CH487135A - Process for the production of 19-nor-steroids - Google Patents

Process for the production of 19-nor-steroids

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CH487135A
CH487135A CH1516961A CH1516961A CH487135A CH 487135 A CH487135 A CH 487135A CH 1516961 A CH1516961 A CH 1516961A CH 1516961 A CH1516961 A CH 1516961A CH 487135 A CH487135 A CH 487135A
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sep
oxo
solvent
acid
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CH1516961A
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Wettstein Albert Dr Prof
Georg Dr Anner
Karl Dr Heusler
Jaroslav Dr Kalvoda
Peter Dr Wieland
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Ciba Geigy
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    • A61K31/57Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
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    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description

  

  Verfahren zur Herstellung von     19-Nor-Steroiden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein beson  deres Verfahren zur Herstellung von     :@        5" @s-3-Oxo-19-          -nor-steroiddienen    ausgehend von     -A', -3-Oxo-19-hydroxy-          steroidverbindungen.     



  Die nach diesem Verfahren erhaltenen Produkte stel  len pharmakologisch hochwirksame Verbindungen oder  Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen  dar. So besitzen die     A5(' ',"-3,20-Dioxo-17x-hydroxy-19-          -nor-pregnadiene    und ihre Ester     progestative    und     anti-          ovulatorische    Wirkung, während die     L\5(' '-3-Oxo-17#-          -nor-androstadiene    eine     anabole    und     androgene    Wirkung  ausüben und Derivate der letztgenannten Verbindungen,  welche zusätzlich in     17a-Stellung    eine     Alkylgruppe,

      ins  besondere eine     Äthinylgruppe,    aufweisen, auch eine pro  aestative Wirkung haben.  



  Das Verfahren zur Darstellung der     -\5" 'e-3-Oxo-19-          -nor-steroiddiene    gemäss der vorliegenden Anmeldung ist  dadurch     (,ekennzeichnet,    dass man     _\', -3-Oxo-steroid-          -19-säuren    unter neutralen bis schwach basischen Bedin  gungen     decarboxyliert.     



  Zur     verfahrensgemässen        Decarboxylierung    werden die  ,Ausgangsstoffe in einem geeigneten neutralen Lösungs  mittel, wenn erwünscht, unter Zusatz von Basen erwärmt.  Als neutrale Lösungsmittel finden Verwendung     z.B.        ali-          phatische,        araliphatische    und aromatische     Kohlenwasser-          stoffe,    wie     z.B.        Heptan,        Oktan,        Dimethylcyclohexan,        De-          calin,        Xylol,

          Cumol,        p-Cymol    und insbesondere     Toluol.     Die verfahrensgemässe Reaktion kann aber auch in an  deren Lösungsmitteln, so     z.B.    in höher siedenden     Äthern,     wie     z.B.    in     Dioxan,        Methyläthern    von     Äthylenglykol    oder       Polyäthylenglykol,    in substituierten Benzolen, wie Chlor  benzol, Nitrobenzol,     Anisol,    in     Dialkylamiden,    wie     Di-          methylformamid    oder     Dimethylacetamid,

      durchgeführt  werden. Die     Kohlensäureabspaltung    erfolgt meist bei  Temperaturen zwischen 90 und 150 C.  



  Wird die     Decarboxylierung    in schwach basischem Me  dium ausgeführt, so kann man insbesondere tertiäre or  ganische Basen, wie     z.B.        Pyridin,        Collidin,        Dialkyl,        z.B.          Dimethylanilin    usw., zu den obengenannten Lösungsmit  teln zusetzen. Man kann jedoch vorteilhaft die Basen  selber als     Lösungs-        bzw.        Suspensionsmittel    verwenden.    Die Abspaltung von Kohlensäure findet     in    diesem Falle  bei ca. 50 bis 100 C statt.  



  Schliesslich können die Ausgangsstoffe verfahrensge  mäss auch durch Erwärmen ohne Zuhilfenahme eines       Lösungs-    oder     Suspensionsmittels    in die     .15""@e-3-Oxo-          -19-nor-steroide    umgewandelt werden.  



  Die verfahrensgemäss erhaltenen     _\5" ),"-3-Oxo-191          -nor-steroiddiene    können in an sich bekannter Weise zu  den entsprechenden     1',"'-3-Oxo-19-nor-steroiddienen        iso-          merisiert    werden.

   Besonders geeignet für die     Isomerisie-          rung    sind saure Mittel,     z.B.    Mineralsäuren, wie Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder     Perchlorsäure    oder  organische Säuren wie Ameisensäure oder     p-Toluoisul-          fonsäure.    Die     A'@5-3-Oxo-19-steroiddiene    sind ebenfalls  pharmakologisch wirksame Verbindungen, so insbeson  dere die     -\',6-3,20-Dioxo-17x-hydroxy-19-nor-pregnadiene     und ihre Ester,     z.B.    das     17a-Acetat    oder     17a-Capronat,

       die sich durch eine hohe     progestative    Wirkung auszeich  nen und die     A'-s-3-Oxo-17@-hydroxy-19-nor-androstan-          verbindungen    und ihre in     17x-Stellung        alkylierten    Deri  vate, welche     anabol-androgene    Wirkung zeigen.  



