoäthoxyphenyl)- 1 2-diphenylbut- 1 - en mit Schmelzpunkt 126 bis 128 C, beschrieben und beansprucht, wobei die RlR2N(CH2)nO-Gruppe in der moder p-Stellung zur -CR3 = CR4R5-Gruppe getragen wird, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, R2 ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen, oder die -NR1R2- Gruppe ein stickstoffhaltiges heterocyclisches Radikal darstellt,
n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, R3 und R4, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Arylradikale darstellen, die gegebenenfalls einen oder mehrere aus Halogenatomen und Alkylund Alkoxyradikalen gewählte Substituenten tragen, und R5 ein Alkylradikal darstellt. Dort werden aber keine Isomere von 1-(p-ss-Äthylaminoäthoxyphenyl)-1,2-di- phenylprop-1 -en oder 1-(p-ss-Athylaminoäthoxyphenyl)- 1 ,2-diphenylbut-1 -en spezifisch geoffenbart.
Es wurde nun gefunden, dass die cis- und trans-Isomere dieser Verbindungen dieselbe Art von therapeutischen Eigenschaften aufweisen wie die in der vorerwähnten Patentschrift beschriebenen Verbindungen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden somit die Alkenderivate der Formel
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in Form ihrer cis- oder trans-Isomeren oder eines Gemisches derselben, oder deren Säureadditionssalze geschaffen, wobei R1 das Athylradikal und R3 und R4 Phenylradikale darstellen und R5 das Methyl- oder Äthyl- radikal erhalten, indem man eine schützende Gruppe (P) in einer Verbindung der Formel
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worin R1, R3, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben und P ein Alkoxycarbonyl- oder Arylsulfonylradikal darstellt, unter Abspaltung durch Wasserstoff ersetzt. Darauf kann man das so erhaltene Isomerengemisch gegebenenfalls trennen.
Im Sinne der Erfindung haben die Ausdrücke cis Isomer und trans-Isomer dieselben Bedeutungen, wie die in der britischen Patentschrift Nr. 1 064 629 angegebenen Bedeutungen, das heisst die Phenylgruppen R3 und R4 sind bei den cis-Isomeren in der cis-Beziehung zueinander über die olefinische Bindung, und bei den trans-Isomeren sind diese Phenylgruppen R3 und R4 in der trans-Beziehung zueinander über die olefinische Bindung.
Als Beispiele für bestimmte Alkenderivate nach der Erfindung kann man 1-(p-ss-itthylaminoäthoxyphenyl)- 1 ,2-trans-diphenylprop- 1 -en und 1 -(p-ss-Äthylamino- äthoxyphenyl)-1,2-trans-diphenylbut-1-en und die Säureadditionssalze davon erwähnen.
Als geeignete Säureadditionssalze der Alkenderivate kann man z. B. die Salze mit Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Wein-, Oxal- oder Zitronensäure erwähnen.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann der Ausgangsstoff natürlich selbst ein im wesentlichen reines cis- oder trans-Isomer sein, so dass das Produkt auch aus einem im wesentlichen reinen cis- bzw. trans-Isomer bestehen kann und keine weitere Trennung in diesem Fall notwendig sein wird.
Stellt P ein Alkoxyrarbonyfradikal dar, so kann dieses z. B. ein Alkoxycarbonylradikal mit höchstens 5 C-Atomen, z. B. das Äthoxyzarbonylradikal, sein, und stellt P ein Arylsulfonylradikal dar, so kann dieses z. B.
ein Phenylsulfonylradikal, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylradikalen mit höchstens 3 C-Atomen substituiert ist, beispielsweise das p-Toluolsulfonylradikal, sein.
Stellt P ein Alkoxycarbonylradikal dar, so kann es durch Wasserstoff ersetzt werden, indem die betreffende Verbindung einer alkalischen Hydrolyse, z. B. einer Hydrolyse mittels eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, unterworfen wird.
Die Hydrolyse kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. n-Butanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt bzw. zum Abschluss gebracht werden.
Stellt P ein Arylsulfonylradikal dar, so kann es durch Wasserstoff ersetzt werden, indem die betreffende Verbindung mit einer konzentrierten Lösung von Bromwasserstoff in einer niedrigen aliphatischen Säure in Gegenwart von einer Verbindung, die mit Brom rasch realçtionsfähig ist, z. B. mit einer 30 %gen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure in Gegenwart von Phenol behandelt wird. Das Ersetzen durch Wasserstoff kann zweckmässig bei Umgebungstemperatur erfolgen.