  Die zur .Ausführung des beanspruchten Verfahrens  nötigen     .Ausgangsstoffe    können aus entsprechenden     19-          -Hydroxy-verbindungen,    also aus den     -\',5-3-Oxo-19-hy-          droxy-steroiden    durch Oxydation in     19-Stellung    erhalten  werden.

   Als Oxydationsmittel dienen insbesondere Ver  bindungen des     VI-wertigen    Chroms, wie     Chrom-VI-          -oxyd,    die in einem gegenüber dem Oxydationsmittel       inerten    Lösungsmittel,     z.        B.    Aceton, und vorteilhaft in  Anwesenheit starker Säuren. wie Schwefelsäure, zur An  wendung gelangen.  



  Die Oxydation der     19-Hydroxyverbindung    zur     19-          Säure    kann auch stufenweise durchgeführt werden. So  liefert die Oxydation mit     Chrom-VI-oxyd    in     Pyridin    als       Lösungsmittel    die neuen     -\",'-3,19-Dioxo-steroiddiene.     Diese werden     z.B.    in :Aceton mit     Chrom-(VI)-oxyd-          Schwefelsäure    ebenfalls zu den     Steroid-19-säuren    oxy  diert.  



  Als     Ausgangsstoffe    für das vorliegende Verfahren  eignen sich     -\'-"-3-Oxo-steroid-19-sätiren    der     Androstan-,          Pregnan-.        Cholan-,        Cholestan-.        Spirostan-    und Cardano-    
EMI0002.0001     
  
    lidreihe, <SEP> welche <SEP> im <SEP> Ringsystem, <SEP> insbesondere <SEP> in <SEP> einer <SEP> oder
<tb>  mehreren <SEP> der <SEP> Stellungen <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9, <SEP> 11, <SEP> 12, <SEP> 14, <SEP> 15,
<tb>  16, <SEP> 17, <SEP> 20 <SEP> und <SEP> 21 <SEP> weitere <SEP> Substituenten <SEP> aufweisen <SEP> können,
<tb>  wie <SEP> freie <SEP> oder <SEP> funktionell <SEP> abgewandelte <SEP> Oxogruppen,

  
<tb>  veresterte <SEP> oder <SEP> verätherte <SEP> Hydroxygruppen, <SEP> Alkyl- <SEP> (z.B.
<tb>  Nlethyl-)-Gruppen <SEP> und/oder <SEP> Halogenatome. <SEP> Unter <SEP> funk  tionell <SEP> abgewandelten <SEP> Oxogruppen <SEP> werden <SEP> ketalisierte
<tb>  oder <SEP> in <SEP> Enolderivate, <SEP> z.B. <SEP> Enoläther <SEP> oder <SEP> Enolester,
<tb>  übergeführte <SEP> Oxogruppen <SEP> verstanden. <SEP> Ausserdem <SEP> kön  nen <SEP> die <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> zusätzliche <SEP> Doppelbindungen <SEP> z.B.
<tb>  in <SEP> Stellung <SEP> 16, <SEP> 17 <SEP> oder <SEP> in <SEP> der <SEP> Seitenkette, <SEP> oder <SEP> auch
<tb>  Oxidogruppen <SEP> aufweisen.
<tb>  



  Besonders <SEP> wichtige <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> sind <SEP> '-3-Oxo  -steroid-19-säuren <SEP> der <SEP> Androstan- <SEP> und <SEP> Pregnanreihe, <SEP> z.B.
<tb>  :\',6-3,17-Dioxo-androstadien-19-säure, <SEP> ;\'- -3-Oxo- <SEP> 17@  -hydroxy-androstadien-19-säure <SEP> und <SEP> dessen <SEP> 17-Ester, <SEP> wie
<tb>  z.B. <SEP> das <SEP> Acetat, <SEP> Propionat, <SEP> Trimethylacetat, <SEP> Phenylpro  pionat, <SEP> Decanoat, <SEP> Trifluoacetat <SEP> usw. <SEP> _\'-6-17ü-Hydroxy  -17ry-alky1-, <SEP> -17x-alkenyl-17x-alkinyl-androstadien-19  -säuren, <SEP> insbesondere <SEP> die <SEP> 17x-Methyl-, <SEP> 17x-Äthyl-, <SEP> 17a  -Isobutyl-. <SEP> 17x-Allyl-, <SEP> 17a-Vinyl-, <SEP> 17a-Äthinyl-, <SEP> 17x-(2  -Methyl)-äthinylverbindungen <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Ester.

   <SEP> Ebenfalls
<tb>  .@', -3,20-Dioxo-pregnadien-19-säure, <SEP> ,'-6-3,20-Dioxo  -17a-hydroxy-pregnadien-19-säure <SEP> und <SEP> seine <SEP> 17-Ester <SEP> wie
<tb>  das <SEP> Acetat, <SEP> Propionat, <SEP> Butyrat, <SEP> Capronat, <SEP> Decanoat <SEP> usw.
<tb>  und <SEP> Alkyläther, <SEP> wie <SEP> z.B. <SEP> der <SEP> 17@-Methyl-, <SEP> Äthyl- <SEP> und
<tb>  Benzyl-äther.
<tb>  



  Die <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> der <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> zu <SEP> verwen  denden <SEP> .\"-19-Hydroxy-steroiddiene <SEP> können <SEP> nach <SEP> den
<tb>  in <SEP> den <SEP> belgischen <SEP> Patenten <SEP> Nr. <SEP> 606 <SEP> 179 <SEP> vom. <SEP> 15. <SEP> Januar
<tb>  1962, <SEP> Nr. <SEP> 606 <SEP> 180 <SEP> vom <SEP> 15. <SEP> Januar <SEP> 1962 <SEP> und <SEP> Nr. <SEP> 620 <SEP> 225
<tb>  vom <SEP> 14. <SEP> Januar <SEP> 1963 <SEP> beschriebenen <SEP> Verfahren <SEP> herge  stellt <SEP> werden.
<tb>  



  Die <SEP> Erfindung <SEP> wird <SEP> in <SEP> den <SEP> nachfolgenden <SEP> Beispielen
<tb>  näher <SEP> beschrieben. <SEP> Die <SEP> Temperaturen <SEP> sind <SEP> in <SEP> Celsius  graden <SEP> angegeben.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> I</I>
<tb>  470 <SEP> mg <SEP> :\'-6-3,20-Dioxo-17a-acetoxy-19-hydroxy-pre  gnadien <SEP> gelöst <SEP> in <SEP> 28 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> werden <SEP> bei <SEP> 0  <SEP> mit <SEP> 2,8 <SEP> ml
<tb>  Lösung <SEP> von <SEP> Chrom-VI-Oxyd <SEP> in <SEP> Schwefelsäure <SEP> versetzt
<tb>  (13,26 <SEP> g <SEP> Chrom-VI-Oxyd <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> 11,5 <SEP> ml
<tb>  konz. <SEP> Schwefelsäure <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> auffüllen).
<tb>  Nach <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> gleicher <SEP> Temperatur <SEP> werden <SEP> 28 <SEP> g <SEP> Na  triumacetat <SEP> in <SEP> 45 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> zugegeben <SEP> und <SEP> die <SEP> Reak  tionslösung <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> extrahiert.

   <SEP> Die <SEP> nachfolgende <SEP> Auf  trennun_ <SEP> in <SEP> neutrale <SEP> und <SEP> saure <SEP> Anteile <SEP> durch <SEP> Ausschüt  teln <SEP> mit <SEP> Natriumbicarbonatlösung <SEP> unter <SEP> Eiskühlung, <SEP> An  säuern <SEP> der <SEP> basischen <SEP> Auszüge <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Schwefel  säure <SEP> und <SEP> deren <SEP> Extraktion <SEP> mit <SEP> Äther-Methylenchlorid
<tb>  liefert <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> und <SEP> Eindampfen <SEP> der <SEP> entspre  chenden <SEP> Lösungen <SEP> neben <SEP> 137 <SEP> mg <SEP> Ausganesmaterial
<tb>  280 <SEP> mg <SEP> \',6-3,20-Dioxo-17x-acetoxy-pregnadien-19-säure.
<tb>  Im <SEP> IR.-Spektrum <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> treten <SEP> u.a. <SEP> Absorp  tionsbanden <SEP> bei <SEP> 2,86 <SEP>  ; <SEP> 5.77 <SEP> Et; <SEP> 6,03 <SEP> 1t; <SEP> 6,19 <SEP> u;

   <SEP> 6,30 <SEP> [,;
<tb>  7,03 <SEP> [t; <SEP> 7,40 <SEP> u; <SEP> 8,14 <SEP> f,; <SEP> 8,95 <SEP> t,; <SEP> 9,20 <SEP> 1t; <SEP> 9,54 <SEP> p; <SEP> 10,26 <SEP> 1t
<tb>  und <SEP> 11,30 <SEP> 1t <SEP> auf. <SEP> Beim <SEP> langsamen <SEP> Erwärmen <SEP> geht <SEP> die
<tb>  Verbindung <SEP> ohne <SEP> zu <SEP> schmelzen, <SEP> unter <SEP> Kohlensäureab  spaltung <SEP> in <SEP> das <SEP> ''1'">,6-3,20-Dioxo-17a-acetoxy-pregna  dien <SEP> über. <SEP> Im <SEP> auf <SEP> 140  <SEP> vorgeheizten <SEP> Bad <SEP> schmilzt <SEP> das
<tb>  Präparat <SEP> unter <SEP> heftiger <SEP> Zersetzung.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb>  <B><I>1,50</I></B> <SEP> g <SEP> rohe <SEP> :\'-"-3,20-Dioxo-17x-acetoxy-pregnadien  -19-säure <SEP> werden <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Pyridin <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> 40 <SEP> Minu  ten <SEP> auf <SEP> 75  <SEP> erwärmt. <SEP> Anschliessend <SEP> destilliert <SEP> man <SEP> das
<tb>  Pyridin <SEP> im <SEP> Hochvakuum <SEP> ab, <SEP> nimmt <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> in     
EMI0002.0002     
  