Die Trennung der Isomermischung kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch eine fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel:
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die als Ausgangs stoffe für das erfindungsgemässe Verfahren dienen, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel P-X erzeugt werden, wobei Rt, R3, R4, R5 und P die oben angegebenen Bedeutungen haben, X ein Halogenatom darstellt und R2 ein Äthyl- oder Methylradikal darstellt.
Die Verfahrensprodukte können als Komponenten in pharmazeutischen, z. B. veterinären Massen Verwendung finden, die mindestens eins der cis- und trans-Isomere der Alkenderivate in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
In den Ausführungsbeispielen sind die Teile Ge wichtsteile.
Beispiel 1
Es werden 27 Teile 1-p-(2-N-Äthoxycarbonyl-N- äthyiaminoäthoxy) -phenyl- 1 ,2,-diphenylprop 1 -en zu einer Lösung von 27 Teilen Kaliumhydroxyd in 300 Teilen n-Butanoi zugesetzt, und die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dann wird die Mischung abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer 2n Salzsäurelösung trituriert, und die entstehende Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat verrührt. Der entstehende Feststoff wird abgefiltert und aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(p-ss-Äthylaminoäthoxy- phenyl)-1,2-trans-diphenylprop-1-en-hydrochlorid, Smp.
206-2080 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-p-(2-N-Äthoxy- carbonyl-N-äthylaminoäthoxy) -phenyl- 1, ,2-diphenylprop 1 en wird wie folgt dargestellt:
Eine Mischung aus 28 Teilen l-p-(ssDiäthylamino äthoxy)-phenyl-1,2-diphenyl-prop-1-en, 24 Teilen Äthylchlorformiat und 300 Teilen Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird abgedampft, und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die äthe rische Lösung wird mit einer 2n Salzsäurelösung geschüttelt, und die Phasen werden voneinander getrennt.
Die ätherische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Somit erhält man 1 -p-(2-N-Äthoxycarbonyl-N-äthyl aminoäthoxy) -phenyl-1 ,2-diphenyl-prop- 1 -en als öl.
Beispiel 2
Das Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass das l-p-(ss-Diäthylamlnoäthoxy)-phenyl-1 , 2-diphenyl prop-1-en durch 1-p-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-1,2- kans-diphenyl-but-1-en ersetzt wird. Somit erhält man 1 -(ss-Äthylaminoäthoxyphenyl) 1 2-trans-diphenyl-but-
1-en-hydrochlorid, Smp. 218-2200 C.
Process for the preparation of an alkene derivative Ule P; the invention relates to a process for the preparation of alkene derivatives with favorable therapeutic properties.
In British Patent No. 1,064,629, cis and trans isomers of the alkene derivatives of the formula
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and their acid addition salts, with the exception of ß-dimethylaminoethoxyphenyl) -1,2 - diphenylbut - 1 - ene citrate with melting point 140 to 1420 C and 1- (p-ss-dimethylaminoethoxyphenyl) - 1 2-diphenylbut- 1 - en with melting point 126 to 128 C, described and claimed, the RlR2N (CH2) nO group being carried in the moderate p-position to the -CR3 = CR4R5 group, where R1 is a hydrogen atom or an alkyl radical with at most 6 carbon atoms, R2 is Alkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms, or the -NR1R2- group represents a nitrogen-containing heterocyclic radical,
n is an integer from 2 to 6, R3 and R4, which may be the same or different from one another, each represent aryl radicals which optionally carry one or more substituents selected from halogen atoms and alkyl and alkoxy radicals, and R5 represents an alkyl radical. There, however, no isomers of 1- (p-ss-ethylaminoethoxyphenyl) -1,2-diphenylprop-1-ene or 1- (p-ss-ethylaminoethoxyphenyl) - 1,2-diphenylbut-1-ene are specifically disclosed.
It has now been found that the cis and trans isomers of these compounds have the same type of therapeutic properties as the compounds described in the aforementioned patent.
According to the process according to the invention, the alkene derivatives of the formula
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in the form of their cis or trans isomers or a mixture thereof, or their acid addition salts, where R1 is the ethyl radical and R3 and R4 are phenyl radicals and R5 is the methyl or ethyl radical obtained by having a protecting group (P) in a Compound of formula
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where R1, R3, R4 and R5 have the above meanings and P is an alkoxycarbonyl or arylsulfonyl radical, replaced by hydrogen with elimination. The isomer mixture obtained in this way can then optionally be separated.
For the purposes of the invention, the terms cis isomer and trans isomer have the same meanings as the meanings given in British Patent No. 1,064,629, that is to say the phenyl groups R3 and R4 are in the cis relationship with one another in the cis isomers the olefinic bond, and in the case of the trans isomers, these phenyl groups R3 and R4 are in the trans relationship to one another via the olefinic bond.