    Äther <SEP> auf, <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> Natrium  hydrogencarbonatlösung <SEP> neutral, <SEP> trocknet <SEP> und <SEP> dampft <SEP> sie
<tb>  im <SEP> Vakuum <SEP> ein. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> neutrale <SEP> Rohprodukt
<tb>  (1.05 <SEP> g) <SEP> wird <SEP> in <SEP> Benzol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> chromato  _graphiert.

   <SEP> Mit <SEP> Benzol-Essigester-(9: <SEP> 1)-Gemisch <SEP> werden
<tb>  460 <SEP> mg <SEP> @#''@@@6-'t,20-Dioxo-177-acetoxy-l9-nor-pre@gna  dien <SEP> erhalten. <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> schmilzt <SEP> nach <SEP> Umkristalli  sieren <SEP> aus <SEP> Methylenchlorid-Ä <SEP> ther-Petroläther <SEP> bei <SEP> 163  1 <SEP>  < 5. <SEP> [7]-'r, <SEP> = <SEP> 161,4  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,853). <SEP> UV.-Maximum <SEP> bei
<tb>  268 <SEP> mu <SEP> (_ <SEP> = <SEP> 4800).

       
EMI0002.0003     
  
    Durch <SEP> kurzes <SEP> Erwärmen <SEP> des <SEP> oben <SEP> beschriebenen
<tb>  \ <SEP> @""),6-3,?0-Dioxo-17x-acetoxy-19-nor-pregnadiens <SEP> (500
<tb>  mg) <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 66 <SEP> Eiger <SEP> Essigsäure, <SEP> oder <SEP> bereits <SEP> durch <SEP> des  sen <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das
<tb>  ,'- -3,20-Dioxo-177.-acetoxy-19-nor-pregnadien <SEP> vom <SEP> F.
<tb>  227-229 C.

       
EMI0002.0004     
  
    <I>Beispiel</I>
<tb>  520 <SEP> mg <SEP> \',"-3-Oxo-173-acetoxy-androstadien-19-säure
<tb>  werden <SEP> in <SEP> <B>15</B> <SEP> tnl <SEP> Toluol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> am <SEP> Rück  fluss <SEP> gekocht. <SEP> Die <SEP> abgekühlte <SEP> Lösung <SEP> verdünnt <SEP> man <SEP> mit
<tb>  <B>100</B> <SEP> ml <SEP> Äther, <SEP> wäscht <SEP> sie <SEP> mit <SEP> Natriumhydrogencarbonat  lösung <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> neutral, <SEP> trocknet <SEP> mit <SEP> Natriumsulfat
<tb>  und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein.

   <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> Roh  produkt <SEP> (425 <SEP> mg) <SEP> liefert <SEP> nach <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> Sili  cagel <SEP> 115 <SEP> me <SEP> eines <SEP> Schaumes <SEP> aus <SEP> dem <SEP> durch <SEP> Kristalli  sation <SEP> aus <SEP> Äther,..'Petroläther <SEP> reines <SEP> A5f'")@E-3-Oxo-17@  -acetoxy-19-nor-androstadien <SEP> (UV.-Maximum <SEP> bei <SEP> 226 <SEP> mu,
<tb>  ,. <SEP> = <SEP> 4 <SEP> 600) <SEP> gewonnen <SEP> wird. <SEP> Durch <SEP> Erwärmen <SEP> mit <SEP> Essig  säure <SEP> oder <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> wird <SEP> die
<tb>  genannte <SEP> Verbindung <SEP> zum <SEP> -14-6-3-Oxo-17@-acetoxy-19  -nor-androstadien <SEP> isomerisiert.
<tb>  



  Die <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> ,'-6-3-Oxo-17@  -acetoxy-androstadien-19-säure <SEP> wird <SEP> aus <SEP> 19-Hydroxy  testosteronacetat <SEP> durch <SEP> Dehydrierung <SEP> zum <SEP> entsprechen  den <SEP> A1,9-Dienon <SEP> und <SEP> anschliessende <SEP> Oxydation <SEP> zur <SEP> 19  Säure <SEP> gewonnen.



  Process for the production of 19-nor-steroids The present invention relates to a special process for the production of: @ 5 "@ s-3-oxo-19- -nor-steroid dienes starting from -A ', -3-oxo-19 -hydroxy steroid compounds.



  The products obtained by this process represent pharmacologically highly active compounds or intermediates for the production of such compounds. Thus, the A5 ('', "- 3,20-Dioxo-17x-hydroxy-19- -nor-pregnadienes and their esters are progestative and anti-ovulatory effect, while the L \ 5 ('' -3-oxo-17 # - -nor-androstadienes exert an anabolic and androgenic effect and derivatives of the latter compounds, which additionally contain an alkyl group in the 17a-position,

      in particular an ethynyl group, also have a pro aesthetic effect.



  The method for the preparation of the - \ 5 "'e-3-oxo-19- nor-steroid dienes according to the present application is characterized by the fact that _ \', -3-oxo-steroid-19-acids under decarboxylated under neutral to weakly basic conditions.



  For the decarboxylation according to the method, the starting materials are medium in a suitable neutral solvent, if desired, heated with the addition of bases. The neutral solvents used are e.g. aliphatic, araliphatic and aromatic hydrocarbons, such as Heptane, octane, dimethylcyclohexane, decaline, xylene,

          Cumene, p-cymene and especially toluene. However, the reaction according to the process can also be carried out in other solvents, e.g. in higher boiling ethers, e.g. in dioxane, methyl ethers of ethylene glycol or polyethylene glycol, in substituted benzenes such as chlorobenzene, nitrobenzene, anisole, in dialkylamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide,

      be performed. The carbon dioxide is usually split off at temperatures between 90 and 150 C.



  If the decarboxylation is carried out in a weakly basic medium, then in particular tertiary organic bases, such as e.g. Pyridine, collidine, dialkyl, e.g. Dimethylaniline, etc., add to the above solvents. However, it is advantageous to use the bases themselves as solvents or suspending agents. In this case, carbonic acid is split off at approx. 50 to 100 ° C.



  Finally, according to the process, the starting materials can also be converted into the .15 "" @ e-3-oxo-19-nor-steroids by heating without the aid of a solvent or suspending agent.



  The _ \ 5 "," -3-oxo-191-norsteroid dienes obtained according to the process can be isomerized in a manner known per se to the corresponding 1 ', "' -3-oxo-19-norsteroid dienes.

   Acidic agents are particularly suitable for isomerization, e.g. Mineral acids, such as hydrohalic acids, sulfuric acid or perchloric acid, or organic acids such as formic acid or p-toluoisulphonic acid. The A '@ 5-3-oxo-19-steroid dienes are also pharmacologically active compounds, so in particular the - \', 6-3,20-dioxo-17x-hydroxy-19-nor-pregnadienes and their esters, e.g. 17a-acetate or 17a-capronate,

       which are characterized by a high progestational effect and the A'-s-3-oxo-17 @ -hydroxy-19-nor-androstane compounds and their derivatives alkylated in the 17x position, which show anabolic-androgenic effect.



  The starting materials required for carrying out the claimed process can be obtained from corresponding 19- hydroxy compounds, that is to say from the - \ ', 5-3-oxo-19-hydroxy steroids by oxidation in the 19-position.

   As an oxidizing agent, in particular, Ver compounds of VI-valent chromium, such as chromium-VI oxide, which are in a solvent inert to the oxidizing agent, eg. B. acetone, and advantageously in the presence of strong acids. such as sulfuric acid, are used.



  The oxidation of the 19-hydroxy compound to the 19-acid can also be carried out in stages. Oxidation with chromium (VI) oxide in pyridine as a solvent provides the new - \ ", '- 3,19-dioxo-steroid dienes. These also become steroid in: acetone with chromium (VI) -oxide-sulfuric acid -19 acids oxidized.



  Suitable starting materials for the present process are - \ '- "- 3-oxo-steroid-19-seeds of the Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spirostan- and Cardano-
EMI0002.0001
  
    lid series, <SEP> which <SEP> in the <SEP> ring system, <SEP> especially <SEP> in <SEP> a <SEP> or
<tb> several <SEP> of the <SEP> positions <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9, <SEP> 11, <SEP> 12, <SEP> 14, <SEP> 15,
<tb> 16, <SEP> 17, <SEP> 20 <SEP> and <SEP> 21 <SEP> can have further <SEP> substituents <SEP> <SEP>,
<tb> like <SEP> free <SEP> or <SEP> functionally <SEP> modified <SEP> oxo groups,