As examples of certain alkene derivatives according to the invention, 1- (p-ss-itthylaminoethoxyphenyl) - 1, 2-trans-diphenylprop- 1 -ene and 1 - (p-ss-Äthylamino- äthoxyphenyl) -1,2-trans- Mention diphenylbut-1-ene and the acid addition salts thereof.
Suitable acid addition salts of the alkene derivatives can be, for. B. Mention the salts with hydrochloric, sulfuric, phosphoric, acetic, tartaric, oxalic or citric acid.
In the process according to the invention, the starting material can of course itself be an essentially pure cis or trans isomer, so that the product can also consist of an essentially pure cis or trans isomer and no further separation will be necessary in this case .
If P represents an Alkoxyrarbonyfradikal, this can z. B. an alkoxycarbonyl radical with a maximum of 5 carbon atoms, e.g. B. the Äthoxyzarbonylradikal, be, and if P is an arylsulfonyl radical, this can be, for. B.
a phenylsulfonyl radical which is optionally substituted with one or more alkyl radicals with a maximum of 3 carbon atoms, for example the p-toluenesulfonyl radical.
If P is an alkoxycarbonyl radical, it can be replaced by hydrogen by subjecting the compound in question to an alkaline hydrolysis, e.g. B. hydrolysis by means of an alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium hydroxide or potassium hydroxide, is subjected.
The hydrolysis can be carried out in a diluent or solvent, e.g. B. n-butanol, carried out and accelerated or brought to a conclusion by supplying heat.
If P represents an arylsulfonyl radical, it can be replaced by hydrogen by mixing the compound in question with a concentrated solution of hydrogen bromide in a lower aliphatic acid in the presence of a compound which can react rapidly with bromine, e.g. B. is treated with a 30% gene solution of hydrogen bromide in acetic acid in the presence of phenol. The replacement by hydrogen can conveniently take place at ambient temperature.
The separation of the isomer mixture can be carried out in a manner known per se, e.g. B. by fractional crystallization or by chromatography.
The compounds of the formula:
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which serve as starting materials for the process according to the invention can be obtained by reacting a compound of the formula
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with a compound of the formula P-X, where Rt, R3, R4, R5 and P have the meanings given above, X represents a halogen atom and R2 represents an ethyl or methyl radical.
The process products can be used as components in pharmaceutical, e.g. B. veterinary compositions are used which contain at least one of the cis and trans isomers of the alkene derivatives in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
In the exemplary embodiments, the parts are Ge weight parts.
example 1
There are 27 parts of 1-p- (2-N-ethoxycarbonyl-N-äthyiaminoäthoxy) -phenyl- 1, 2, -diphenylprop 1 -ene added to a solution of 27 parts of potassium hydroxide in 300 parts of n-butanol, and the mixture is Heated under reflux for 16 hours. The mixture is then cooled and the solvent evaporated. The residue is extracted with ether and the ethereal solution is dried and evaporated. The residue is triturated with a 2N hydrochloric acid solution and the resulting suspension is extracted with methylene chloride.
The extract is dried and evaporated, and the residue is stirred with ethyl acetate. The resulting solid is filtered off and recrystallized from isopropanol. This gives 1- (p-ss-ethylaminoethoxyphenyl) -1,2-trans-diphenylprop-1-ene hydrochloride, m.p.
206-2080 C.
The 1-p- (2-N-ethoxy-carbonyl-N-ethylaminoethoxy) -phenyl-1,, 2-diphenylpropene used as starting material is represented as follows:
A mixture of 28 parts of 1-p- (ss-diethylamino ethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-prop-1-ene, 24 parts of ethyl chloroformate and 300 parts of benzene is refluxed for 16 hours. The benzene is evaporated and the residue is extracted with ether. The ethereal solution is shaken with a 2N hydrochloric acid solution and the phases are separated from one another.
The ethereal phase is dried and evaporated.
Thus 1-p- (2-N-ethoxycarbonyl-N-ethylaminoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-prop-1-ene is obtained as an oil.
Example 2
Example 1 is repeated, with the difference that the lp- (ß-diethylaminoethoxy) -phenyl-1,2-diphenylprop-1-ene by 1-p- (ß-diethylaminoethoxy) -phenyl-1,2-kans -diphenyl-but-1-ene is replaced. This gives 1 - (ss-Ethylaminoäthoxyphenyl) 1 2-trans-diphenyl-but-
1-ene hydrochloride, m.p. 218-2200 C.