  
<tb> esterified <SEP> or <SEP> etherified <SEP> hydroxyl groups, <SEP> alkyl <SEP> (e.g.
<tb> Nlethyl -) - groups <SEP> and / or <SEP> halogen atoms. <SEP> <SEP> functionally modified <SEP> <SEP> oxo groups <SEP> are <SEP> ketalized
<tb> or <SEP> in <SEP> enol derivatives, <SEP> e.g. <SEP> enol ether <SEP> or <SEP> enol ester,
<tb> transferred <SEP> oxo groups <SEP> understood. <SEP> In addition, <SEP> <SEP> the <SEP> starting materials <SEP> additional <SEP> double bonds <SEP> e.g.
<tb> in <SEP> position <SEP> 16, <SEP> 17 <SEP> or <SEP> in <SEP> of the <SEP> side chain, <SEP> or <SEP> too
<tb> have oxido groups <SEP>.
<tb>



  <SEP> important <SEP> starting materials <SEP> are <SEP> '-3-oxo-steroid-19-acids <SEP> of the <SEP> androstan- <SEP> and <SEP> pregnane series, <SEP> e.g.
<tb>: \ ', 6-3,17-Dioxo-androstadien-19-acid, <SEP>; \' - -3-Oxo- <SEP> 17 @ -hydroxy-androstadien-19-acid <SEP> and <SEP> its <SEP> 17-ester, <SEP> like
<tb> e.g. <SEP> the <SEP> acetate, <SEP> propionate, <SEP> trimethylacetate, <SEP> phenylpropionate, <SEP> decanoate, <SEP> trifluoacetate <SEP> etc. <SEP> _ \ '- 6-17ü- Hydroxy-17ry-alky1-, <SEP> -17x-alkenyl-17x-alkynyl-androstadiene-19-acids, <SEP> especially <SEP> the <SEP> 17x-methyl-, <SEP> 17x-ethyl-, < SEP> 17a -isobutyl-. <SEP> 17x-allyl-, <SEP> 17a-vinyl-, <SEP> 17a-ethynyl-, <SEP> 17x- (2-methyl) -ethinyl compounds <SEP> and <SEP> their <SEP> esters.

   <SEP> Also
<tb>. @ ', -3,20-Dioxo-pregnadien-19-acid, <SEP>,' - 6-3,20-Dioxo-17a-hydroxy-pregnadien-19-acid <SEP> and <SEP> its <SEP> 17-ester <SEP> like
<tb> the <SEP> acetate, <SEP> propionate, <SEP> butyrate, <SEP> capronate, <SEP> decanoate <SEP> etc.
<tb> and <SEP> alkyl ethers, <SEP> like <SEP> e.g. <SEP> the <SEP> 17 @ -Methyl-, <SEP> Ethyl- <SEP> and
<tb> benzyl ether.
<tb>



  The <SEP> for <SEP> production <SEP> of the <SEP> starting materials <SEP> for <SEP> use <SEP>. \ "- 19-hydroxy-steroid diene <SEP> can <SEP> after <SEP>
<tb> in <SEP> the <SEP> Belgian <SEP> patents <SEP> No. <SEP> 606 <SEP> 179 <SEP> of. <SEP> 15th <SEP> January
<tb> 1962, <SEP> No. <SEP> 606 <SEP> 180 <SEP> from <SEP> 15th <SEP> January <SEP> 1962 <SEP> and <SEP> No. <SEP> 620 <SEP > 225
<tb> of <SEP> 14 <SEP> January <SEP> 1963 <SEP> described <SEP> method <SEP> can be produced <SEP>.
<tb>



  The <SEP> invention <SEP> becomes <SEP> in <SEP> the <SEP> following <SEP> examples
<tb> described in more detail <SEP>. <SEP> The <SEP> temperatures <SEP> are given <SEP> in <SEP> degrees Celsius <SEP>.
<tb>



  <I> Example <SEP> I </I>
<tb> 470 <SEP> mg <SEP>: \ '- 6-3,20-Dioxo-17a-acetoxy-19-hydroxy-pre gnadiene <SEP> dissolved <SEP> in <SEP> 28 <SEP> ml < SEP> Acetone <SEP> become <SEP> with <SEP> 0 <SEP> with <SEP> 2.8 <SEP> ml
<tb> Solution <SEP> of <SEP> chromium-VI-oxide <SEP> mixed in <SEP> sulfuric acid <SEP>
<tb> (13.26 <SEP> g <SEP> chromium-VI-oxide <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> water <SEP> and <SEP> 11.5 <SEP> ml
<tb> conc. <SEP> sulfuric acid <SEP> fill up with <SEP> water <SEP> to <SEP> 50 <SEP> ml <SEP>).
<tb> After <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> at <SEP> same <SEP> temperature <SEP>, <SEP> 28 <SEP> g <SEP> sodium acetate <SEP> in <SEP> 45 < SEP> ml <SEP> water <SEP> added <SEP> and <SEP> the <SEP> reaction solution <SEP> extracted with <SEP> benzene <SEP>.

   <SEP> The <SEP> following <SEP> split into <SEP> neutral <SEP> and <SEP> acidic <SEP> parts <SEP> by <SEP> shaking <SEP> with <SEP> sodium bicarbonate solution <SEP> under <SEP> ice cooling, <SEP> acidify <SEP> the <SEP> basic <SEP> extracts <SEP> with <SEP> diluted <SEP> sulfuric acid <SEP> and <SEP> their <SEP> Extraction <SEP> with <SEP> ether methylene chloride
<tb> delivers <SEP> after <SEP> the <SEP> drying <SEP> and <SEP> evaporation <SEP> of the <SEP> corresponding <SEP> solutions <SEP> next to <SEP> 137 <SEP> mg < SEP> source material
<tb> 280 <SEP> mg <SEP> \ ', 6-3,20-Dioxo-17x-acetoxy-pregnadien-19-acid.
<tb> In the <SEP> IR spectrum <SEP> of the <SEP> connection <SEP>, <SEP> etc. <SEP> absorption bands <SEP> at <SEP> 2.86 <SEP>; <SEP> 5.77 <SEP> Et; <SEP> 6.03 <SEP> 1t; <SEP> 6.19 <SEP> u;

   <SEP> 6.30 <SEP> [,;
<tb> 7.03 <SEP> [t; <SEP> 7.40 <SEP> u; <SEP> 8,14 <SEP> f ,; <SEP> 8.95 <SEP> t ,; <SEP> 9.20 <SEP> 1t; <SEP> 9.54 <SEP> p; <SEP> 10.26 <SEP> 1t
<tb> and <SEP> 11.30 <SEP> 1t <SEP>. <SEP> When <SEP> slow <SEP> heating <SEP> <SEP> the
<tb> Melt connection <SEP> without <SEP> to <SEP>, <SEP> under <SEP> carbonic acid separation <SEP> in <SEP> the <SEP> '' 1 '">, 6-3,20- Dioxo-17a-acetoxy-pregna dien <SEP> over. <SEP> <SEP> in the <SEP> preheated to <SEP> 140 <SEP> <SEP> bath <SEP> melts <SEP> that
<tb> Preparation <SEP> under <SEP> violent <SEP> decomposition.
<tb>



  <I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> <B><I>1,50</I> </B> <SEP> g <SEP> raw <SEP>: \ '- "- 3,20-Dioxo-17x-acetoxy-pregnadiene -19 acid <SEP>, <SEP> are dissolved in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> pyridine <SEP> <SEP> and <SEP> 40 <SEP> minutes <SEP> to <SEP> 75 <SEP> <SEP> Then <SEP> distilled <SEP> one <SEP> the
<tb> Pyridine <SEP> in the <SEP> high vacuum <SEP>, <SEP> <SEP> takes the <SEP> residue <SEP> in
EMI0002.0002
  
    Ether <SEP> on, <SEP> washes the <SEP> solution <SEP> with <SEP> water <SEP> and <SEP> sodium hydrogen carbonate solution <SEP> neutral, <SEP> dries <SEP> and <SEP > steams <SEP> them
<tb> in the <SEP> vacuum <SEP>. <SEP> The <SEP> received <SEP> neutral <SEP> raw product
<tb> (1.05 <SEP> g) <SEP> <SEP> is dissolved in <SEP> benzene <SEP> <SEP> and <SEP> is chromatographed on <SEP> silica gel <SEP>.

   <SEP> With <SEP> benzene-ethyl acetate (9: <SEP> 1) mixture <SEP> become
<tb> 460 <SEP> mg <SEP> @ # '' @@@ 6-'t, 20-Dioxo-177-acetoxy-l9-nor-pre @ gna dien <SEP>. <SEP> The <SEP> compound <SEP> melts <SEP> after <SEP> recrystallize <SEP> from <SEP> methylene chloride-Ä <SEP> ether-petroleum ether <SEP> at <SEP> 163 1 <SEP> < 5. <SEP> [7] - 'r, <SEP> = <SEP> 161.4 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.853). <SEP> UV.-maximum <SEP> at
<tb> 268 <SEP> mu <SEP> (_ <SEP> = <SEP> 4800).

       
EMI0002.0003
  
    By <SEP> briefly <SEP> warming <SEP> the <SEP> described above <SEP>
<tb> \ <SEP> @ ""), 6-3,? 0-Dioxo-17x-acetoxy-19-nor-pregnadiens <SEP> (500
<tb> mg) <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 66 <SEP> Eiger <SEP> acetic acid, <SEP> or <SEP> already <SEP> through <SEP> its <SEP> Chromatography <SEP> on <SEP> aluminum oxide <SEP> gets <SEP> one <SEP> that
<tb>, '- -3,20-Dioxo-177.-acetoxy-19-nor-pregnadiene <SEP> from <SEP> F.
<tb> 227-229 C.

       
EMI0002.0004
  
    <I> Example </I>
<tb> 520 <SEP> mg <SEP> \ ', "- 3-Oxo-173-acetoxy-androstadien-19-acid
<tb> are <SEP> dissolved in <SEP> <B> 15 </B> <SEP> tnl <SEP> toluene <SEP> <SEP> and <SEP> 30 <SEP> minutes <SEP> on <SEP> Reflux <SEP> boiled. <SEP> The <SEP> cooled <SEP> solution <SEP> is diluted with <SEP> and <SEP>
<tb> <B> 100 </B> <SEP> ml <SEP> ether, <SEP> <SEP> washes you <SEP> with <SEP> sodium hydrogen carbonate solution <SEP> and <SEP> water <SEP> neutral, <SEP> dries <SEP> with <SEP> sodium sulfate
<tb> and <SEP> <SEP> evaporates them <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP>.

   <SEP> The <SEP> received <SEP> raw product <SEP> (425 <SEP> mg) <SEP> delivers <SEP> after <SEP> chromatography <SEP> to <SEP> silica gel <SEP> 115 <SEP > me <SEP> of a <SEP> foam <SEP> from <SEP> the <SEP> by <SEP> crystallization <SEP> from <SEP> ether, .. 'petroleum ether <SEP> pure <SEP> A5f' " ) @ E-3-Oxo-17 @ -acetoxy-19-nor-androstadien <SEP> (UV.-maximum <SEP> at <SEP> 226 <SEP> mu,
<tb>,. <SEP> = <SEP> 4 <SEP> 600) <SEP> won <SEP>. <SEP> By <SEP> heating <SEP> with <SEP> acetic acid <SEP> or <SEP> chromatography <SEP> on <SEP> aluminum oxide <SEP> <SEP> becomes the
<tb> called <SEP> compound <SEP> isomerized to <SEP> -14-6-3-Oxo-17 @ -acetoxy-19 -nor-androstadiene <SEP>.
<tb>



  The <SEP> used as the <SEP> starting material <SEP> <SEP>, '- 6-3-Oxo-17 @ -acetoxy-androstadien-19-acid <SEP> is <SEP> from <SEP> 19-hydroxy testosterone acetate <SEP> through <SEP> dehydration <SEP> to <SEP> correspond to the <SEP> A1,9-dienone <SEP> and <SEP> subsequent <SEP> oxidation <SEP> to <SEP> 19 acid <SEP> obtained .

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH EMI0002.0005 Verfahren <SEP> zur <SEP> Darstellung <SEP> von <SEP> _\\5"",6-3-Oxo-19-nor -steroiddienen, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> A'@6 -3-Oxo-steroiddien-19-säuren <SEP> unter <SEP> neutralen <SEP> bis <SEP> schwach <tb> basischen <SEP> Bedingungen <SEP> decarboxyliert. EMI0002.0006 L@'TERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene _\")"1,6-3-Oxo-19-nor- -steroiddiene mit Säuren zu den entsprechenden .\'-6-3- -Oxo-19-nor-steroiddienen isomerisiert. 2. PATENT CLAIM EMI0002.0005 Method <SEP> for <SEP> representation <SEP> of <SEP> _ \\ 5 "", 6-3-Oxo-19-nor -steroid serving, <SEP> characterized by <SEP>, <SEP> that <SEP > man <SEP> A '@ 6 -3-Oxo-steroiddien-19-acids <SEP> under <SEP> neutral <SEP> to <SEP> weak <tb> basic <SEP> conditions <SEP> decarboxylated. EMI0002.0006 1. A method according to the patent claim, characterized in that obtained _ \ ")" 1,6-3-oxo-19-nor- -steroid dienes with acids to the corresponding. \ '- 6-3- - Oxo-19 norsteroid dienes are isomerized. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in einem neu tralen Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 90 und 150=C erhitzt. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in einem schwach basischen Lösungsmittel auf Temperaturen zwi schen 50 und 100 C erwärmt. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran spruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass mann Pyridin als Lösungsmittel verwendet. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen aro- matischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel verwen det. 6. Process according to patent claim, characterized in that the starting materials are heated to temperatures between 90 and 150 = C in a neutral solvent. 3. The method according to claim, characterized in that the starting materials are heated to temperatures between 50 and 100 C in a weakly basic solvent. 4. The method according to claim and sub-claim 3, characterized in that pyridine is used as the solvent. 5. The method according to claim and sub-claim 2, characterized in that an aromatic hydrocarbon is used as the solvent. 6th Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran spruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Toluol als Lösungsmittel verwendet. 7. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe ohne Lö sungsmittel erwärmt. Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges</I> Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist. Process according to patent claim and sub-claim 5, characterized in that toluene is used as the solvent. 7. The method according to claim, characterized in that the starting materials are heated without solvent. Comment from <I> of the </I> Federal <I> Office for Intellectual Property </I>: If parts of the description do not match the definition of the invention given in the patent claim, it should be remembered that according to Art 51 of the Patent Act, the patent claim is decisive for the material scope of the patent.
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